高血圧と勃起不全の因果関係に関する文献計量学および2標本メンデルランダム化解析

Summary

本研究は、文献計量法と2サンプルメンデルランダム化解析を統合し、研究傾向を体系的に検証し、高血圧と勃起不全の因果関係を評価し、高血圧と勃起不全リスクの増加に関連する主要な要因、新たなテーマ、遺伝的証拠を特定します。

Abstract

高血圧(HT)関連勃起不全(ED)は、HTに起因する疾患であり、満足のいく性パフォーマンスに十分な勃起を達成または維持できない持続的な状態を特徴とします。本研究は、文献計量学を用いてHT関連のED関連の出版物を体系的に分析・可視化し、主要なトピック、研究のホットスポット、知識のギャップを特定し、メンデルランダム化(MR)を用いてHTとEDの根底にある因果関係を探ることを目的としました。文献はWeb of Scienceコアコレクションから取得され、国別、機関、著者、ジャーナル、コラボレーションネットワーク別に出版傾向が紹介されました。MR解析では、HTと有意に関連する単一塩基多型を選択し、その後、剪定、フィルタリング、交絡因子の調整を行いました。逆分散重み付け法を主要解析として用い、MR–Egger法および加重中央値法、さらに異質性や多面性評価を含む感度解析を用いて堅牢性を確保しました。2001年から2025年の間に、1,099誌の学術誌に1,661本の記事が掲載され、世界的な研究状況の変化と今後の方向性を反映しています。ヨーロッパや北米の学術機関が主導的な役割を果たしてきました。最も多作な国、機関、学術誌、著者は、それぞれアメリカ合衆国、サンパウロ大学のJournal of Sexual Medicine、Faix, A.です。一般的なキーワードには、一酸化窒素、代謝症候群、内皮機能障害などがあります。MRの結果は、HTがEDリスクに有意な正の因果効果を持つことを確認しました。研究のホットスポットは主に勃起不全、経口シルデナフィル、バルデナフィル、安全性、吸入一酸化窒素、国際指数、予測因子、遅発性性腺機能低下症、テストステロン、肥満、酸化ストレス、ホスホジエステラーゼ5阻害剤などです。2標本MRは観察的知見を補完する強力な因果証拠を提供し、HT関連EDを理解するための包括的な枠組みを提供します。

Introduction

高血圧(HT)は心血管疾患(CVD)の発症および死亡率を駆動する主要なリスク因子です^。心血管疾患は世界中で毎年約1,700万人の死亡を引き起こしており、そのうち約55%が^HT2,3の合併症に起因しています。勃起不全(ED)は、満足のいく^性行為に十分な陰茎勃起を達成または維持できない持続的な障害を特徴とします。調査によると、HT患者のEDの有病率は36%から45%の範囲であり、非高血圧の集団よりも有意に高い^5。高血圧とEDは明確な相関を示します^。6.高血圧は血流を減らし、性欲の低下、興奮の困難、オーガズムの障害を引き起こす可能性があります。この性的機能障害は、患者のHT治療の継続にも影響を与えることがあります ^7,8,9。

「ビブリオメトリクス」という用語は、1969年にアラン・プリチャードによって初めて提唱^{されました。}書誌計量指標に基づく分析的アプローチとして、^{特定の分野における}研究成果の定量的評価^{を可能にします。}CiteSpaceクラスタリングソフトウェアとVOSviewerの可視化ツールは、クラスタリングやマッピング技術を通じて研究傾向の検証を促進する文献計量分析に広く使われており、発見を視覚的知識構造として提示^します。これらのツールを用いることで、HT関連EDに関する文献を近年の体系的に可視化・分析することができます。本研究ではWeb of Science(WOS)データベースをデータソースに選び、クラスタリングソフトウェア、可視化ツール、Microsoft Excelを用いて、この分野の発展傾向や新興研究ホットスポットを特定し特徴づけました。

HTとEDの因果関係の可能性をさらに調査するため、ゲノムワイド関連研究(GWAS)データを用いてメンデルランダム化(MR)解析が行われました。この方法は、遺伝的変異を計測変数(IV)として適用し、自然無作為化比較試験の条件を模倣します。2標本MRフレームワークを用いて、HTがEDに与える因果効果を体系的に評価しました。MR分析は病因メカニズムや早期診断価値の可能性に関する洞察を提供し、文献計量分析はこの急速に発展する分野における主要な貢献者、進化する研究フロンティア、将来の方向性を特定します。文献計量マッピングと遺伝的因果推論を統合することで、本研究は二重の視点の枠組みを提供します。書誌計量分析は知識の風景を明確にし、研究のギャップを特定し、HTとEDの関係に関する仮説を生成し、一方で二標本MRは観察文献から浮上した因果仮説を形式的に検証するための独立した遺伝的証拠を提供します。

Protocol

本研究はWOSデータベース(https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search)からの公開データを用い、ヒト参加者は含まれていませんでした。したがって、倫理的な承認は必要ありませんでした。

データソースとコレクション
Web of Science(WOS)データベースは、科学および文献計量学の研究において広く認知され、頻繁に利用されているリソースです。約9,000誌の高インパクトジャーナルと12,000件以上の学術会議録を含むデータを含み、科学、技術、医療および^{関連分野の}グローバルな研究を包括的に表現^{しています。}このデータベースが、厳格なジャーナル選定プロセス、高品質な査読付き文献の一貫した索引付け、そしてCiteSpaceやVOSviewerなどのツールでの共引用および書誌的結合分析に不可欠な包括的な引用データ(引用文献を含む)の提供により、本回の文献計量分析に選ばれました。

データベース更新によるレコード一貫性への影響を最小限に抑えるため、すべての検索および検索作業は1日以内に完了しました(2025年12月20日)。Web of Scienceコアコレクションは、標準のClarivateウェブインターフェースを用いて北京中医学大学の機関購読によりアクセスされました。検索期間は2001年1月1日から2025年12月20日までの出版物を対象としました。2001年が出発点として選ばれたのは、1998年のシルデナフィルの画期的な承認と、その後EDの第一選択治療薬としての経口ホスホジエステラーゼタイプ5阻害剤の確立に続くことからです。この期間は、現代の研究時代を包括的にカバーしつつ、以前の標準化の緩い研究を除外することを保証します。

検索はWeb of Scienceコアコレクションのトピック(TS)フィールド(タイトル、要旨、著者キーワード、キーワードプラス)を用いて行われました。コアコレクション内のすべての引用索引(すなわちSCI-Expanded、SSCI、A&HCI、CPCI-S、CPCI-SSH、ESCI、CCR-Expanded、IC)は制限なく含まれていました。すべてのクラリベイトのデフォルト検索設定は変更なしで維持され、自動用語マッピングや拡張設定も含まれます。検索クエリ全体は次のように定義されました:TS = (高血圧 AND (勃起不全または「勃起不全」))。「記事」または「レビュー」に分類された文書のみが含まれていました。取得したレコードはプレーンテキスト形式でエクスポートされ、「Full Record and Cited References」が出力内容として選択されました。Web of Scienceプラットフォームの輸出制限が1バッチあたり500件だったため、1,661件の記録は4回に分けて輸出されました。バッチ1にはレコード1–500、バッチ2にはレコード501–1000、バッチ3にはレコード1001–1500、バッチ4にはレコード1501–1661が含まれていました。分析前に、4つのプレーンテキストファイルはCiteSpace(バージョンR6.1.3)の重複除去および統合機能(Data→インポート/エクスポート→重複削除)を用いて単一のデータセットに統合され、重複記録を除去しつつ、完全なデータセットは後の文献計量分析のために保持されました。

書誌計量分析とソフトウェア
専門的な可視化ツールと統計ツールを組み合わせて、書誌計量分析が行われました。

CiteSpace(バージョンR6.1.3)は、科学文献の傾向やパターンを可視化・分析するために広く使われているJavaベースの^{アプリケーションです。}2004年に陳朝美博士によって開発^{されました。}このソフトウェアは、Java Runtime Environmentバージョン8を搭載したMicrosoft Windows 10(64ビット)システム上で動作していました。科学計量学、データ分析、情報可視化の原則に基づき、文献内のパターン、分布、関係性を検証することで知識構造を明らかにします。本研究では、キーワードクラスタリングとバースト検出にCiteSpaceを適用しました。タイムスライシングは2001年から2025年の期間にわたり、各スライスごとに1年に設定されました。ネットワークの構築および剪定には、g指数を用い、スケーリングファクターはk = 25でした。キーワードクラスタリングは、クラスタラベルを生成するために対数尤度比率アルゴリズムを用いていました。研究ホットスポットを特定するために、状態数を2に設定し、デフォルトの比率は₁/a₀ = 2.0、最小バースト持続時間は2年と設定して引用バースト検出を行いました。ガンマパラメータはキーワードバースト検出用に1.04、参照バースト検出用に0.97と定義されました。

VOSviewer(バージョン1.6.18)は、知識マッピングと可^{視化のために}設計された文献計量分析ツールです。文献分析、共現分析、書誌結合など、さまざまな分析アプローチをサポートしています。本研究では、VOSviewerを用いて国・地域、著者、機関、引用されたジャーナル、キーワードの視覚的表現を作成し、密度マップの作成にも用いられました。これらの可視化では、グラフィック表現の明瞭さを保つために最小出現閾値を適用しました。具体的には、国・地域および著者の分析において少なくとも1本の論文の閾値が設定され、機関単位で少なくとも4本の論文が設定され、ジャーナル単位で少なくとも2本の論文が閾値、キーワード共現分析では少なくとも6回の出現が閾値とされました。共被引用分析(被引用ジャーナル、共被引用著者、共引用文献)には、最低10引用の閾値が適用されました。すべてのネットワーク構成にはデフォルトのアソシエーション強度正規化が使用されました。本研究のすべてのVOSviewer分析、共著者ネットワーク(国・地域、機関、著者)、ジャーナル共引用分析、キーワード共現分析を含むすべてに、完全なカウント方式が適用されました。

本研究は、国・地域、機関、学術誌、高被引用論文、共引用ネットワーク、頻繁に現れるキーワードなど、文献の主要な特徴を記述することを目的としました。タイトルや要約から抽出された名詞句に加え、出版物で提供されたキーワードも分析し、キーワード出現や引用パターンの傾向を特定しました。共生およびクラスタリング分析には、最小出現閾値が6のキーワードが含まれました。主観的なバイアスを避けるためにキーワードの手動除去は行われませんでした。発生閾値を満たすすべての用語は客観的分析のために保持されました。すべての分析手順は、ネットワークレイアウトおよび引用指標の正確性と再現性を確保するため、2人の研究者によって独立して検証されました。

MR分析
HTとEDの因果関係の可能性を評価するために、2標本MR法を用いました。このアプローチは主に三つの前提に基づいています。(1) 遺伝的機器が曝露(関連性)と有意に関連していること;(2) これらのツールは曝露と結果の関連(独立性)に影響を与える交絡変数とは関係がない。(3) これらの機器は曝露のみを通じて結果に影響を与える(排除制限)。

GWASの要約統計はIEU OpenWASプラットフォーム(https://gwas.mrcieu.ac.uk/ 年、2025年12月20日アクセス)から取得されました。追加のローカルデータベーススナップショットは生成されませんでした。再現性は、安定したGWAS識別子、FinnGenリリースのバージョン管理、アーカイブされた解析コードの使用によって支えられています。HTの遺伝的機器はFinnGenデータセット(FinnGenバイオバンク、リリース5;finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE)から取得され、二次的なHTを除く高血圧疾患として定義され、55,917例とヨーロッパ(フィンランド系)系の対照群162,837例を含みます。EDのアウトカムデータは、ヨーロッパ系の1,154例と94,024人の対照群を含むFinnGenデータセット(リリース5;finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION)から取得されました。ゲノム全域の閾値(P < 5 × 10⁻⁸)でHTに有意に関連する単一塩基多型(SNP)が、最初に候補的な計測変数として選ばれました。その後、相関変異を排除するために連鎖不平衡(LD)凝集を適用し、 r² < 0.001の閾値と10,000 kbの凝集ウィンドウを用いました。弱計測バイアスの可能性を減らすため、 保持された各SNPに対してF統計量はWald比率の式を用いて計算されました: F = (β_曝露 / SE_曝露)²。ここで β_曝露 と SE_曝露 はそれぞれSNP–HTの関連推定値とその標準誤差を表します。最終的なMR解析にはF >10の変異のみが含まれました。

交絡効果を最小限に抑えるため、保持されたツール変数はLDtrait(LDlink)を用いて喫煙およびアルコール消費との報告された関連性を評価しました。この理由で除外を必要とする証券は一切ありません(補足表1)。曝露およびアウトカムデータの調和は、TwoSampleMRパッケージ(バージョン0.6.2)のharmonise_data()関数を用いて行われ、効果対立遺伝子をデータセット間でアラインメントし、アリル頻度(マイナーアレル頻度<0.3)に基づいて回文SNPの鎖の向きを推定し、アラインメントが曖昧な回文SNPを除外しました。

逆分散重み付け法(IVW)が主要な解析手法として用いられ、補助解析としてMR–Egger法、加重中央値法、最速法が用いられました。主なIVW推定値は、TwoSampleMRパッケージのmr_ivw()関数に実装された乗算的ランダム効果モデルを用いて、デフォルトパラメータを用いて算出されました。効果量は、ベータ係数の指数化後の95%信頼区間(CI)を用いたオッズ比(OR)で表されました。MR-PRESSO解析は、グローバルテストによる水平多面性の評価と潜在的な異常値の特定のために実施されました。歪みテストは、外れ値が検出された際に適用されました。有意の閾値はP<0.05を用いています。MR-PRESSOで外れ値が検出されなかったため、最終解析前にSNPは除外されませんでした。結果は森林プロット、ファンネルプロット、散布プロット、リーブワンアウト解析を用いて可視化されました。解析コードはGitHubで公開されており、リリースv1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0 で、本研究で使用された正確な解析バージョンの再現性を確保しています。

Results

書誌計量分析結果
出版物および引用における時間の傾向:
年間の出版物の成果は研究の進展を示す重要な指標であり、ある程度は分野内の知識の進展を反映しています。2025年12月20日時点で、Web of ScienceデータベースにはHT関連EDに関連する論文が合計1,661件確認されています(図1)。発表論文の年間分布は 図2に示されています。

図1。文献検索および研究選択プロセスのフローチャート。 Web of Scienceデータベースの初期検索では1,777件の記録が特定されました。記録は出版タイプに基づいて除外され、書評(N=56)、編集資料(N=27)、会議論文(N=11)、オンライン公開品(N=10)、会議要約(N=5)、書簡(N=7)が含まれます。スクリーニング後、国・地域、組織、著者、ジャーナル、参考文献、キーワードを含む1,493本の論文と168件のレビューが文献計量学および可視化分析のために含まれました。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図2。2005年から2025年までの高血圧関連勃起不全に関する世界的な年次出版物動向。 年間の出版物数が示されており、x軸は年、y軸は発行件数を示しています。破線は全体の傾向を反映しており、決定係数(R² = 0.7538)を示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

最も生産性の高い国・地域の分析:
この分野で関連論文を発表している国・地域は合計108か国です。HT関連EDに関する出版物に寄稿した上位10か国は、アメリカ合衆国(342本)、イングランド(129本)、イタリア(100本)、ブラジル(98本)、スペイン(90本)、インド(82本)、オーストラリア(66本)、トルコ(66本)、フランス(56本)、カナダ(55本)でした(図3、 表1)。アメリカ合衆国は最も多くの論文、最多引用数(7,299件)、リンク数118を誇りました。

図3。高血圧関連勃起不全に関する出版物の国別世界的な配布。 地図には各国の出版物出力が表示され、出版物数を示す数値ラベルが付いています。色の強度は出版量に対応し、濃い色合いほど高い出力を示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

階級	国	いいえ。出版物の一覧	いいえ。引用文献	総リンク強度
1	アメリカ合衆国	342	7299	118
2	イングランド	129	2630	104
3	イタリア	100	2105	57
4	ブラジル	98	1007	21
5	スペイン	90	604	42
6	インド	82	470	32
7	オーストラリア	66	1677	52
8	トルコ	66	424	15
9	フランス	56	230	26
10	カナダ	55	1871	52

表1:高血圧関連勃起不全の研究に貢献している上位10か国。 国は出版物の発表量に基づいてランク付けされます。「違う。「出版物の総数」とは、各国が制作する記事の総数を指します。「違う。「引用数」は累積引用数を示し、「総リンク強度」は国間の協力レベルを示します。

引用数の上位10カ国は、アメリカ(7,299)、イングランド(2,630)、イタリア(2,105)、カナダ(1,871)、オーストラリア(1,677)、ブラジル(1,007)、スペイン(604)、ドイツ(564)、韓国(559)、日本(559)でした(表2)。これらの結果は、これらの国々がHT関連ED分野で強い影響力を持っていることを示しています。共同分析では、アメリカ合衆国(24,943人)、イタリア(6,975人)、イギリス(6,692人)、カナダ(5,196人)、ドイツ(4,443人)、中国(2,533人)が他国と広範な協力関係を築いていることが示されました。しかし、他国間の協力は比較的弱いものでした(図4)。アメリカが出版物数と引用数で優位に立っているのは、性医学研究への長年の投資と心血管疫学におけるリーダーシップを反映しています。

階級	国	いいえ。出版物の一覧	いいえ。引用文献	総リンク強度
1	アメリカ合衆国	342	7299	118
2	イングランド	129	2630	104
3	イタリア	100	2105	57
4	カナダ	55	1871	52
5	オーストラリア	66	1677	52
6	ブラジル	98	1007	21
7	スペイン	90	604	42
8	ドイツ	54	564	25
9	韓国	31	559	24
10	日本	22	559	16

表2:高血圧関連勃起不全研究における引用数でランキングされたトップ10か国。 国は引用数の総数に基づいて並べ替えられます。「違う。「出版物数」は各国が発表した記事の数を表しています。「違う。「引用数」は総引用数を示し、「総リンク強度」は国間の協力度を反映しています。

図4。高血圧関連勃起不全研究における国・地域の共存ネットワーク。 ノードは国や地域を表し、大きいほど出版物数が多いことを示します。連結線は国間の協力を示し、太い線はより強い協力関係を示します。異なる色は明確なコラボレーションクラスターを示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

トップ組織の貢献:
合計2,172の機関がHT関連ED関連の出版物に寄稿しました。この分野に貢献した上位10の組織は、サンパウロ大学(14本の論文)、ファイザー社(12本)、シドニー大学(11本)、コロンビア大学(10本)、ブリティッシュコロンビア大学(10本)、ミラノ大学(10本)、オズワルド・クルス財団(9本)、ミシガン大学(9本)、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン(9本)、ウォータールー大学(8本)でした(表3)。

階級	組織	いいえ。出版物の一覧	いいえ。引用文献	総リンク強度
1	サンパウロ大学	14	180	2
2	ファイザー社	12	1000	19
3	シドニー大学	11	129	6
4	コロンビア大学	10	461	9
5	ブリティッシュコロンビア大学	10	482	5
6	ミラノ大学	10	76	3
7	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
8	ミシガン大学	9	212	4
9	ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン	9	674	2
10	ウォータールー大学	8	779	9

表3:高血圧関連勃起不全の研究に貢献しているトップ10の機関。 機関は出版物の発表量でランク付けされます。「違う。「出版物数」は各機関からの記事の総数を示します。「違う。「引用数」は総引用数を表し、「総リンク強度」は機関間の協力を反映しています。

これらの機関の中で、サンパウロ大学が最も多くの論文(14本)を誇り、ファイザー社は総リンク強度(19件)と引用数(1,000件)で最も多かったです。引用数の上位は、ファイザー(1,000)、ウォータールー大学(779)、シカゴ大学(720)、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン(674)、ノースウェスタン大学(603)、ブリティッシュコロンビア大学(482)、コロンビア大学(461)、ボストン大学(380)、オズワルド・クルス財団(371)、ローマのサピエンツァ大学(358)でした(表4)。

階級	組織	いいえ。出版物の一覧	いいえ。引用文献	総リンク強度
1	ファイザー社	12	1000	19
2	ウォータールー大学	8	779	5
3	シカゴ大学	5	720	9
4	ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン	9	674	2
5	ノースウェスタン大学	6	603	1
6	ブリティッシュコロンビア大学	10	482	5
7	コロンビア大学	10	461	9
8	ボストン大学	7	380	6
9	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
10	ローマのサピエンツァ大学	7	358	3

表4:高血圧関連勃起不全研究における引用数でランキングされたトップ10の機関。 所属機関は引用数の総数に基づいてリストアップされています。「違う。「出版物の数」とは、各機関が発表する論文の数を指します。「違う。「引用数」は総引用数を示し、「総リンク強度」は機関間の協力の程度を表します。

協力分析の結果、ファイザー社、オズワルド・クルス財団、ノースカロライナ大学が機関間のパートナーシップの中心であったことが示されました。しかし、ほとんどの機関は分散しており、強い協力体制が欠けていました(図5)。Pfizer社が引用指標で目立つことは、シルデナフィル開発における商業的役割だけでなく、HT患者におけるホスホジエステラーゼタイプ5阻害薬の心血管安全性と有効性に関する基礎的証拠を生み出した市販後臨床試験や研究者主導の研究の広範なスポンサーシップを反映しています。

図5。高血圧関連勃起不全研究に関わる機関の共存ネットワーク。 ノードは機関に対応し、ノードの大きさは出版量を反映しています。ノード間の線は機関間の協力を表し、太い線は強い繋がりを示します。色はコラボレーションクラスターを区別します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

著者および共被引用者分析:
共生分析は、ある分野の影響力のある著者を特定し、彼ら間の協力の度合いを評価するために用いられます。これに対し、共被引用分析は、後続の研究でどれだけ頻繁に引用されるかに基づいて、2人の著者や論文間の関係を説明します。本研究では合計40,281名の著者が特定されました。その中で、Faix, A.(7本の論文)とGrellet, I.(7本の論文)が最も多くの論文を発表し、次いでColson, M.H.(6件)、Cuzin, B.(6件)、Huyghes, E.(6件)、Fonzi, Laura(5件)、Pallagrosi, Mauro(5件)、Picardi, Angelo(5件)、Biondi, Massimo(5件)、クーパー, Iandが続きました。(4)(表5)。フォン、ジェフリー・T.、ハモンド、デイビッドは強い協力関係を示し、二つの異なる著者グループを形成しました(図6)。しかし、他の著者同士の協力は限られており、研究分野は比較的断片的に見えました。

階級	著者	いいえ。出版物の一覧	いいえ。引用文献	総リンク強度
1	ファックス、A。	7	29	25
2	グレレット、I。	7	29	25
3	コルソン、M.H.	6	27	24
4	クージン、B。	6	27	24
5	ヒュイゲス、E.	6	27	24
6	フォンジ、ローラ	5	55	15
7	パラグロシ、マウロ	5	55	15
8	ピカルディ、アンジェロ	5	55	15
9	ビオンディ、マッシモ	5	55	13
10	クーパー、ワン。	4	18	8

表5:高血圧関連勃起不全研究における論文発表数順位の著者トップ10 。「違う。「出版物数」は、各個人が執筆した記事の数を示します。「違う。「引用数」は総引用数を表し、「総リンク強度」は著者間の協力を反映しています。

図6。高血圧関連勃起不全研究における著者の共存ネットワーク。 ノードは著者を表し、大きなノードほどより多くの出版量を示します。ノード間のリンクは協働関係を反映しており、太い線ほどより頻繁な協働を表します。ノードの色は出版年を示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

共引用分析では、Rosen, R.C.(235)、Feldman, H.A.(201)、Corona, G.(110)、Laumann, E.O.(105)、Shabsigh, R.(90)、Montorsi, F.(84)、Esposito, K.(80)、Droller, M.J.(79)、Goldstein, I.(78)、Lue, T.F.(70)が最も多くの共引用数を持っていたことが示されました(表6)。これらの結果は、これらの著者がこの研究分野で重要な役割を果たしていることを示しています。

階級	著者	いいえ。共引用の一覧	総リンク強度
1	ローゼン、R.C.	235	2052
2	フェルドマン、H.A.	201	1901
3	コロナ、G。	110	1280
4	ラウマン、E.O.	105	1027
5	シャブシー、R。	90	1035
6	モントルシ、F.	84	977
7	エスポジート、K.	80	1530
8	ドローラー、M.J.	79	772
9	ゴールドスタイン、I.	78	946
10	ルー、T.F.	70	651

表6:高血圧関連勃起不全研究における共引用頻度でランキングされた上位10著者。 「違う。「共引用」とは、著者が他の著者と並んで引用される回数を指します。「総リンク強度」は著者間の共引用関係の強さを示します。

ジャーナルの配布:
選ばれたすべての論文は1,099の学術誌に掲載されました。最も多作な学術誌トップ10は、Journal of Sexual Medicine(36本)、International Journal of Potence Research(32本)、Archivio Italiano di Urologia e Andrologia(20)、Cureus Journal of Medical Science(20)、American Journal of Men's Health(17)、Sexologies(15)、Journal of Men's Health(12)、Turkish Journal of Urology(11)、Ciência & Saúde Coletiva(11)です。 およびJournal of Clinical Urology(10)(表7、 図7)。

階級	出典	いいえ。出版物の一覧	いいえ。引用文献	IF/JCR(2022年)	総リンク強度
1	性医学ジャーナル	36	1627	3.3/Q1	36
2	国際インポテンス研究ジャーナル	32	857	2.5/Q2	25
3	Archivio Italiano di Urologia e Andrologia	20	152	1.3/Q3	5
4	キュレウス医学ジャーナル	20	85	1.3/Q2	5
5	アメリカ男性健康ジャーナル	17	169	2.4/Q2	5
6	性学	15	54	0.855/Q4	9
7	男性健康ジャーナル	12	39	0.6/Q4	8
8	トルコ泌尿器学雑誌	11	92	1.1/Q3	4
9	シエンシア&サウデ・コレティヴァ	11	124	1.2/Q4	1
10	臨床泌尿器学ジャーナル	10	8	0.5/Q4	2

表7:高血圧関連勃起不全研究における論文発表数順位のトップ10誌。 「違う。「出版物数」は、各ジャーナルに掲載される論文の数を示します。「違う。引用数」は総引用数を表します。「IF/JCR (2022)」はジャーナルのインパクトファクターおよびジャーナル引用レポートの四分位数ランキングを示します。「総リンク強度」はジャーナル間の引用関係を反映しています。

図7:高血圧関連勃起不全研究における引用ジャーナルの共存ネットワーク。 ノードはジャーナルを表し、ノードサイズは引用頻度に対応しています。線は共引用関係を示し、太い線は強い連想を示します。異なる色は異なるジャーナルクラスターを示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

ジャーナル共引用分析では28,612件の共引用ジャーナルが特定されました。共被引用数トップ10の学術誌は、Journal of Sexual Medicine(1,511件)、Journal of Urology(1,385件)、International Journal of Potence Research(1,161件)、Urology(761件)、European Urology(567件)、Journal of the American Medical Association(449件)、BJU International(442件)、New England Journal of Medicine(371件)、Diabetes Care(297件)、The Lancet(291件)でした(表8).『Journal of Sexual Medicine』と『International Journal of Impotence Research』は、この研究分野の主要な発信プラットフォームとなっています。性医学と泌尿器科の二重の重点は、血管生物学、内分泌学、臨床薬理学にまたがるこの分野の多分野性を反映しています。JAMA、The Lancet、The New England Journal of Medicineなどの一般医学雑誌の高い共同引用率は、画期的な心血管および代謝研究がこの専門文献に重要な文脈的証拠を提供していることを示しています。

階級	出典	共引用	総リンク強度
1	性医学ジャーナル	1511	47196
2	泌尿器学ジャーナル	1385	38007
3	国際インポテンス研究ジャーナル	1161	34534
4	泌尿器科	761	23859
5	ヨーロッパ泌尿器科	567	19648
6	アメリカ医師会雑誌	449	14936
7	BJUインターナショナル	442	14019
8	ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン	371	13740
9	糖尿病ケア	297	12529
10	ランセット	291	8687

表8:高血圧関連勃起不全研究における共同引用ジャーナルトップ10。 ジャーナルは共引用頻度でランク付けされます。「共引用」とは、ジャーナルがどれくらいの頻度で一緒に引用されるかを示します。「総リンク強度」はジャーナル間の共引用関係の強さを表します。

高被引用文献および共被引用文献の分析:
合計1,661件の参考文献が特定されました。200以上の引用がある参考文献には、Hammond(2006)、Mazza(2020)、Amaral(2008)、Maiorino(2014)、Fisher(2005)、Nicolosi(2005)(表9)が含まれます。さらに、強い引用バーストを持つ15の参考文献も特定されました。最もバースト強度の高かった3つの参考文献は、Nicolosi A(2003)、Martin-Morales A(2001)、およびRosen R.C.(2004)(図8)です。

階級	出版	いいえ。引用文献	いいえ。リンクの一覧
1	ハモンド(2006年)	430	9
2	マッツァ(2020年)	324	0
3	アマラル(2008年)	281	0
4	マイオリノ(2014年)	257	10
5	フィッシャー(2005年)	255	10
6	ニコロジ(2005年)	235	6
7	シアプッシュ(2006年)	188	3
8	オリフ(2005年)	173	11
9	ラウマン(2009年)	173	3
10	ラウマン(2007年)	172	5

表9:高血圧関連勃起不全研究における引用数順位のトップ10文献。 「違う。「引用数」は各参考文献の総引用数を示します。「違う。「リンク数」は他の参照との接続数を反映しています。

図8。高血圧関連勃起不全研究で最も強い引用率を示すトップ15の参考文献。 図は時間経過で最もバースト強度が高い参照を示しています。各行は参考文献に対応し、タイムラインはその引用活動期間を示しています。赤い区間は引用頻度の増加区間を示し、ベースラインは分析の全期間を示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

キーワード分析:
キーワード共現解析と顕著性分析を用いて、研究テーマの時間経過による傾向を特定し、研究のホットスポットを検出しました。合計6,273キーワードが特定されました。最も多いキーワードは、勃起不全(987件)、男性(376件)、高血圧(376件)、有病率(361件)、リスク因子(255件)、シルデナフィル(209件)、性機能障害(198件)、一酸化窒素(158件)、代謝症候群(144件)、内皮機能障害(141件)でした(表10、 図9)。クラスタリング分析の結果、引用率が最も高い上位15キーワードは疫学(5.15)、前立腺がん(3.85)、二重盲検(3.54)、疾患(3.96)、人口(4.07)、生活(3.33)、高血圧(3.97)、陰茎補綴(3.51)、尿路症状(3.22)、アメリカ合衆国(3.77)、気候変動(5.26)、精神保健(5.22)、モデル(3.23)、阻害剤(3.79)、および性の健康(3.44)(図10)).「気候変動」のような一見無関係な用語の存在は、心血管や性の健康に関する環境決定要因に関する新たな研究を反映している可能性があり、HT関連のEDに直接関係しているわけではありません。

階級	キーワード	いいえ。発生	総リンク強度
1	勃起不全	987	5254
2	男性	376	2349
3	高血圧	376	2235
4	有病率	361	2308
5	リスクファクター	255	1665
6	シルデナフィル	209	1193
7	性的機能障害	198	1322
8	一酸化窒素	158	812
9	代謝症候群	144	901
10	内皮機能障害	141	870

表10:高血圧関連勃起不全研究におけるトップ10キーワード。 キーワードは出現頻度で順位付けされています。「違う。「of occurnces」は、各キーワードがどれくらいの頻度で現れるかを示します。「総リンク強度」はキーワード間の共生関係の強さを反映しています。

図9。高血圧関連勃起不全研究におけるキーワード分析。(A ) キーワード共現ネットワーク。ノードサイズは出現頻度を示し、線の太さは共出の強さを示し、色は異なるクラスターを表します。(B) キーワード密度マップ。色の強度はキーワード頻度に対応します。(C) 10のキーワードカテゴリを表示し、異なるクラスターを示す色ブロックで示すキーワードクラスタリングマップ。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図10。高血圧関連勃起不全研究で最も顕著な引用バーストを持つトップ15キーワード。 図は時間経過で最もバースト強度が高いキーワードを示しています。各行はキーワードを表し、列には年、バースト強度、バースト期間の開始と終了を示します。タイムライン(2005–2025)は分析期間を示しており、赤い区間でキーワード頻度の増加を示す。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

MR結果
曝露データ(高血圧、フィンジェネラル:finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE)では、P < 5 × 10⁻⁸ の閾値と連鎖不平衡剪定を用いて得られた計器変数が複数の染色体に分散されていました(図11A)。対応するゲノムワイドの関連ピークは明確に区別されており(図11B)、計器変数が十分な強さと多様な発生源を持っていたことを示しています。結果データ(勃起不全、FinnGen: finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION)との調和後、データは2標本MR解析に含めました。61のSNPを計測変数として用いた逆分散加重分析では、遺伝的に予測されるホルモンリスクとEDリスクとの間に正の関連が示唆されました(OR = 1.181、95%信頼区間:1.003–1.391、 P = 0.046)。加重中央値法は類似しているが有意でない効果の方向を示した(OR = 1.123、95% CI: 0.889–1.420, P = 0.331)である一方、MR-Egger回帰分析では有意な関連は認められなかった(OR = 0.759, 95% CI: 0.448–1.286, P = 0.309)。単純モードおよび加重モード解析も有意でなく、それぞれORは1.058(95%CI:0.618–1.811、 P =0.837)および1.098(95%CI:0.679–1.774、 P =0.704)でした。有意な異質性は検出されませんでした(IVW Q = 52.10、 P = 0.756;MR-エッガー Q = 49.11, P = 0.817)であり、MR-エッガー切断は強い方向性多面性を示しませんでした(切片 = 0.037、 P = 0.089)。多面性検出パッケージでは外れ値SNPは特定されませんでした。残された楽器は十分な強度を示した。平均F統計量はそれぞれ50.79と中央値40.88であり、すべての計測器のF統計量は10>でした。

図11。高血圧と勃起不全の因果関係を調査するメンデルランダム化解析。(A ) 計測変数の染色体分布。(B) 高血圧のゲノム全体関連結果。(C) 異なるメンデルランダム化手法から得られた因果効果推定を描いた散布図。(D) 潜在的なバイアスと異質性を評価するためのファンネルプロット。(E) 個々の計測変数が全体の推定値に与える影響を評価するリーブワンアウト分析。(F) 個々の計測変数の効果推定値と結合推定値の森林区画。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

HTがEDに与える因果効果は正であり、統計的に有意でした。散布図では、IVWフィッティング線は明確な正の傾きを示し、帰無値の上位に位置していました。MR–Egger法、加重中央値法、モードベースの手法から導出された傾きの方向と大きさは、IVW法のものと整合しており(図11C)、異なる解析手法で一貫した結果が得られることを示しました。単一SNP森林プロットでは、ほとんどの遺伝子座が正の効果推定値を示しました。プール効果推定値はゼロの右側に配置され、信頼区間はゼロを越えませんでした(図11F)。

感度分析はこれらの結果を支持しました。リーブワンアウト分析では、個々の計測変数を除去しても全体の効果に大きな変化はなく、正の傾向は一貫していました(図11E)。漏斗図はほぼ対称的で、IVW線とMR–Egger線は分布の中心に配置されており(図11D)、方向性多面性の証拠は示されていません。MR–Egger切断およびCochranのQテスト結果と組み合わせても、有意なバイアスや異質性は観察されませんでした。全体として、これらの結果はHTとEDリスク増加の間に強い正の因果関係があることを示しています。

データ利用可能性声明:
本研究を支持する文献計量データはWeb of Scienceコアコレクション(https://www.webofscience.com/)から取得され、「方法」セクションで説明された検索戦略を再現することでアクセス可能です。メンデルランダム化解析に使用されるGWASの要約統計は、IEU OpenGWASプラットフォーム(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)を通じて公開されています。曝露データセット(finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE)およびアウトカムデータセット(finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION)はFinnGenバイオバンク(リリース5)から取得されました。分析コードはGitHubで公開されており、リリースv1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0。

補足表1。メンデルランダム化解析に含まれる計器的単一塩基多型(SNP)の一覧および評価状況。この表 は、2標本メンデルランダム化解析で高血圧の計測変数として選ばれたすべてのSNPをまとめたものです。各SNPの状態は、連結不平衡(LD)凝集およびスクリーニング手順後に保持されたかどうかを示します。最終解析パイプラインにおいて、潜在的な交絡因子(例:喫煙や飲酒)との関連については、LDtrait(LDlink)評価に基づくSNPは除外されませんでした。過去の文献で遺伝子と環境の相互作用や文脈的関連が報告されている特定の変異については注釈が提供されています。これらのSNPは保持されましたが、慎重に解釈されるべきです。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

Discussion

本研究は、HT関連EDの研究テーマ、動向、世界的な状況を包括的かつ体系的に概観することで、この分野の迅速かつ予備的な理解を提供します。ビッグデータ時代の文脈において、研究者がそれぞれの研究分野の発展の軌跡を認識することがますます重要になっています。システマティックレビューやメタアナリシスと比較して、書誌計量分析は専門的な可視化ツールを用いて既存の文献を包括的に評価し、研究動向の直感的な特定や将来のホットスポットの予測を可能にします²¹。この分析的アプローチにより、研究成果の定量的評価が可能となり、知識構造や新たな方向性の特定が容易になります。したがって、書誌計量分析は科学分野の進化を評価するための貴重な方法論的枠組みを提供します。私たちの知る限り、本研究は過去20年間にわたるHT関連ED研究を文献計量学的手法を用いて体系的に要約した初の試みであり、急速に発展する分野の包括的な概要を提供しています。

国・地域・機関の視点から見ると、アメリカは他国と比べて著しく多くの論文数と引用数を示しており、この分野での支配的な役割を示しています。主要な寄付機関の多くはヨーロッパやアメリカ合衆国にありますが、他の地域からの寄付は比較的少ないです。機関間の協力は限られており、多くの研究グループは統合されたグローバルネットワーク内ではなく独立して活動しています。この断片化は国際協力に大きな改善の余地があることを示唆しています。特にアジアやその他の代表性の低い地域の国や機関を含むグローバル研究チーム間のコミュニケーションと協力を強化することは、よりバランスの取れた発展と高品質な研究成果の促進に寄与する可能性があります。著者および参考文献の分析により、Faix, A.が最も多くの論文を発表し、Rosen, R.C.は最も多くの共引用数を持ち、強い学術的影響力を反映しています。Grellet, I.やColson, M.H.など他の著者もHT関連のED研究で重要な地位を占めています。Faix, A.の研究は主にED 22,23,24の臨床的側面に焦点を当てているのに対し、Rosen, R.C.の研究は主に臨床および文献に基づく調査^25,26,27に関わっています。さらに、『Journal of Sexual Medicine』はこの分野で最も多くの論文を掲載しており、主要な普及プラットフォームとしての中心的な役割を示しています。全体として、文献は持続的な成長と高い科学的成果を反映しています。

キーワード共現、クラスタリング、バースト検出などの文献計量指標の分析を通じて、本研究はHT関連EDにおける主要な研究テーマとホットスポットを特定しました。これには、勃起不全、経口シルデナフィル、バルデナフィル、安全性、吸入一酸化窒素、国際指数、予測因子、遅発性性腺機能低下症、テストステロン、肥満、酸化ストレス、ホスホジエステラーゼ5阻害剤が含まれます。薬物療法は依然としてEDの主要な治療法であり、ホスホジエステラーゼ5阻害剤、アンドロゲン療法、血管活性薬^(28,29,30)を含みます。その中でもホスホジエステラーゼ5阻害剤は第一選択の経口薬とされ、臨床現場で広く推奨されています。これらの薬剤は、血管平滑筋細胞内の環状グアノシン一リン酸(cGMP)レベルを増加させ、細胞内カルシウム濃度を減少させ、平滑筋弛緩を促進し、陰茎血流を増加させることで作用します。その結果、勃起機能が改善され、臨床結果も向上します。臨床研究により、これらの薬剤は国際勃起機能指数5(IIEF-5)のスコアを大幅に改善し、性的成功率を^{31,32,33,34,35}と増加させることが示されています。したがって、薬理学的介入はHTに関連するED管理の基盤であり続けています。

分子レベルでは、EDは複数の生物学的メカニズムによって駆動されています。研究により、糖尿病ラットの海綿組織^{ではトール}様受容体4の発現が対照群と比較して著しく増加することが示されています。さらに、誘発性一酸化窒素合成酵素(iNOS)のレベル上昇は糖尿病における陰茎微小血管機能障害と密接に関連しており、内毒素血症もiNOS活性³⁷と関連しています。実験的証拠によれば、過剰なiNOS発現は内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)活性を抑制することで内皮機能障害に寄与することが示されています³⁸。さらに、iNOSの阻害は、eNOSリン酸化の減少を遅らせ、持続的なiNOS過剰発現を減少させ、微小血管線維症を改善することで糖尿病性EDに関連する損傷を緩和することが報告されています³⁹。性的刺激中、平滑筋の弛緩と海綿体内の陰茎抵抗血管の拡張が勃起を達成するために^{重要です。}神経末梢や内皮細胞から放出される一酸化窒素(NO)は、この過程で中心的な役割を果たします。NOは環状グアノシン一リン酸(cGMP)の合成を促進し、平滑筋の弛緩を促進し、海綿体への血流を促進します^41,42。NO/cGMPシグナル伝達経路のいずれの段階でも障害があると、平滑筋の弛緩が損なわれ、その結果として勃^起機能が損なわれる可能性があります。臨床的および代謝的要因もEDの発症と進行に大きな影響を与えます。疾患の重症度は、ウエスト周囲の拡大、高血糖、高トリグリセリド血症、高脂血症、糖尿病などの代謝異常と関連しています。後期発症性性腺機能低下症は、テストステロン値の低下と性欲低下、勃起不全、オーガズム障害などの症状を特徴とし、さらに疾患負担に寄与します。重度のEDは、影響を受けた個人における有害な臨床結果の指標としても機能することがあります(⁴⁴)。テストステロンは平滑筋活動、内皮機能、そして一酸化窒素シンターゼ経路(45,46,47,48,49,50,51,52)を調節することで、勃起機能の維持に重要な役割を果たします。EDの有病率は年齢の進行とともに増加し、ホルモン、肥満、喫煙などの心血管リスク因子と強く関連しています(^{46、47、48、49})。さらに、血清テストステロン値の低下は性欲低下や勃起障害と関連しており、テストステロン補充療法はこれらの症状を改善することが示されています。これらの発見は、EDの病態生理および管理におけるホルモン調節の重要性を強調しています。

また、HT関連EDに関する研究は地域ごとに不均等に分布しており、影響力のある著者や機関は主にヨーロッパとアジアに集中していることも示されました。臨床診断と治療において顕著な進展は見られていますが、その根本的なメカニズムは完全には解明されておらず、さらなる調査が必要です。いくつかの制限点を認めておくべきです。引用ベースの分析は、引用遅延のため、最近発表された高品質な研究を過小評価してしまうことがあります。さらに、Web of Scienceコアコレクションからの英語論文のみが含まれ、他のデータベースを用いた感度分析は行われていません。MR解析では、HTとEDの間に正の因果関係があることが示されました。ゲノム全体にわたる有意な計測変数と、IVW、MR–Egger、加重中央値、モードベースのアプローチなど複数の解析手法を用いて、一貫した方向効果が観察されました。リーブワンアウト解析、漏斗プロット、多面性評価などの感度解析は、これらの結果の堅牢性を支持しました。これらの結果は観察研究を補完し、HTがEDのリスク因子として果たす遺伝的証拠を提供します。臨床的観点から、これらの結果はED患者における効果的な血圧管理と包括的な心血管リスク管理の重要性を強調しています。

さらにいくつかの制限を考慮する必要があります。曝露データセットとアウトカムデータセット間のサンプル重複の可能性を完全に排除することはできません。残存多面性および交絡は、体系的な表現型全域スクリーニングが組み込まれていなかったため、完全に排除することはできません。ステイガーフィルタリングおよび共局在解析は実施されず、二項のHT表現型を用いたことで連続的血圧形質と比較して解釈が制限されました。また、多変量または媒介によるMR解析も実施されず、直接的・間接的効果の区別が妨げられていました。さらに、これらの発見は主にヨーロッパ系の集団に基づいており、一般化の可能性を制限する可能性がある。今後の研究は、マルチデータベース検索による文献計量分析の拡充と国際的な協力ネットワークの改善に焦点を当てるべきです。MRの文脈では、今後の研究では独立したデータセット、連続的な血圧表現型、共局在解析、多変数または媒介アプローチを取り入れ、因果推論の検証と洗練をさらに進めるべきです。さらに、一酸化窒素シグナル伝達、代謝経路、内分泌調節などの分子メカニズムのより深い研究により、疾患の病態生理学の理解が深まります。遺伝子治療、幹細胞研究、新規薬理学的介入などの新興分野も、将来の探求に有望な方向性を示しています。総じて、本研究はHT関連のED研究を包括的に概観し、文献計量学と遺伝疫学的アプローチを統合して分野を発展させるための枠組みを提供します。

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
シティスペース	アメリカ合衆国ドレクセル大学	R6.1.3	リッド:SCR_025121
CMプロット	Yin Lら rMVP:記憶効率が高く、可視化が強化され、並列加速されたゲノム全体の関連研究ツール。Genom Proteom Bioinform。2021;19(4):619-28.	4.5.1	NA
FinnGenデータセット	フィンゲン・コンソーシアム	リリース5	リッド:SCR_022254
グワスグルー	MRCIEU、ブリストル大学	0.0.0.9000	NA
IEU OpenGWASプラットフォーム	MRCIEU、ブリストル大学	NA	NA
LDlink(LDtrait)	米国国立がん研究所(NIH)、アメリカ	NA	リッド:SCR_011403
Microsoft Excel	マイクロソフト社、アメリカ	2021	リッド:SCR_016137
ミールプレッソ	Verbanckら	1	NA
Rソフトウェア	R統計計算財団、オーストリア	4.4.0	リッド:SCR_001905
トゥサンプルMR	MRCIEU、ブリストル大学	0.6.3	リッド:SCR_019010
変異注釈	バイオコンダクター	1.50.0	リッド:SCR_000074
VOSビューアー	オランダ・ライデン大学	1.6.18	リッド:SCR_023516
Web of Scienceコアコレクション	クラリベイト・アナリティクス、アメリカ	2025年12月20日アクセス	リッド:SCR_005051