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方法論記事

卵モデルにおける肺高血圧症右心室不全における構造化運動レジメン

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DOI:

10.3791/70664

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2026年5月5日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiac Surgery, Vanderbilt University Medical Center, 2Vanderbilt University, 3Department of Pulmonary Medicine, Vanderbilt University Medical Center, 4Department of Thoracic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, 5Department of Biomedical Engineering, Vanderbilt University

この記事について

サマリー

本論文は、卵モデルで肺高血圧症と右心室の心不全の病態生理に与える運動の影響を研究するために開発された構造化された運動プログラムについて記述しています。

要約

右心不全(RHF)は肺高血圧症(PH)による罹患率および死亡率の重要な原因です。運動誘発ストレスの病態生理と影響をよりよく理解するために、我々は先に開発した慢性肺高血圧右心室不全(PH-RVF)の卵モデルを用いて、この疾患をさらに特徴づける運動プログラムを実施しました。この目的のために、8頭のドーセット交配羊が、左肺動脈(LPA)の結紮と膨らませるカフによる主肺動脈(MPA)の進行性閉塞によるPH-RVFモデルを受けました。カフと右心室(RV)の圧力ラインは、アクセスのために皮下トンネルでポートに設置されました。8週間にわたり、各羊は週に一度の運動とカフチェック(CC)を受けました。運動プログラムは、それぞれ10分間の作業速度と回復速度の調整で構成されていました。運動中、両方のポートにアクセスしてカフ圧、血行動態を伝達し、RVの血ガスを測定しました。演習終了時に、PAカフは150〜200 mmHg膨らませてRVの後負荷を増加させました。膨張後数日後にCCおよびRV血液ガスを実施し、カフ圧を確認し補償を確保しました。8週間の間に、SvsO2は第1週の最大強度で比較的安定し、8週目と比べて62.7±4.5%対69.8±4.0%でした。RVSPは第1週から第8週にかけて増加しましたが、8 mmHgは78± 8 mmHgに対し96 ± 8 mmHgでした。さらに、1週目から8週目にかけて移動距離は1390±297mに対し189m±、8週目にPAカフ圧力が777±98 mmHgに増加したにもかかわらず増加しました。これは、左室後負荷の増加にもかかわらず、運動がPH-RVF環境下での運動に対する適応的応答と補償に役立つ可能性を示唆しています。この運動プログラムは、PH-RVFにおける運動の影響に関する新しい情報を提供し、PH-RVFの大型動物モデルにおける運動生理学の複雑な研究を可能にします。

概要

肺高血圧症(PH)は、さまざまな症状を引き起こす複雑な疾患です。症状は呼吸困難や運動不耐症のような軽度から、呼吸低下や明らかな右心室不全(RVF)のような重度のものまでさまざまです。右心の後負荷が増加すると、右心室(RV)が拡張し始め、収縮期機能障害と駆出率の低下を引き起こします。この心臓の需要と出力の不一致は日常生活や運動の活動を耐え難くし、身体的・精神的な衰退を引き起こします。以前は、肺高血圧症の状況での運動は有害と考えられていました。最近、多くの研究で運動を伴う肺リハビリテーションプログラムが呼吸困難を減らし、身体的・精神的な生活の質を向上させることが示されています2,3,4。しかし、PH患者における運動の研究は、心肺の補償失衡の可能性から安定した病状を持つ患者に限定されています。

急速な非補償はPH-RVFの恐れられた合併症です。PHの一部の人は、十分な補償期間があり、症状は軽度で、数ヶ月から数年かけて徐々に回復が進むことがあります。残念ながら、より重度のpHを持ち、どんな運動でも急速に劣勢化する人もいます。運動は、左室の代謝要求の増加、駆出率の低下、そして持続する左室虚血のサイクルにより、疾患を悪化させ、急速な心肺虚弱を引き起こすことがあります。これは非常に深刻な合併症であり、非償償RVFを発症した患者は入院が必要で、死亡率は最大40%に達する5。PHはあらゆる年齢の人に影響を及ぼし、ほとんどの症例は左心疾患(グループ2)や肺疾患(グループ3)から発症します。まれに、特発性原因でPHが発症することがあり、より40歳の女性に多いです(グループ1)6。病気の進行は医療的管理で抑制できますが、決定的な薬理学的治療法はありません。患者が末期のRVFに達した時点で、決定的な治療法は肺または心肺移植のみです。

PHおよびそれに続くRVFの罹患率および死亡率を考慮し、私たちは以前に臨床的に関連性の高いPH-RVFモデルを羊で作成し、新規治療法の開発を行った8。このモデルでは、左肺動脈(LPA)を結紮し、主肺動脈(MPA)の周囲に血管閉塞として機能する膨らませるカフを設置しました。8週間にわたり、このカフ内の圧力を上げて主肺動脈の流量を減らし、RVの後負荷を高め、RVの再構築を誘発しました。このモデルは現在、pHと運動の相互作用をよりよく研究するために運動プログラムを取り入れることでさらに発展しています。このプロトコルは、右心室収縮圧(RVSP)や心拍数(HR)などの血行動態パラメータの変化をリアルタイムで捉える点で独特です。RV血液は混合静脈血の代替として用いられ、SvO 2の変化を分析し、異なる運動速度での酸素抽出を比較しました。運動のルーティンとデータ取得方法は、PH-RVFの複雑な病態生理をさらに理解するための研究者の参考資料として以下にまとめます。

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プロトコル

ヴァンダービルト大学医療センターの施設動物ケア・利用委員会は以下のプロトコルを承認しました。記載された手順は、米国国立研究評議会の『実験動物のケアと利用に関するガイド9』に従って実施されました。すべての羊はドーセットの交配種で、雌で体重は55〜65kg、年齢は1歳から2歳でした。図1には、完全なスケジュールと運動セッションプロトコルが記載されています。

1. トレッドミルでの順応

  1. 適切な院内隔離後、手術前にトレッドミルでの順応を始めてください。
  2. 羊を輸送ケージで運動室へ移します。
  3. 羊にハルターをつけ、優しくトレッドミルに導きます。
  4. 羊が快適になったら、前脚をトレッドミルのクレートに乗せ、ハルターをトレッドミルの前に結びつけます。
  5. トレッドミルを起動し、スピードダイヤルを最低の10にし、羊に動物承認の餌を与えましょう。
  6. トレッドミルが動いている間、前脚はトレッドミルのクレートに乗せているため、羊の後ろ脚だけが動くべきです(補足動画1)。
  7. 1分歩いたらトレッドミルを止めます。トレッドミルを起動して羊を1分間歩かせ、速度を30に上げます。
  8. 手術前にステップ1.2から1.7を2〜3回繰り返します。

2. PH-RVFモデルを開始するための外科的モデル

  1. この手術の詳細やPAカフ8の定期的なメンテナンスと調整について詳しく記載した以前の出版物を参照してください。それでも、このプロトコルにはこの最初の手術の重要なステップが含まれており、読者が運動中にそれらをよりよく理解できるようにしています。
  2. 外科的曝露
    1. ミニ左前開胸術を行いましょう。
    2. 左肺を後退させ、心膜を縦方向に切開して、右心室と肺動脈という主要な構造を露出させます。
  3. LPA結紮とMPA閉塞体の位置
    1. メインPA周辺を解剖し、隔離してください。
    2. メインのPAに沿って分岐点まで進み、LPAを露出させます。次に、臍帯テープでLPAを隔離し結紮します。
    3. MPAの周囲に強力なシリコン血管閉塞器と血管周囲フロープローブを設置します。この閉塞器はPAカフとも呼ばれます。
  4. RV圧力ライン
    1. MPAの動脈に沿ってRVのアウトフロートラクトフリーウォールを下るとRVを見つけられます。
    2. RVの中央に圧力ラインを固定できる場所を選びます。このラインはRV圧力の変換や血液ガスサンプルの採取に使用されます。
      注意:RVから採取された血液ガスは代替混合静脈ガスとして使われます。PAからの血液は真の混合静脈血ですが、RVからの血液は全身循環と冠状静脈洞からの血液の混合物でもあります。心内シャントがない場合、PAまたはRV源からのSvO2の差は無視できるほど小さい10,11。
  5. ポートトンネル
    1. 切開部の下の肋間隙を通して、左背側の皮下層にRV圧とPA閉塞ラインを通します。
    2. 両方のラインを別々のポートに繋ぎ、皮下組織の層で固定します。PAポートはヘッドに近く、RVポートはテールに近い位置になります。

3. 術後の回復

  1. 適切な痛み管理と抗生物質の投与を用いて、手術後1週間は羊を回復させます。
  2. 羊が適切に回復したら、最初の運動セッションを進めましょう。

4. 運動セッションとカフチェックの準備

  1. RVラインの電源洗浄に必要なヘパリンフラッシュを作ってください。
    1. 生理食塩水フラッシュを3回受けてください。
    2. 洗浄から生理食塩水1mLを取り除きます。
    3. 注射器にヘパリン1mL(1000単位)を加えます。
    4. このプロセスを繰り返して3回フラッシュします。
  2. 血液ガスサンプル、データ収集用の機械、検査サンプルの材料を集めろ。
    1. 10 mLの注射器を2本用意します。1つは老廃物用、もう1つは検査用10 mLの血液を採取するために使います(CBC、CMP)。
    2. 血液ガスサンプルを選択した動脈用血液ガス装置で採取するための1mLシリンジを5本準備します。
  3. ヘパリンとアルテプラゼを投与してください。
    1. 5mLの注射器を使って5mL(5000単位)のヘパリンを抽出し、運動終了やカフチェックの最後に左心室ラインをロックし、血栓防止に使います。
    2. アルテプラーゼは、RVラインが凝固しているか波形が減衰している場合にのみ必要です。
    3. アルテプラーゼが必要な場合は、2.2mLの滅菌水で再構成して2mgのアルテプラーゼを作る必要があります。
  4. PAカフ(図2)のラインアクセスをセットアップします。
    1. 1 mLの注射器と5 mLの注射器を1つ用意してください。
    2. 20〜22Gの小さな針を使い、両方の注射器に高張性生理食塩水を注ぎます。カフを膨らませるには1mLのシリンジ、ラインのプライミングには5mLのシリンジを使ってください。
    3. 圧力トランスデューサーを入手し、圧力チューブのメス側(少なくとも36インチ)をトランスデューサーのオスルアー側に接続してください。
    4. トランスデューサーの下端ルアーエンドがキャップされていることを確認してください(図2A)。
    5. 圧力チューブのオス端を、白いキャップが付いたメスルアー接続部に三方向ストップコックを接続します。
    6. 22-Gのヒューバー針を三方向ストップコックのオス端に接続します。
    7. 5mLの高張生理食塩水シリンジを使い、圧力トランスデューサーのポートにアクセスし、ヒューバー針セットに開けます。
    8. 圧力ラインとヒューバー針を洗浄し、過張性生理食塩水が針から出るまで続けます。
    9. 三方向ストップコックをヒューバー針の方に向けてロックし、PAカフへのアクセスラインに空気が入らないようにします(図2B)。三方向ストップコックを青いキャップの方に回してカフへのアクセスを開きます(図2C)。
  5. RV回線のアクセスを設定してください。
    1. 1リットルの生理食塩水バッグから2 mLの生理食塩水を取り出し、ヘパリン2 mL(2000単位)を加え、合計濃度は2単位/mLにします。
    2. 通常の生理食塩水バッグを圧力バッグと点滴スパイク付きのアクセスバッグに入れます。
    3. 圧力バッグの三方向ストップコックをハンドルがチューブに垂直になるように回し、手動ポンプで圧力計を膨らませ、圧力計が約250 mmHgで緑色になるまで膨らませます。
    4. 三方向ストップコックをバッグの方に回して圧力を維持し、バッグを地面から約2mの点滴ポールに置きます。
    5. 圧力バッグのIVラインのオス端を圧力トランスデューサーのメス側に接続します。
    6. 圧力チューブのメスルアー側(少なくとも36インチ)をトランスデューサーのオス端に接続します。
    7. 圧力チューブのオス端をメスのルアー接続部に三方向ストップコックで接続します。
    8. 22Gのヒューバー針を三方向ストップコックのオス端に接続します。
    9. ヘパリンバッグのIVラインを開け、ヘパリン化された生理食塩水がヒューバー針から出るまで全ラインを洗浄します。ヒューバーニードルに接続された三方向ストップコックをヒューバーニードル側に回してロックし、RVポートへのアクセスラインに空気が入らないようにします。
  6. 羊を移せ。
    1. 羊を輸送ケージで運動室へ移します。
    2. 羊を優しくトレッドミルに導き、ハルターを装着します。
    3. 羊をトレッドミルの前方に置き、前脚を小さなクレートに入れてハルターを使いましょう。
  7. PAポートとRVポートにアクセスしてください。
    1. ポートを触診し、ポートの中心を見つけ、上層の皮膚をアルコールウェットティッシュで徹底的に洗浄してください。
    2. PAポートにはフーバー針でアクセスしてください。
    3. RVポートアクセスのためにステップ4.7.1と4.7.2を繰り返します。
  8. 最終的なコンピューターセットアップ。
    1. コンピューターを起動し、LabChartを開き、補足手法(補足ファイル1、補足図1、補足図2、補足図3)の仕様を使って、以下のチャネルを設定します:PAカフ、RV圧、RV収縮期圧、心拍数(図3A)。
    2. PAポートはヘッド近く、RVポートはテールに近い位置に正しくアクセスしてください(図3B)。
    3. トランスデューサーはコンピュータと羊の間に設置し、羊の心臓の高さに位置するべきです(図3C)。
    4. 両方の圧力トランスデューサーをインターフェースケーブルに接続し、補足方法(補足ファイル1、補足図1、補足図2、補足図3)で指定された方法でトランスデューサをゼロ点または校正します。

5. 港湾アクセス

  1. ステップ4.8が完了したか確認し、ソフトウェアウィンドウ右上の 「スタート 」をクリックして、400HzでRVおよびPAカフの圧力波形をキャプチャするデータ取得ソフトウェアの記録を開始してください。
  2. PAカフを開けるには、ストップコックを上に回してPAカフの圧力波形を変換し(図4A)、次にストップコックを羊側に向けて切り止めると波形を閉じます(図4B)。
    1. PAカフのストップコックはほとんどの時間オフにしておき、高圧でPAカフがしぼまないようにしてください。
  3. RVラインの三方向ストップコックにヘパリンのフラッシュを設置し、フラッシュライン全体をRVポートに送ります。
  4. 注射器を優しく引き戻し、暗い血が戻るまで続けます。
    1. 血液を抽出しにくい場合は、さらに5〜10mLのヘパリン化生理食塩水でパワーフラッシュし、その後20mLや30mLなどの大きな空の注射器で抽出します。
    2. 詰まりが続く場合は、1〜2mgのアルテプラサーゼをラインに注射し、約10分間待ちます。
  5. RVラインに接続された三方向ストップコックを開けてRVの圧力と波形を変換します。波形は安静時、運動時、回復時の速度によって変化します(図4C)。

6. 運動プログラム

  1. 初期速度0でトランスデューサー側のストップコックをオフにしてベースライン血ガスの血液を採取し、空の10 mLシリンジで10 mLのRV血を廃棄物として抽出し、その後1 mLのシリンジで0.2〜0.4 mLのRV血を血液サンプルとして抽出します。
  2. 1mLのRV血液サンプルを血液ガス分析に使い、その後10mLのRV血液を羊に戻します。
  3. ストップコックを上向きに回します。RVの圧力トランスデューサーの青いタブを引いてバルブを開け、圧力ラインから血がすべて抜けるまでフラッシュしてください。
  4. 最初の運動速度はトレッドミルのノブ30、0.46 m/sで10分間始めます。
  5. 10分間の間に、PAカフラインを定期的に開けてPAカフの圧力を変換してください。
  6. 10分の終わり近くで、ステップ6.1–6.3を行って血液ガスを採取します。
  7. トレッドミルの設定で40(0.78 m/s)、50(1.1 m/s)、30、0のステップ6.1–6.6を繰り返します。
  8. 運動の終了時に、1mLの高張性生理食塩水を使ってカフを150〜200 mmHg膨らませます。
  9. 膨張後数分間RV圧力を変換して、羊が膨張に耐えられるか確認してください。

7. ポートからの切断

  1. カフの圧力漏れを防ぐために、PAカフポートからヒューバー針を素早く抜いてください。
  2. RVラインに5mLのヘパリンを注射しますが、ヘパリンがRVラインとポート内に留まるようにラインをフラッシュしないでください。
  3. RVポートへのアクセスを素早く外し、両方のポートをアルコールウェットで拭き取ります。

8. カフチェック

  1. 羊を小さな囲いに移します。
  2. 4.1–4.8のステップを繰り返しますが、4.2.1の追加の10 mL注射器は省略します。検査結果は運動セッション中のみ取得されます。
  3. ステップ5.1–5.5を繰り返し、PAカフ圧力とRV波形を変換します。
  4. 手順6.1–6.3に従ってRVポートから採血します。
  5. PAカフラインを開けて、前回の運動時の膨張による圧力が保たれるように、ストップコックを圧力ラインに垂直に回します。
  6. ステップ6.8の後に必要に応じてPAカフを膨らませ、その週の運動セッションで得られたカフの圧力に再膨らませます。
  7. 膨張後数分間RV圧力を変換して、羊がカフの膨張に耐えられるか確認してください。
  8. カフチェックを終了するには手順7.1–7.3に従います。

9. 全スケジュールを完遂すること

  1. 運動とカフチェックを8週間にわたり週に一度繰り返し行います(図1A、B参照)。

10. 運動セッションを早期終了

  1. 運動中にSvO 2が30%を下回るか、基準値が50%未満の場合は、直ちに運動を終了し、羊の急性で不可逆的な逆逆性のリスクを軽減するためにカフをしぼめてください。
  2. さらに、動物が青白さ、頻呼吸、うなり声、歯ぎしり、口呼吸の症状を示した場合は、運動を終了しカフをしぼませてください。これらは代償性失衡の初期の兆候かもしれません。

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結果

すべてのデータは平均±SEMで表現されています。8週間の間に、SvO 2は第1週の最大トレッドミル速度で比較的安定していました。8週目と8週目で最大トレッドミル速度が62.7 ± 4.5%に対し、69.8 ± 4.0%でした(図5A)、RVSPは1週から8週目に増加したにもかかわらず、8 mmHgは78± 8 mmHgに対し96 ± 8 mmHgです(図5B)。運動中の移動距離は1週目から8週目にかけて増加しました。1390±297mに対し、1834±189mとなりました。これは8週目にPAカフ圧力が777±98 mmHgに増加したにもかかわらずです(図5D)。これは、左室後負荷の増加にもかかわらず、運動がPH-RVF環境下での運動に対する適応的応答と補償に役立つ可能性を示唆しています。さら...

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ディスカッション

提示された羊のPH-RVFモデルは、前バージョンからトレッドミル運動プラットフォームと組み合わせて、運動と疾患発生の相互作用を研究するために更新されています。動物ごとにカフの膨張に対する反応が異なるため、動物間で一貫した運動コンディショニングを行うため、運動中のトレッドミル速度は作業速度と回復速度の両方を含むように調整されました。トレッドミルの速度を3段階の段階的な作業速度と2段階の回復速度で徐々に上げることで、羊は適切にウォームアップし、十分な回復もできました。トレッドミルのダイヤル速度30、40、50はそれぞれ0.46 m/s、0.78 m/s、1.1 m/sに対応し、研究で使用された羊のRVSPおよびSvO2の変化に基づいて選ばれました。この速度では、運動速度の増加によりSvO2の減少とRVSPの増加が期待通りに見られました(図6)。PH-RVFの卵モデルでの運動開発に関...

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開示事項

著者には開示すべき利益相反はありません。

謝辞

この研究は以下の機関および賞によって資金提供を受けました:国立衛生研究所R01HL171577、国立衛生研究所一般医学科学研究所助成金T32 GM007347、国立衛生研究所助成金T32 HL160508、ヴァンダービルト教員研究奨学金、アメリカ心臓協会第二世紀初期教員独立賞24SCEFIA1255079、ヴァンダービルト大学医療センター心臓胸部研究基金、 ヴァンダービルト大学医療センター シェリー・F・クライナー夫人およびフレドリック・クライナー博士基金、ヴァンダービルト大学医療センター ドロシー・トーマス研究基金、そしてヴァンダービルト大学医療センター デイビッド・M・リビングストン肺移植記念基金。さらに、この研究はヴァンダービルト大学動物ケア・利用プログラムとS.R.ライト研究所のスタッフであるジェイミー・アドコック、スーザン・フルツ、アジア・タンクス、エイマン・バルスームの技術サポートなしには実現しませんでした。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
0.9% Normal Saline, 1000 mLBaxter Healthcare Corp0338-0049-04Medication, Chronic PH
16 mm Heavy Duty Occluder with actuating tubingAccess TechnologiesOC-16HDDisposable, Chronic PH
70% isopropyl alcohol prep padsMedlineMDS090670Disposable, Chronic PH
Aluminum Lamb and Goat TreadmillLivestock Performance Products DC314Equipment
Bags, Infusion: Nonsterile Novaplus Infusion Bag, 500 mLMedlineTCV4005HDisposable, Chronic PH
Blue ClaveMedlineBOPC1000Disposable, Chronic PH
Cathflo Activase (alteplase) 2 mgCathfloNDC 50242004164Medication, Chronic PH
Computer Dell Lattitude 7400Equipment
Data acquisition hardwareADInstrumentsPowerLab 16/30Equipment
EPOC Point-of-care blood gas analyzerSiemens HealthineersSiemens-Epoc-REquipment
Flow MeterTransonichttps://www.transonic.com/tubing-flow-meters-manufacturers
Gauze Sponges: Sterile X-ray Compatible Gauze Sponges, 16-Ply, 4” × 4”MedlinePRM21430LFHDisposable, Chronic PH
GEM 7000 with iQM3Werfen6000228442Equipment
HeparinFresenius Kabi63323-540-31Medication, Chronic PH
Hospira Primary IV Sets, 80”Patterson Veterinary07-835-0123Disposable, Chronic PH
Hypertonic saline 3%Baxter Healthcare Corp.0338-0054-03Medication, Chronic PH
Hypodermic Needle with Bevel and Regular Wall, 20 G × 1”MedlineB-D305175ZDisposable, Chronic PH
Interface Cable, Edwards LifeScience Transducer to ADInstruments Bridge AmplifierFogg System0395-2434Equipment
Labchart softwareADInstrumentsLabchart 8Equipment
Needles: Hypodermic Needle with Regular Bevel, Sterile, 18 G × 1.5”MedlineB-D305185ZDisposable, Chronic PH
Octal Bridge AmplifierADInstrumentsFE228Equipment
Port-A-Cath Huber Needle, Straight, 22 G × 1-1/2”MedlineAAKM21200724Disposable, Chronic PH
Sheep HalterWeaver Livestock 35-7840-S20Equipment
Sterile Leur-Lock Syringe, 1 mLFisher ScientificBD309628Disposable, Chronic PH
Sterile Luer-Lock Syringe, 10 mLMedlineSYR110010ZDisposable, Chronic PH
Sterile Luer-Lock Syringe, 3 mLMedlineSYR103010ZDisposable, Chronic PH
Sterile Luer-Lock Syringe, 5 mLMedlineSYR105010ZDisposable, Chronic PH
Sterile WaterFresenius Kabi918550Medication
Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSIMedlineDYNJSC301Disposable, Chronic PH
Transducer clipEdwards LifeScienceTCLIP05Equipment
Transonic Perivascular Flow Probe (PAU Series)ADInstrumentshttps://www.adinstruments.com/products/perivascular-flowprobes
Transport Cage/ Large Animal CagingAncare ANAT305660SSEquipment
Trigger Aneroid Gauge (Sphygmomanometer)Patterson Veterinary07-815-0464Equipment
TruWave Disposable Pressure Transducer Kits by Edwards LifesciencesMedlineVSYPX260Disposable, Chronic PH
Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72” LMedlineDYNJPMTBG72MFDisposable, Chronic PH
Umbilical Tape, Cotton, 3-Strand, 1/8 x 36"MedlineDYNJPMTBG72MFDisposable, Chronic PH

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