精巣微石症を伴う不妊男性における臨床的特徴、精液パラメータおよび生殖ホルモンプロファイル：メタ解析

サマリー

13件の研究を対象としたこのメタ解析では、精巣微小石灰化を有する不妊男性における精巣の特徴、精液パラメータ、および生殖ホルモンプロファイルの記述的な統合解析を提供します。

要約

精巣微石症（TM）は不妊男性によく認められますが、その臨床的意義については依然として議論があります。本研究は、TMを有する不妊男性の精巣の特徴、精液パラメータ、および生殖ホルモンプロファイルを系統的にまとめ、TMのサブタイプ間の差を明らかにすることを目的としました。PubMed、Embase、Cochrane Library、およびWeb of Scienceを用いて、開始時から2025年11月14日まで系統的な文献検索を実施しました。適格基準として、超音波検査でTMが確認された不妊男性患者を含む研究を対象としました。精巣の既往歴、精液パラメータ、およびホルモンプロファイルに関するデータを抽出しました。固定効果モデルまたは変量効果モデルを用いて、プールされた有病率の推定値またはプールされた平均値を算出しました。TMの分類である古典的（CTM）および限定的（LTM）に基づいてサブグループ解析を行いました。13件の研究が組み込まれました。TMを有する不妊男性における潜在精巣、精巣癌、および精索静脈瘤のプールされた有病率の推定値は、それぞれ10.0%、7.0%、37.0%でした。プールされた平均精子濃度は20.17 × 10⁶/mLでした。サブグループ解析の結果、CTMはLTMよりも精子濃度が有意に低いことが示されました（P = 0.042）。一方で、精子の形態やゴナドトロピンレベルについては、CTMとLTMの間に有意な差は認められませんでした。結論として、本メタ解析は、TMを有する不妊男性における臨床所見、精液特性、および内分泌プロファイルの記述的な統合を提供します。

概要

精巣微石症（TM）は、精細管内に複数の非シャドウを伴う高エコー輝度点として認められる超音波所見であり、通常は管内石灰化を反映している。TMの臨床的意義については、特に精巣胚細胞腫瘍（TGCT）との関連性が示唆されていることから、依然として議論が続いている。¹一般男性人口における精巣上体嚢瘤（TM）の有病率は比較的低く、通常は5%未満であると報告されています。^2,3、その有病率は不妊男性においてより高いと考えられており、近年の研究では10%を超える割合が報告されている⁴また、TMは、潜在精巣、精索静脈瘤、非閉塞性無精子症などの基礎的な精巣病変を有する個体においても報告されており、これらはすべて男性不妊症および精巣の健康状態の評価において臨床的に重要である一般的に考えられています。⁵.

これらの状態の中で、潜在精巣は、外科的矯正後であっても、精子形成不全およびTGCTの確立されたリスク要因であることが知られています⁶。精索静脈瘤は、男性不妊の外科的に治療可能な最も一般的な原因として認識されており、不妊男性の約35%から40%に影響を及ぼします^7,8。これらの観察結果があるにもかかわらず、TMの臨床的な役割については依然として議論が分かれています。TMが精巣病理の独立したマーカーとして機能するのか、あるいは共存する潜在的な精巣疾患を反映しているのかは不明なままです。さらに、TMと精液パラメータ、特に精子濃度および形態との関係については、依然として結論が出ていません。TMを有する男性において精液パラメータが悪化していると報告する研究がある一方で、対照群と比較して有意な差は見られないとする研究もあります^9,10,11。

解剖学的異常や精液の質に加えて、生殖ホルモンは精巣機能および精子形成能に関する重要な情報を提供します。卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）は、生殖細胞およびライディッヒ細胞機能の指標として広く用いられており、ホルモンレベルの変化は精子形成の変化や視床下部-下垂体-性腺軸の調節異常を反映している可能性があります。内分泌プロファイルを特性づけることで、生殖ホルモンのパターンがTMのサブタイプ間で異なるのか、あるいは他の精巣所見と共存しているのかを明確にできる可能性があります。不妊のTM患者における生殖ホルモンレベルを評価した研究はいくつかありますが、報告されている結果は一貫しておらず、この集団における全体的な内分泌特性は十分に定義されていません^12,13。また、関連する臨床的および精液学的特性の違いに加えて、TMは超音波検査で観察される微石の数に基づき、限定的TM（LTM）と典型的TM（CTM）に分類されてきました。しかし、このサブ分類が生殖特性や精巣病理に及ぼす臨床的意義については、体系的な評価が行われていません。

TMの生殖への影響に対する関心が高まっているにもかかわらず、TMを伴う不妊男性において報告されている臨床的特徴、精液パラメータ、および生殖ホルモンプロファイルに関するエビデンスは依然として断片的なままである。特に、潜在精巣、精索静脈瘤、精巣癌を含む共存する精巣疾患や、精液および内分泌学的所見については、この集団において包括的に統合されていない。したがって、本系統的レビューおよびメタ解析では、TMを伴う不妊男性で報告された精巣疾患、精液パラメータ、および生殖ホルモンプロファイルの記述的統合を提供することを目的とする。さらに、これらの特性がLTMとCTMのサブグループ間で異なるかどうかを検討した。

プロトコル

検索戦略および選定基準

本研究では、PubMed、Embase、Cochrane Library、およびWeb of Scienceの4つのデータベースを用いて、各データベースの開設時から2025年11月14日までの期間を対象に包括的な文献検索を実施した。検索戦略では、男性不妊症および伝統医学（TM）に関連する医学主題標目（MeSH）と自由語を組み合わせ、各データベースのインデックス体系に応じて調整した。代表的な検索語は以下の通りである。 "精巣微石症", "微小結石症", " 精巣の"、および "男性不妊症"完全な検索戦略は、以下に記載されています。 付録表 S1.

以下の基準を満たす研究を対象とした：(1) 研究対象に不妊男性が含まれていること、(2) 精嚢嚢留水（TM）が陰嚢超音波検査によって診断されていること、(3) ケースコントロール研究、コホート研究、またはTMを有する不妊男性に関する抽出可能なデータを報告している単一群研究を含む観察研究であること。

以下の基準のいずれかに該当する研究は除外した：(1) 重複して出版された論文、(2) レビュー、専門家の見解、症例報告、学会抄録、要約、書簡、社説、動物実験などの非臨床研究、(3) ケースシリーズまたは個々の症例、あるいは非TMコントロールと比較できない研究、(4) 全文が入手不可能であるか、データが不完全で抽出または変換できなかった研究、(5) 英語以外で出版された論文。

データ収集

2名のレビューアーが、選択基準を満たす研究を特定するためにタイトルと抄録を独立してスクリーニングし、その後、あらかじめ定義された選択基準および除外基準に基づいて全文を確認した。意見の不一致は、協議または3人目のレビューアーへの相談を通じて解決した。採択された各研究について、筆頭著者、出版年、研究デザイン、研究グループ、年齢、停留精巣の既往、精巣癌や精索静脈瘤を含む併存する精巣疾患、対照群の有無、TM分類基準、精子濃度、正常形態精子率、FSHレベル、LHレベルを含む標準化されたフォームを用いてデータを抽出した。精液パラメータは、元の研究で使用されたWHO精液分析基準（WHO 1999およびWHO 2010）^14,15に従って抽出した。

品質評価

組み入れられた研究の方法論的質は、観察研究用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)を用いて、2名のレビューアにより独立して評価された。NOSでは、研究群の選択（最大4点）、群間の比較可能性（最大2点）、アウトカムの確認（最大3点）の3つの主要ドメインを評価し、合計点数は最大9点となる。6点以上のスコアを得た研究は、中から高品質であると見なされた。スコアリングにおける不一致は、議論または第3のレビューアへの相談を通じて解決された。

アウトカム評価項目

主要評価項目には、精巣の既往歴および併存する精巣疾患、精液パラメータ、および生殖ホルモンプロファイルが含まれた。潜伏精巣、精巣がん、精索静脈瘤などの各カテゴリー変数については、イベント数と全サンプルサイズとしてデータを抽出し、統合有病率の推定値としてまとめた。精子濃度、正常精子形態、FSH、およびLHなどの連続変数については、平均値、標準偏差、およびサンプルサイズとしてデータを抽出し、統合平均値としてまとめた。超音波検査で観察された微石の数に基づき、サブグループ解析（LTMおよびCTM）を行った。LTMの定義は以下の通りである。 <5個の微小結石であるのに対し、CTMは、組み入れ研究で採用されたBennett分類に基づき、超音波検査で5個以上の微小結石が認められた場合と定義された。¹⁶.

統計解析

ランダム効果（RE）モデルおよび固定効果（FE）モデルを用いてメタ解析を行い、統合有病率の推定値および統合平均値と、その95%信頼区間（CI）を算出した。統計的な不均一性はI²統計量を用いて評価し、I²値が25%、50%、75%の場合を、それぞれ低度、中等度、高度の不均一性と見なした。I² > 50%の場合はREモデルを、I² < 50%の場合はFEモデルを使用した。サブグループ間の差は、交互作用のp値を用いて評価した。3件以上の研究が含まれる場合は、各アウトカムの出版バイアスを定性的に評価するためにファンネルプロットを用いた。ほとんどの解析において含まれる研究数が10件未満であったため、Egger試験およびBegg試験は実施しなかった。

結果

研究の詳細と人口統計

データベース検索により、合計684件の文献が最初に同定された。スクリーニングおよび選択基準の評価後、1998年から2022年の間に発表された13件の研究がメタアナリシスに含まれた。含まれた研究は、ヨーロッパ、アジア、中東、北アメリカを含む複数の地理的地域を対象としていた^{4,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27}TMコホートにおけるサンプルサイズは4例から200例以上と大きく変動し、患者の年齢は主に20～50歳であった（図1 および 補足表S2）。NOSの質評価では、ほとんどの研究が5～7点を獲得しており、中程度の方法学的質を示していた。しかし、いくつかの研究では、研究開始時の関心のあるアウトカムに関する情報や追跡調査の十分さについての記載が限定的であり、結果を解釈する際にはこの点を考慮する必要がある（補足表S3).

隠睾症の既往歴および併存する精巣疾患

非閉塞性無精子症（TM）を有する不妊男性における隠睾症の既往について報告した研究は3件あり、合算発生率は10.00％（95％信頼区間：0.05–0.14）で、低い異質性（I² = 0.0％、P = 0.922）を示しており、研究間で良好な一貫性があることを示している（図2A）。この集団における精巣癌の報告を行った研究も3件あり、合算有病率の推定値は7.00％（95％信頼区間：0.00–0.15）であった。有意な異質性が認められた（I² = 70.2％、P = 0.018）ことから、研究間で報告された有病率の推定値にばらつきがあると考えられる（図2B）。精索静脈瘤については6件の研究が含まれており、合算有病率の推定値は37.00％（95％信頼区間：0.27–0.47）で、中等度の異質性（I² = 50.0％、P = 0.051）が見られた（図2C）。TM亜型別によるサブグループ解析では、LTMとCTMの間で精索静脈瘤の合算有病率の推定値に有意差は認められなかった（P = 0.210）（補足図S1）。これらの3つのアウトカムに対するファンネルプロット（図S2A-C）では、研究の点が一般的に擬似95％信頼区間内に分布しており、出版バイアスの明らかな証拠は認められなかった。

精液のパラメーター

精子濃度を報告した3件の研究を含めた結果、プールされた平均精子濃度は20.17 × 10⁶/mL（95%信頼区間：14.07–26.26）であった。研究間の異質性は中等度であった（I² = 60.3%、P = 0.056）（図3A）。ファンネルプロットの視覚的検査では、明らかな非対称性は認められなかった（補足 図S2D）。サブグループ解析では、LTM群とCTM群の間で精子濃度に統計学的に有意な差が認められた（P = 0.042、図3B）。正常精子形態率については、サブグループ解析によりプールされた平均値は3.57%（95%信頼区間：2.83–4.32）であり、中等度の異質性がみられた（I² = 68.3%、P = 0.024）。しかし、正常精子形態率については、LTM群とCTM群の間に有意な差は認められなかった（P = 0.988、図3C）。

生殖ホルモンレベル

生殖ホルモンのアウトカムは主にFSHおよびLHのレベルを含んだ。FSHの解析には4件の研究が含まれていた。プールされた平均FSHレベルは11.69（95%信頼区間：7.89–15.48）であり、極めて高い異質性が認められた（I² = 97.0%、P < 0.001）（図4A）。ファンネルプロットの視覚的検討では、研究間の点が散在しており、非対称のパターンを示した。これは研究数が限られており、平均値に大きなばらつきがあることから、慎重に解釈すべきである（補足図S2E）。LTMとCTMの間におけるサブグループ差の検定は、統計的に有意ではなかった（P = 0.069）（図4B）。

LH分析には4件の研究が含まれた。プールした平均LH値は4.16（95％信頼区間：3.18–5.13）であり、高い異質性が認められた（I² = 92.7％、P < 0.001）（図5A）。ファンネルプロットの視覚的検査では明らかな非対称性は認められなかったが、含まれた研究数が少ないため、この評価には限界があった（補足図S2F）。サブグループ分析では、LTM群とCTM群の間でLH値に有意差は認められなかった（P = 0.387、図5B）。

データ利用可能性：

本研究はシステマティックレビューおよびメタアナリシスであり、新たな一次データは生成されていない。本研究で解析されたすべてのデータは、参考文献に記載されている既に発表済みの論文から抽出されたものである。検索戦略、含まれた研究の特徴、および質評価については、補足表S1、補足表S2、および補足表S3に示されている。

図1．研究選択のPRISMAフローダイアグラム。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

図2。精巣微小石灰化を有する不妊男性における隠睾症、精巣癌、および精索静脈瘤のフォレストプロット。 （A） 隠睾症の既往に関するプールされた有病率の推定値。（B） 精巣癌に関するプールされた有病率の推定値。（C） 精索静脈瘤に関するプールされた有病率の推定値。略語：CI ＝ 信頼区間；IV ＝ 逆分散法；DL ＝ ダーシモニアン・レアード法；CTM ＝ 古典的精巣微小石灰化；LTM ＝ 限局性精巣微小石灰化。この図の拡大版をご覧になるには、こちらをクリックしてください。

図3．精巣微小石灰化を有する不妊男性における精液パラメータのフォレストプロット。（A）全体の合算平均精子濃度。（B）TM分類（CTM対LTM）による精子濃度のサブグループ解析。（C）正常精子形態率のサブグループ解析。略語：CI ＝ 信頼区間；DL ＝ DerSimonian–Laird法；CTM ＝ 典型的精巣微小石灰化；LTM ＝ 限局型精巣微小石灰化。この図の拡大版をご覧になるには、こちらをクリックしてください。

図4。精巣内マイクロリシスを有する不妊男性における血清FSH値のフォレストプロット。（A）全体のプールされた平均FSH値。（B）TM分類（CTM対LTM）によるFSH値のサブグループ解析。略語：CI ＝ 信頼区間；DL ＝ ダーシモニアン・レアード法；FSH ＝ 卵胞刺激ホルモン；CTM ＝ 典型的精巣内マイクロリシス；LTM ＝ 限局型精巣内マイクロリシス。この図の拡大版をご覧になるには、こちらをクリックしてください。

図5。精巣微小石灰化を有する不妊男性における血清LH値のフォレストプロット。（A）全体のプールされた平均LH濃度。（B）TM分類（CTM対LTM）によるLH値のサブグループ分析。略語：CI ＝ 信頼区間；DL ＝ DerSimonian–Laird法；LH ＝ 黄体形成ホルモン；CTM ＝ 典型的精巣微小石灰化；LTM ＝ 限局型精巣微小石灰化。この図の拡大版をご覧になるには、こちらをクリックしてください。

補足図S1．TM分類に基づく精索静脈瘤有病率のサブグループメタアナリシス。略語： CI ＝ 信頼区間；DL ＝ ダーシモニアン・レアード法；TM ＝ 精巣微小石灰化；CTM ＝ 典型的精巣微小石灰化；LTM ＝ 限局性精巣微小石灰化。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足図S2．潜在的な小規模研究効果や出版バイアスの視覚的評価のためのファンネルプロット。（A） 隠睾症の既往。（B） 精巣がん。（C） 精索静脈瘤。（D） 精子濃度。（E） FSH。（F） LH。略語：FSH ＝ 卵胞刺激ホルモン；LH ＝ 黄体形成ホルモン。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足表S1．電子検索戦略。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足表S2．含まれた研究の一般的な特徴。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足表S3．Newcastle-Ottawa Scaleを用いた含まれた研究の質評価．このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

ディスカッション

我々の知る限り、本研究はTMを伴う不妊男性に特化し、精液特性、共存する精巣疾患、および生殖ホルモンプロファイルを定量的に統合した初のメタ解析である。主に精液パラメータに焦点を当てた先行するエビデンス統合と比較して、本研究では潜伏精巣、精索静脈瘤、精巣癌、および生殖ホルモン濃度の統合推定値を提示し、さらにTMのサブタイプ別のサブグループ解析を行うことで、現在のエビデンスをさらに拡張した¹¹。先行する系統的レビューでは、TMは小児期の精巣悪性腫瘍とは関連していないようであるが、成人における臨床的関連性は、追加のリスク因子の有無に依存する可能性があることが示唆されている²⁸。我々の解析では、TMを伴う不妊男性における精巣癌の統合有病率推定値は7.0%であり、これは以前に報告された結果とおおむね一致していた²⁹。男性不妊における一般的な臨床的特徴である精索静脈瘤も、組み入れられたコホートで頻繁に報告されていた。精索静脈瘤とTMの潜在的な関係についていくつかの仮説が提案されているが、この関係の性質を明らかにするための利用可能なエビデンスは依然として不十分である³⁰。総合すると、これらの知見はTMを伴う不妊男性に報告されている精巣および生殖特性の幅広いスペクトラムを記述するものであり、この集団における包括的な臨床評価の必要性を強調している。

精液パラメータに関して、WHO第6版では精子濃度の下限基準値を16 ×10⁶/mLと報告している³¹。本解析において、TMを伴う不妊男性の統合平均精子濃度は約20.17 × 10⁶/mLであり、この下限基準値をわずかに上回っていた。しかし、精子濃度が下限基準値を上回っていたとしても、異常が主に運動率や形態、あるいはその他の機能的な精子パラメータにある場合には不妊が起こり得るため、この結果を正常な妊孕性の根拠として解釈すべきではない。また、基準値は個々の妊孕性のカットオフ値を表すものでもない³²。サブグループ解析の結果、CTMを伴う男性はLTMを伴う男性よりも精子濃度が低いことが示された。この所見は、CTMがLTMよりも精子濃度が低いと報告したWilsonらによる最近のメタ解析の結果と一致している¹¹。Hiramatsuらは、微石の数と精子濃度の間に負の相関があることを報告しており、微石の負荷が高い男性ほど精液プロファイルが不良であることを示唆している³³。別の回顧的研究においても同様に、TMが広範な男性ほど精子数が少なく、精巣体積が小さいことが報告されている¹³。総合すると、これらの知見は、微石の負荷が大きいほど精液特性が不良である可能性を示唆しているが、この観察結果については、より大規模な研究によるさらなる検証が必要である。対照的に、正常精子形態の割合については、TMのサブタイプ間で有意な差は認められなかった。これは、形態評価がラボのプロトコルや染色方法、および観察者のばらつきに対して感受性が高いことを部分的に反映している可能性がある。さらに、現代の生殖医療における精子形態の独立した臨床的価値については依然として議論があり、形態は超音波診断に基づくTMサブタイプを区別するための信頼できる単独のマーカーとしてではなく、より広範な精液プロファイルの一成分として解釈される傾向が強まっている³⁴>。

生殖内分泌所見に関しては、FSHおよびLH値は組み入れられた研究間でかなり変動していた。CTMおよびLTMのサブグループ間に有意差は認められなかったが、研究間のばらつきが大きいため、これらの知見は慎重に解釈されるべきである。この不均一性は、研究対象集団、不妊の特性、超音波分類基準、およびホルモン測定法の違いを反映している可能性がある。したがって、統合されたホルモン推定値は、TMを有する不妊男性の内分泌状態を示す確定的な指標ではなく、利用可能なエビデンスの記述的な要約として捉えるべきである。FSHおよびLHの両方において研究間の不均一性が非常に高いため、これらの統合ホルモン推定値は探索的な記述的要約としてのみ解釈されるべきであり、統合点推定値のみに基づいて臨床的な推論を行うべきではない。異なるTMサブタイプにおける内分泌プロファイルの潜在的な臨床的関連性を明らかにするためには、標準化された評価法を用いたさらなる研究が必要である。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、組み入れられたほとんどの研究はNOSに基づくと中程度の方法論的質であったが、いくつかの研究ではアウトカム領域のスコアが低かった。特に、多くの研究において、関心のあるアウトカムがTM検出前にあるか後にあるかが明確に報告されておらず、TMと臨床的または生殖的アウトカムとの時間的関係を評価する能力が制限された。この限界により、観察された特性が特異的にTMに関連していたのか、あるいは既存のまたは共存する精巣の状態を反映していたのかを判断することが困難となっている。加えて、一部の研究におけるフォローアップ完了率の報告が不十分であることや、フォローアップ期間が比較的短かったことは、脱落バイアスを招き、長期的なアウトカムの確定を制限した可能性があり、それによって統合推定値の信頼性に影響を与えた可能性がある。さらに、組み入れられた研究のほとんどがレトロスペクティブであり、適格な論文の総数が限られていたため、知見の一般化が制限される可能性がある。第二に、いくつかの統合推定値に大幅な異質性が認められたが、これは診断定義、超音波プロトコル、患者選択基準、不妊の特性、および検査評価方法の違いを反映していると考えられる。第三に、TMおよびそのサブタイプの定義が研究間で異なっており、結果の比較可能性に影響を与えた可能性がある。第四に、非TMコントロール群が欠如していたため、研究結果の比較可能性が制限された。男性不妊におけるTMの臨床的意義を明らかにするには、適切な不妊コントロール群を含む今後のプロスペクティブ研究が必要である。最後に、年齢、併存疾患、不妊期間などの潜在的な交絡因子の報告が研究全体で限定的であり、これがサブグループ比較の解釈可能性に影響を及ぼした可能性がある。

要約すると、本メタ解析は、不妊男性における精巣微小石灰化に関する利用可能なエビデンスの記述的統合を提供し、その臨床的特徴、精液パラメータ、および生殖内分泌プロファイルの概要を示した。解析の結果、精子濃度はCTMとLTMの間で異なっていたが、精子形態およびゴナドトロピンレベルはTMのサブタイプ間で同等であった。利用可能なエビデンスが記述的性質であること、および適切な対照群が不足していることを考慮すると、男性不妊におけるTMの臨床的意義をより明確にするために、適切に設計されたさらなる前向き研究が必要である。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Cochrane Library	Cochrane	N/A	適格な研究を検索するために使用したデータベース。
Embase	Elsevier	N/A	適格な研究を検索するために使用したデータベース。
Medical Subject Headings (MeSH)	U.S. National Library of Medicine	N/A	検索戦略で使用したコントロール語彙。
Newcastle-Ottawa Scale (NOS)	N/A	N/A	観察研究の方法論的質を評価するために使用したツール。
PubMed	U.S. National Library of Medicine	N/A	適格な研究を検索するために使用したデータベース。
Stata 17.0	StataCorp LLC	N/A	統計解析に使用したソフトウェア。
Web of Science	Clarivate	N/A	適格な研究を検索するために使用したデータベース。
WHO semen analysis criteria/manuals (1999 and 2010)	World Health Organization	N/A	元の研究で報告されたバージョンに基づき、精液パラメータを抽出するために使用した参照基準。