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方法論記事

糖尿病性黄斑浮腫における抗VEGF単独療法と併用療法の臨床的転帰:後ろ向きコホート研究

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DOI:

10.3791/70675

⸱

2026年4月30日

 ,  , 
1Department of Ophthalmology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Southern Medical University, 2Department of Ophthalmology, Huizhou Third People's Hospital, Guangzhou Medical University, 3Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University, (State Key Laboratory of Ophthalmology), (Guangdong Provincial Key Laboratory of Ophthalmology and Visual Science)

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

ここでは、抗VEGFと併用療法を比較した回顧的研究(n=200)を紹介します。併用療法は早期の改善が速かったものの、持続的な6か月間の利益はなく、眼圧上昇や白内障進行のリスクが高いことが示されました。

要約

糖尿病黄斑浮腫(DME)は、血管内皮増殖因子(VEGF)の漏れや炎症を伴う失明の主な原因です。この後ろ向きの単一施設コホート研究は、DMEにおける硝体内抗VEGF単独療法と抗VEGFおよびデキサメタゾンインプラントの併用治療の有効性と安全性を評価しました。2021年1月から2024年12月までに治療を受けた合計200名の患者(患者1眼あたり1眼)が含まれ、そのうち100名が抗VEGF単独療法、100名が併用療法を受けていました。最適補正視力(BCVA)、中心黄斑厚(CMT)、有害事象、生活の質(NEI-VFQ-25)は、ベースラインおよび1、3、6か月時に評価されました。1か月および3か月時には、併用療法群は単剤群と比較してBCVAの改善が速かった(0.53±0.14 vs. 0.61±0.14;3か月時の0.46±0.13 vs. 0.53±0.12)およびCMT(1か月時342±52μm対380±55μm;3ヶ月時315±48μm対345±50μm)が単剤療法群と比較してより速い改善を示しました(全P <0.05)。 さらに迅速な応答率も高く(68.0%対42.0%、P は0.001<)しかし、6か月後にはこれらの差は有意ではなくなりました。併用療法群は眼圧上昇率が高く(18% 対 6%、P < 0.05)、白内障進行率(12% vs. 3%、P < 0.05)が高かった。結論として、併用療法は最初の3か月以内に視力の早期改善と黄斑浮腫の解決が早まったことと関連していましたが、この早期の利点は6か月後には維持されず、眼圧上昇や白内障進行のリスク増加を伴いました。

概要

糖尿病性黄斑浮腫(DME)は、糖尿病網膜症(DR)の最も重篤な微小血管合併症の一つであり、世界中の労働年齢成人における不可逆的な視力喪失および法的失明の主な原因となっています。世界的な糖尿病有病率の持続的な増加は、DMEの負担を増大させ、個人の生活の質や公衆衛生システムに深刻な課題をもたらしています。疫学データによると、糖尿病の既往歴が20年ある個人でDMEの有病率は10%に達します。この状態のリスクは、血糖値、血圧、脂質コントロールのレベルと直接相関しており、体系的な管理が非常に重要です。

DMEの病態生理は、複数のシグナル伝達経路を持つ慢性的で低度の炎症過程を含みます。血管内皮成長因子(VEGF)はDMEの病因に中心的な役割を果たし、主に血管透過性の著しい増加を誘発し、内皮間タイトジャンクションの破壊によって血液網膜関門を損なう3。この方法では、抗VEGF薬剤(ラニビズマブ、アフリベセプト、ベバシズマブなど)を硝体内注射することで、VEGFを特異的に中和することで血管漏れを迅速に減少させます。過去10年間で、中心窩関与を伴うDMEの第一選択標準治療として確立されました。視力改善における有効性は複数の大規模ランダム化比較臨床試験で示されています。

しかし、抗VEGF単独療法の限界は徐々に明らかになってきました。まず、約30〜40%の患者が十分な抗VEGF治療を受けても持続性または再発性黄斑浮腫を経験し続けており、この現象はしばしば「治療抵抗性7」と呼ばれます。これは、特に炎症など、VEGF経路以外のメカニズムが疾患に寄与していることを示唆しています。DME患者の硝子体および房水において、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、単球化学誘発タンパク質-1(MCP-1)などの炎症性メディエーターのレベルが上昇していることが観察されており、これらの要因は血液網膜関門機能を損なう可能性があります。したがって、炎症成分が顕著なDMEサブタイプでは、VEGF阻害だけでは不十分である可能性があります。第二に、抗VEGF治療は頻繁な注射と厳密なフォローアップを必要とし、患者や医療システムに大きな時間と経済的負担を課し、治療の遵守率を低下させ、長期的な視覚的結果に影響を与える可能性があります。

これらの課題を克服するために、研究者たちは広範囲の抗炎症効果を持ち、血液網膜関門の安定化を助けるコルチコステロイド(CS)に注目しています。硝子体内デキサメタゾンインプラントは最大6か月間持続的な薬物放出を提供し、治療頻度の減少に寄与する可能性があります。中心黄斑厚(CMT)の低下に顕著な効果を示し、DMEの複数の治療ガイドラインに含まれているにもかかわらず、臨床応用は2つの主な副作用、すなわち二次眼圧上昇9.10によって制約されています。

このような背景の中で、「組み合わせ療法」という概念がDME治療の潜在的な戦略として浮上しています。理論的根拠として、抗VEGF薬は急性漏れを制御するためにVEGF経路を標的にし、コルチコステロイドはより広範な抗炎症効果をもたらし、非VEGF依存性経路に対処できる可能性があると考えられています11,12。この方法は、より速い解剖学的解像度を提供し、治療頻度の削減につながる可能性があると仮説されています。しかし、同時に眼圧上昇や白内障の進行など、よく知られたコルチコステロイド関連のリスクももたらします。これらのトレードオフを考慮すると、併用療法の臨床的価値は依然として調査中です。したがって、この後ろ向きコホート研究は、DME患者における抗VEGF単独療法と抗VEGFプラスデキサメタゾンインプラント併用療法の有効性と安全性を比較し、早期・中期アウトカムおよび治療効果とコルチコステロイド関連リスクのトレードオフに焦点を当てました。

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プロトコル

本研究は広東省人民病院の機関審査委員会(IRB)により承認されました(承認番号:GY--20200618)。この臨床研究は、ヘルシンキ宣言14 や国際研究倫理基準などの関連する倫理規則に準拠しています。匿名化された臨床データの後ろ向き分析においては、プライバシー保護のためすべての識別子を削除し、インフォームドコンセントは免除されました。

1. 患者選択および術前評価(図1)

潜在的な患者は中心に関与するDMEの診断のためにスクリーニングされ、光学コヒーレンス断層撮影(OCT)で確認され、300μm>CMTと定義されました。2型糖尿病の診断が確定し、BCVAはスネレンチャートで0.05から0.5の間で(最小解像度角(LogMAR)の約1.3から0.3の対数)であることが確認されました。研究目的のため、BCVAは早期治療糖尿病網膜症研究(ETDRS)チャートを用いて測定し、LogMAR単位に換算して分析、臨床参照としてSnellen相当の値を提供しました。

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図1:研究フローチャート。この図の拡大版を見るにはこちらをクリックしてください。

研究コホートは、あらかじめ定められた選択基準15を適用して確立されました。OCTで確定された中心性黄斑浮腫(CMT > 300 μm)の患者のみが含まれました。患者は2型糖尿病であり、スネレンチャートの基準BCVAが0.05から0.5の間であることが求められました。さらに、臨床データが完全にあり、≥6か月の追跡期間が計画されている患者のみを対象にしました。

患者の安全性とプロトコルの妥当性を確保するために除外基準が適用されました16,17。過去6か月以内に眼内手術またはレーザー治療の既往がある患者は除外しました。緑内障、新生血管性加齢黄斑変性症、網膜血管閉塞などの共存眼疾患を持つ患者も除外しました。ラニビズマブ、アリベセプト、デキサメタゾンのいずれかの成分に対して知られている過敏症のある個人、妊娠中または授乳中の女性は除外しました。

回顧的データセットの統計的妥当性を評価するために、事後的なサンプルサイズ推定が実施されました。計算には統計ソフトウェア18を使用し、主要有効性指標(ベースラインから6か月までのBCVAの変化)に基づいており、有意水準(α)は0.05(両側)、統計的検出力(1–β)は0.8、関連文献に基づき大きな効果量(d=0.8)を仮定しました。 推定最小サンプル数は1グループあたり58名(合計116名)でした。約20%の潜在的な脱落率を考慮し、探索的サブグループ解析を可能にするため、各グループあたり100名の患者を登録しました。このサンプルサイズは一次および二次分析に十分な統計的パワーを提供します。

本研究には合計200人の患者が登録され、各治療群に100人が割り当てられました。両側性DME患者では、対象基準を満たす研究眼のみが分析対象として選ばれました。両眼とも適格であれば、患者内相関バイアスを避けるため、BCVAのベースラインが悪い眼を研究眼としました。

フォローアップとデータの完全性。登録された200名の患者全員が6か月間の追跡期間を完了しました。追跡調査で失われた患者はなく、主要有効性および安全性評価項目のデータも欠損していませんでした。したがって、補完法は必要ありませんでした。

治療群の割り当て
治療の選択は、担当眼科医が包括的な臨床評価に基づき決定しました。これには疾患の重症度、炎症的特徴(例:OCTでの硬質滲出物や嚢胞性浮腫の有無)、患者の好み、経済的考慮事項が含まれます。緑内障の既往や著しいレンズ不透明度のある患者は、コルチコステロイド関連の有害事象を避けるために抗VEGF単独療法を受ける可能性が高い。すべての治療決定は、研究デザインの事前かつ独立して行われました。

抗VEGF薬剤の配布。ラニビズマブとアフリバーセプトは両群で使用されました。これらの薬剤のグループ間の分布は「結果」セクション(追加治療曝露データ)で報告されています。抗VEGF薬の選択は分析で制御されておらず、この異質性は制約として認められています。

治療投与
すべての硝体内注射は無菌手術室で行われました。手術は経験豊富な眼科医によって行われました。術前局所麻酔が施され、結膜嚢の定期的な消毒が行われました。感染予防のため術後抗生物質の点眼薬が処方されました。

併用療法群に割り当てられた患者では、初期治療は抗VEGF薬(ラニビズマブ0.5mgまたはアフリベルセプト2mg)とデキサメタゾン硝体内インプラント(0.7mg)の当日投与で構成されました。抗VEGF薬はまず硝子体内注射で投与され、その後専用の注射システムを使って別の区画でデキサメタゾンインプラントを投与しました。6か月間の追跡期間中に少なくとも1回のデキサメタゾンインプラントを受けた患者は、併用療法を受けていると分類されました。本研究では、結合群の全患者がベースラインでインプラントを挿入し、32人(32.0%)が再発性浮腫のため3か月目に2回目のインプラントを受けました。単剤治療群とは異なり、併用療法群は3か月ごとの抗VEGF注射のローディングフェーズを受けませんでした。デキサメタゾンインプラントは初期治療期間中に持続的な抗炎症効果を提供することが期待されていたからです。その後の治療では、抗VEGF再注射は治療延長(T&E)またはプロ・レ・ナタ(PRN)のいずれかのレジメンに従いました(詳細基準は下記参照)。デキサメタゾンインプラントの再移植は、有効期間(通常4〜6か月ごと)および再発性浮腫の臨床的証拠に基づき検討されました。

この併用レジメンの実現可能性について、中国では、特定の臨床基準を満たす患者に対して、同日に硝体内抗VEGF薬剤とデキサメタゾンインプラントを同時に投与すると、単剤療法で不十分な反応が記録されている患者や顕著な炎症症状の有無が記録されたセンター関与型DME患者に対して、国家医療保険制度の下で償還されます。

抗VEGF単剤治療群では、硝子体内抗VEGF注射(ラニビズマブまたはアフリバーセプト)のみが投与されました。治療は3か月ごとのローディングフェーズから開始されました。その後、抗VEGF再注射は併用療法群で記載されたT&EまたはPRN基準に従いました。具体的には、T&Eレジメンでは、疾患活動が存在しない場合(CMTは安定または減少、OCT中に新規輸液なし、BCVAは安定)、注射間隔は最大12週間まで延長されました。PRNレジメンでは、以下のいずれかの条件を満たした場合に再注射が行われました:(1) CMTの増加≥記録された最低値から50μm、(2) OCT中の新たなまたは持続的な網膜内または網膜下液、または(3) 前回受診と比較してBCVAが≥5文字減少した21。

観測および測定手順
主要有効価値評価項目は、治療後1か月、3か月、6か月後に評価されました。BCVAは標準化された照明条件下で標準的なETDRSチャートまたは同等のものを用いて測定され、結果は記録および解析のためにLogMAR単位に変換されました。CMTはスペクトルドメインOCTを用いて測定され、デバイスの内蔵ソフトウェアを使って中心窩を中心とした直径1mmの中央サブフィールド内の網膜平均厚さを計算しました。治療反応は次のように定義・評価されました。「迅速反応」は、1か月来院時のCMTがベースラインと比較して≥100μm減少したこと、「有効反応」はBCVAが≥5文字(≈0.1 LogMAR)の改善と、6か月時のCMT減少(ベースライン23と比較して≥20%)と定義されました。水晶体の変化は、前節光学コヒーレンス断層撮影(AS-OCT)を用いて、各フォローアップ訪問時にレンズの厚さ(LT)およびレンズ密度(LD)を測定しました。白内障のアウトカムは、ベースライン時にパキック眼のみで解析されました(すなわち、過去に白内障手術を受けた患者やアファキアのある患者は水晶体特異的解析から除外されました)。基準的な水晶体の状態はグループ間で比較可能であり(表1)、この除外以上の調整は行われませんでした。

各フォローアップ訪問では安全指標が監視されました。眼内圧(IOP)は校正済みトノメーターを用いて測定し、25 mmHg>またはベースラインから>10 mmHg増加したと定義された上昇は25 mmHgと記録されました。レンズはスリットランプ生体顕微鏡で評価され、新たな白内障の発症や進行はレンズ不透明度分類システムIII(LOCS III)に従って記録・グレードされました26。眼内炎、網膜剥離、感染性角膜炎などの重篤な副反応を含むすべての有害事象が記録されました27。生活の質は、検証済み中国版の国立眼科研究所視覚機能質問票-25(NEI-VFQ-25)27を用いて評価されました。アンケートは、訓練を受けた研究スタッフがベースラインおよび各フォローアップ訪問(1か月、3か月、6か月)に標準化された方法で実施しました。

データ管理と統計解析
適切なソフトウェアを用いて統計解析が行われました。正規分布の定量データは平均±標準偏差(x̄ ± s)として提示されました。各時点における2つの治療群間の連続変数を独立した標本t検定を用いて比較しました。治療群と時間の相互作用を評価するために、群(併用療法対単剤療法)を対象者間因子とし、時間(ベースライン、1か月、3ヶ月、6か月)を被験者間因子とする二方向反復分散分析(ANOVA)を実施しました。このモデルにより、グループ×時間相互作用の正式な検証が可能となり、追跡期間中に治療効果がグループ間で異なるかどうかを判断する上で不可欠です。カテゴリ別データはカウントとパーセンテージ(n, %)で提示され、グループ間の比較はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いて行われました。

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結果

基準的特徴
表1に示されているように、併用療法群と抗VEGF単独療法群(n=100)の基準特性は以下の通りです。両群は、年齢、性別、糖尿病期間、BCVAおよびCMT、レンズの状態、NEI-VFQ-25スコア(いずれもP > 0.05)など、評価された人口統計的および臨床的特徴において有意な差は認められませんでした。これは両グループの患者のベースライン均質性が良好かつ類似であることを示しています。

...
可変コンビネーションセラピーグループ(n=100)抗VEGF単剤治療群(n=100)テスト95%信頼区間χ²/t

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ディスカッション

この200人のDME患者を6か月間にわたり回顧的に分析したものは、抗VEGFとコルチコステロイド療法の臨床的価値を理解するための実世界的な証拠を提供します。併用療法戦略は、最初の3か月以内に視力と黄斑の厚さの早期改善が早まったことと関連していました。しかし、この早期の利点は6か月後には維持されず、コルチコステロイド関連の有害事象の発生率も高かった。これらの発見は、短期的な有効性と安全性リスクのトレードオフを強調しており、併用療法の広範な採用ではなく個別化された治療選択を支持しています。

併用療法は、1か月および3か月の時点でBCVAの改善とCMTの減少において抗VEGF単独療法よりも優れていました。複合療法群は、単剤治療群(いずれもP.0<0.05)と比較して視力(BCVA改善:-0.08 vs. -0.07 LogMAR)および解剖学的構造(CMT減少:-150 μm vs. -185 μm)において統計的に優れた結果を示しました(いずれもP 0.05)。例えば、DRCR.net 年のプロトコルU研究はサンプル数...

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開示事項

著者には開示すべき利益相反はありません。

謝辞

本研究は、国家眼科学重点研究所研究基金(番号2025QNJS13)および恵州科技重点プロジェクト(番号2023CZ010009)から資金提供を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
アフリバーセプトリジェネロン製薬 / バイエル2 mg/0.05 mL硝子体内注射に使用される抗VEGF薬。
前節 OCT(AS-OCT)ツァイスヴィサンテOCT / アンテリオンレンズの厚さと密度の測定に使用されます。
デキサメタゾン硝子体内インプラント(Ozurdex®)アラガン(アッヴィ)0.7mg生分解性持続放出型コルチコステロイドインプラント。
国立眼科研究所視覚機能質問票-25(NEI-VFQ-25)該当なし該当なし患者報告による生活の質評価ツール。
非接触トノメーター蘇州六流ビジョンテクノロジー有限公司YZ30眼圧(IOP)モニタリング用の空気圧圧計。
光学コヒーレンス断層撮影(OCT)深圳モッティング医療技術有限公司コロンボIOLシリーズ中央黄斑厚(CMT)の測定に使用されます。
ポビドン・ヨウ素5%眼用溶液アルコン5%のw/v滅菌溶液硝子体内注射前の抗菌のゴールドスタンダードです。結膜嚢およびまぶたの皮膚消毒に使用されます。連絡時間 &30秒後、無菌BSSで洗浄し、眼内炎のリスクを最小限に抑えます。
ラニビズマブノバルティス0.5 mg/0.05 mL硝子体内注射に使用される抗VEGF薬。
サンプルサイズ計算ソフトウェアG*パワーバージョン3.1事前パワー分析に使用されます。
スリットランプ顕微鏡武漢一一剁安貿易有限公司/上海一木医療機器有限公司YZ5G白内障評価にはLOCS IIIグレーディングを用いています。
統計分析ソフトウェアIBM SPSS統計バージョン25.0すべてのデータ解析に使用されます。
局所抗生物質点眼薬アルコン0.5% モキシフロキサシン広域スペクトルフルオロキノロン、術後の予防として一般的に選択されます。臨床試験プロトコルで頻繁に指定され、通常は注射後3〜7日間QIDが使用されます。
局所麻酔点眼薬アコーン0.5% プロパラカイン HCl最も一般的な局所麻酔薬。急速発症(~20秒)。十分な角膜麻酔と結膜麻酔のために、1〜2滴の点滴が注射前に投与されます。
視力チャート温州興康医療技術有限公司XK100BCVA検査用の低視力チャートで、LogMARに変換済み。

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