Name: 連続フロー処理を使用して行われる反応のリアルタイムモニタリング：例として3- Acetylcoumarinの調製 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2015-11-18T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 56 s
Description: 学ぶ連続フロー処理による化学反応のリアルタイムモニタリング手法。3-acetylcoumarin合成を例に、ラマン分光法を用いて反応条件を最適化し、製品品質を維持する方法を解説します。

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全米科学財団(CAREER AWARD CHE-0847262.機器のサポートについてはVapourtec LtdとEnwave Optronics、フローセル装置の建設を支援してくださったコネチカット大学のDaniel Daleb氏に感謝します。

1.反応モニタリングのための適切な信号を探します<ol><li>すべての出発物質および製品のラマンスペクトルを取得します。 </li><li>オーバーレイスペクトルおよび製品に固有のものである強いバンドを識別します。 </li><li>反応の進行を監視するには、このラマンバンドを使用してください。 1608センチメートルのバンドは-1この場合に選択されました。 </li></ol> 2.フローセルを設定します<ol><li>適切なフローセルを取得します。 6.5ミリメートルの幅、20mmの高さ、および5ミリメートル（ 図2A）のパスの長さ：ここでは以下の寸法のものを使用します。 </li><li>周囲光のない環境を提供して容器にフローセルを置きます。 </li><li>フローセル（この場合は1ミリメートルID PFAチューブ）の入口と出口にチューブを接続します。 </li></ol> 3.フローセルとラマン分光をインターフェース<ol><li> （c）に配置することができる柔軟な光学アセンブリとの適切なラマン分光計を得ますフローセルへの近接性を失います。 </li><li>フローセルアセンブリ（ 図2B）を含むボックスに適切な大きさの開口部を通って光学アセンブリを配置します。 </li><li>それはフローセルに触れるまで光学アセンブリをスライドさせ、その後、〜2mmの隙間を残して、それを引き戻します。 </li><li> 100％アセトンでフローセルを満たします。 </li><li>ラマン分光計をオンにして、連続スキャンモードでスペクトルを取得します。 </li><li>静かに時の光パイプに一部を移動させることにより、レーザーの焦点を合わせます。信号がその最大強度であり、ピークがシャープであり、明確に定義されるまで、ライトパイプを移動してください。 </li></ol><img alt="図2" src="/files/ftp_upload/52393/52393fig2.jpg" /> 図2（a）細胞および使用される（B）ラマンインターフェースをフロー。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig2large.jpg" target="_blank">大きなVEを見るにはこちらをクリックしてください</a>この図のrsion。 4.試薬および溶剤溶液を製造<ol><li> 50mlのメスフラスコにサリチルアルデヒド（6.106グラム、50ミリモル、1当量）およびアセト酢酸エチル（6.507グラム、50ミリモル、1当量）を追加します。 </li><li> 50ミリリットルの全容量に酢酸エチルを追加し、完全に内容物を混合。 </li><li>磁気撹拌棒を含む20mlのガラスバイアルに貯蔵溶液10mlのアリコートを移します。このバイアル「試薬」をラベル</li><li>酢酸エチル100mlボトル90 mlの場所で。 「溶媒​​」は、このボトルにラベルを付けます。アセトン100mlボトル90 mlの場所で。このボトル「溶媒インターセプトを「ラベル。 </li></ol> 5.フロー装置を準備します<ol><li> 「P1」と「P2」のフローユニットは、少なくとも2つのポンプを持っていることを確認し、それらをラベル付けします。各ポンプの溶媒と試薬入口ラインを識別します。 2つのIに「集める」からの出口ラインと「廃棄物」の行を置きますndividual 100ミリリットルのボトルは、それぞれ、「製品」と「廃棄物」と表示されました。 </li><li>反応器として、加熱されることが可能な10ミリリットル容量PFAコイルを使用しています。 </li><li> PFA反応器コイルの入口に、P1を出たチューブを接続します。 </li><li>リアクトルコイル後3ポートポリエーテルエーテルケトン（PEEK）ティーミキサーをインストールします。 </li><li>リアクトルコイル出口チューブから180°、ティーミキサーにチュ​​ーブから出P2を接続します。ティーミキサーの第3のポートにチューブの部分を接続します。このチューブのもう一方の端には背圧調整器を配置します。 </li><li>フローセルの入力に背圧レギュレータの出力からのラインを接続します。 「廃棄物収集/ &quot;スイッチにフローセルの出力からラインを接続します。 </li><li>プライムP1とP2の両方のための溶媒ラインだけでなく、溶剤と、P1用試薬ライン。試薬瓶に溶媒ボトルからP1用試薬ラインを移動します。 </li><li> P1を用いて、反応器に酢酸エチルを渡します/分2ミリリットルでコイルそれが満たされるまで。 2ミリリットル/ 2分間分の流速で、P2を介してアセトンを渡します。 </li><li> 1ml /分のP1とP2の両方のための溶媒の流量を調整します。 7バールの圧力に背圧レギュレータを設定します。所望の温度に原子炉のコイル温度を設定します。 </li><li> 図3の概略図に示すように機器が設定されているダブルチェック。 </li><li>システムは、一定の温度と圧力に達すると、漏れをチェックした後、反応を実行します。 </li></ol><img alt="図3" src="/files/ftp_upload/52393/52393fig3.jpg" /> 反応モニタリング実験のために使用される機器の構成を図3の回路図。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> 6.反応をモニター<ol><li>ターク酢酸エチル/アセトン溶媒系のEAのバックグラウンドスキャンは、フローセルを通過します。これは、自動的にすべてのその後のスキャンから差し引かれます。 </li><li>スキャンごとに15秒を取るために分光計を構成する（この場合、ラマン分光計は、10秒の積分時間にボックスカー= 3に設定し、1 =平均しました）。 </li><li> 「試薬」と表示されたガラスバイアルに一斉にピペリジン（0.05ミリリットル、0.05ミリモル、0.1当量）を注入します。 </li><li>徹底的から、スイッチP1を混合した後、「試薬」に出口流「溶媒」に設定する」を収集します。」 </li><li>すべての材料が完全に戻って、「試薬」から、スイッチP1「溶媒」をロードされると、別の30分間の反応器コイルを流れる溶剤を続行します。この時間が経過すると、加熱をオフにします。 </li><li>原子炉のコイル温度が50℃以下に冷却したときに電源を入れて、P1とP2をオフポンプ。 </li></ol> 7.データの分析<ol&gt; <li> 1608センチメートル-1対でスプレッドシート、プロットラマン強度にラマン分光計のデータをエクスポートします時間。 </li><li>条件を最適化するために、反復的に流速および反応器温度の数を横切って反応を行います。 </li><li> 1608センチメートル-1対でのラマン強度のオーバーレイプロット時間。 メモ：高いラマン強度が高く、製品の変換と相関します。 </li></ol> 8.最適化された条件を用いて反応を実行します<ol><li>スクリーニング各種条件（様々な流量/反応器温度）を有する、最高の生成物の変換を得るために最適化された条件を用いて反応を実行します。 </li></ol> 9.商品を分離<ol><li>製品フラスコの内容物を取り出し、氷の100 mlの2 M HClを20 mlを含有するビーカーにそれを注ぎます。 </li><li>酢酸エチル（2 ml）を最小限に抑え、製品のフラスコをすすぎ、ビーカーに移します。 </li><li>氷の混合物を攪拌すべての氷が完全に融解するまで。 </li><li>ヒルシュロート、サイドアームフラスコ、ゴムカラーとゴム真空チューブの長さとろ過システムを設定します。 </li><li> 、真空下で得られた沈殿物をろ過冷ジエチルエーテル（10ml）で洗浄し、それが加熱ランプ（2-3時間）またはドライO下/ N真空下で乾燥することができます。 </li><li>溶媒としてのCDCl 3を 用いて、1 H核磁気共鳴（NMR）分光法により生成物の同定を確認してください。 - 7.40（M、2 H）、7.65（DDD、J = 7.53、4.37、2.60 Hzのδ= 2.73（S、3 H）7.31以下のよう500MHzのNMR分光計のために、3-acetylcoumarinの1 H NMRデータは、2 H）8.51（S、1 H）ppmで、13 C NMRデータ：δ= 30.84（CH 3）117.00（CH）118.56（C）124.86（CH）125.27（CH）130.51（CH）134.68（C）147.74 （CH）155.64（C）159.52（C）195.77（C）ppmです。 </li></ol>

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</ol>

著者らは開示するものは何もない。

ラマン分光計は、流量装置とインターフェースすることができる容易さは、反応を監視するための貴重なこのインライン技法を行います。反応変数の数は、ユーザーがより速くオフラインの方法を使用した場合よりも最適化された反応条件に到達することができ、迅速な方法でプローブすることができます。本明細書で説明する技術の適用はまた、適切なバンドを見ることができると仮定すると、副生成物の形成の監視を可能にします。条件はまた、不純物の最低量をスクリーニングし、製品の最高変換の両方を可能にする、選択することができます。反応の定量的なモニタリングも可能です。ラマン信号の強度は濃度に比例するので、検量線は、生成物の既知の濃度のサンプルのラマンスペクトルを記録することによって導出することができます。これを使用して、標準的な条件で濃度の単位にラマン強度の単位を変換することができます。 クリティカルSTプロトコル内のEPSは、反応器チューブの正しい組み立てとラマンセルのインタフェースが含まれています。これは、構成が漏れる前に反応を行うには、水またはアセトンのいずれかを使用してテストすることをお勧めします。また、正しく石...

連続フロー処理を使用することにより、化学者は、彼らが安全に、効率的に、かつ容易1,2との化学反応の範囲を行うことができることを見つけています。その結果、フロー化学機器は産業環境でだけでなく、学術機関の研究ラボの両方の反応を実行するための不可欠なツールとなってきています。合成化学変換の多種多様な流反応器3,4において行われてきました。選択の場合、バッチでは動作しない反応が連続流条件5下スムーズに進行することが示されています。反応の最適化と品質管理の両方のために、フロー処理のインライン反応モニタリングの取り込みは、重要な利点を提供しています。インライン監視は、実際のサンプル条件にリアルタイム応答で連続分析を提供します。これは、より速いと、場合によっては、より信頼性のある同等のオフライン技術よりも長いです。インライン型分析技術の数をfとインタフェースされています低原子炉7。例としては、赤外線8,9、紫外可視10,11、NMR 12,13、ラマン分光法14,15、および質量分析法16,17を含みます 。 我々の研究グループは、科学的なマイクロ波ユニット18とラマン分光計をインターフェースしています。これを使用して、反応の範囲は、両方の19定性的および定量的な20の観点から監視されています。この成功を基に、我々は最近、我々の連続フロー単位のいずれかを我々のラマン分光計をインターフェースとキー医薬関連有機変換の数のインライン反応モニタリングのためにそれを採用している。いずれの場合も21には、監視することが可能でした一実施例においても、反応とは、検量線を用いて、我々は、ラマンスペクトルデータからの生成物の変換を決定することができます。ここでは、装置を設定し、反応を監視するためにそれを使用する方法について説明します。我々は3-ACのピペリジン触媒による合成を使用etylcoumarin（1）ここでモデル反応としてアセト酢酸エチル（ 図1）とサリチルアルデヒドから。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/52393/52393fig1.jpg" /> 図1.ベースが。（1）3-acetylcoumarinを得サリチルアルデヒドとアセト酢酸エチルとの縮合反応を触媒し <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig1large.jpg" target="_blank">、この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

<table><tbody><tr><td>サリチルアルデヒド</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S356</td><td>試薬グレード、98%</td></tr> <tr><td>酢酸エチル</td><td>Acros Organics 117970010</td><td></td><td>99%</td></tr> <tr><td>ピペリジン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>104094</td><td>試薬プラス、99%</td></tr> <tr><td>塩酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>320331</td><td>ACS 試薬、37%</td></tr> <tr><td>酢酸エチル</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>34858</td><td>CHROMASOLV, HPLC用 >99.7%</td></tr> <tr><td>アセトン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>650501</td><td>CHROMASOLV, HPLC用 >99.9%</td></tr><tr><td>フローセル</td><td>Starna Cells</td><td></td><td>583.65.65-Q-5/Z20</td></tr><tr><td>フローユニット</td><td>Vapourtec</td><td></td><td>Eシリーズシステム</td></tr><tr><td>ラマン分光計</td><td>Enwave Optronics Inc</td><td></td><td>Model EZRaman-L</td></tr></tbody></table>

連続フロー処理を​​使用して行われる反応のリアルタイムモニタリング：例として3- acetylcoumarinの調製

Real-time Monitoring of Reactions Performed Using Continuous-flow Processing: The Preparation of 3-Acetylcoumarin as an Example

インラインモニタリングを用いることにより、簡単かつ迅速な方法で、連続フロー処理を​​使用して行われる反応を最適化することができます。これは、この技術を用いて経時的に一貫性のある製品品質を確保することも可能です。ここでは、ラマン分光計で市販のフローユニットを接続する方法を示しています。ラマンフローセルは、それが大気圧で動作させることができることを意味し、背圧調整器の後に配置されています。また、生成物ストリームがフローセルに入る前に管の長さを通過するという事実は、材料が室温であることを意味します。これは、ラマン信号の強度は温度依存性であるので、スペクトルは、等温条件下で取得されることが重要です。装置を組み立てたが、私たちはその後、化学反応をモニターする方法を示し、サリチルアルデヒドとアセト酢酸エチルから3-acetylcoumarinのピペリジン触媒による合成を例として使用されています。反応は、流量の範囲にわたって行うことができるAND温度、 その場の監視ツールは、簡単かつ容易に条件を最適化するために使用されています。

3-acetylcoumarinの連続フロー製造は、インラインモニタリングのための代表的な反応として選ばれました。溶媒として酢酸エチルを使用したときのバッチで、反応が十分に進行します。しかしながら、生成物（1）は、室温で完全に溶解しません。背圧レギュレータの潜在的な目詰まりを防ぐだけでなく、信号取得を乱すことになるフローセル中の固体粒子を持つことのリスクを軽減するために、我々はこれと他の反応22以前に開発された技術を使用していました。我々は、製品を可溶化し、フローセルを通過し、背圧レギュレータが妨げられずにできるようにするためにアセトンで反応コイル後生成物の流れをインターセプト。 我々は1のラマンスペクトルを予測し、監視するための適切なラマン信号を識別するために、コンピュータプログラムガウス09（ 図4Aを使用して、2つの出発物質（サリチルアルデヒドとアセト酢酸エチル）の</stronG&gt;、B及び<su...

リアルタイム監視は、連続フロー処理を​​使用して行われる反応の迅速な最適化を可能にします。ここで、3 acetylcoumarinの調製は、例として使用されます。反応を最適化するために必要な手順であるために、その場ラマン監視を行うための装置が記載されています。

連続フロー処理を​​使用して行われる反応のリアルタイムモニタリング：例として3- Acetylcoumarinの調製

By using inline monitoring, it is possible to optimize reactions performed using continuous-flow processing in a simple and rapid way. It is also possible ...

この手順の全体的な目的は、連続フロー処理を用いて化学反応をリアルタイムでモニタリングすることです。この手法により、連続フロー処理で行われる化学反応の条件を最適化することが可能になります。また、プロセス全体を通じて製品品質が一定に保たれていることを確認できます。この手法の主な利点は、反応をリアルタイムでモニタリングでき、パラメータ変更による影響を即座に確認できることです。ここで紹介する手順は、もともと科学用マイクロ波装置内で行われる化学反応をモニタリングするために開発した手法に基づいています。モデル反応として、シニルアルデヒドとアセト酢酸エチルを用いた、パピネ触媒による3-アセチルクマリンの合成を用いました。まず、すべての出発物質および生成物のオーバーレイ・ラマンスペクトルを取得し、生成物にのみ特有の強いバンドを特定します。このラマンバンドを用いて反応の進行をモニタリングします。本件では、フローセルをセットアップするために1,608 wave numbersのバンドを選択しました。幅6.5 mm、高さ20 mm、光路長5 mmの適切なフローセルを使用します。フローセルを、周囲の光が入らない環境を確保できる容器内に配置します。次に、フローセルの入口と出口にチューブを接続します。フローセルに近接して配置可能なフレキシブル障害物アセンブリを備えた、適切なラマン分光計を用意します。次に、フローセルアセンブリを収容するボックスの適切なサイズの開口部から、光学アセンブリを挿入します。光学アセンブリをフローセルに接触するまでスライドさせ、その後、約2 mmの間隔をあけて後方に引きます。フローセルを100% acetoneで満たした後、ラマン分光計の電源を入れ、スペクトルを測定します。連続スキャンモードにおいて、ライトパイプを少しずつ慎重に動かし、レーザーの焦点を合わせます。信号強度が最大になり、ピークが鋭く明確に定義されるまで、ライトパイプの調整を続けてください。50 mLのメスフラスコにサリチルアルデヒドとアセト酢酸エチルを加えます。次に、エチル酢酸を加えて全量を50 mLとし、内容物を十分に混合します。このストック溶液から10 mL分注して、マグネチックスターラーバーを入れた20 mLガラスバイアルに移し、250 mLボトル内の試薬としてラベルを貼ります。酢酸エチルを150 milliliters入れ、このボトルに「溶媒」とラベルを貼ります。最後に、アセトン150 millilitersを250 milliliterのボトルに入れ、「溶媒トラップ」とラベルを貼ります。フローユニットに少なくとも2つのポンプがあることを確認し、それぞれに明確なラベルを貼ってください。ここでは、BおよびCを用いて各ポンプを明確にラベル付けし、識別します。回収ラインと廃棄ラインからの出口ラインを、それぞれ「製品」および「廃棄物」とラベルを貼った2つの独立した100 milliliterボトルに入れます。リアクターとして、加熱可能な容量10 milliliterのPFAコイルを使用します。Bから出ているチューブをPFAリアクターコイルの入口に接続します。3ポートのポリエーテルエーテルケトン（PEEK）またはPeak Tミキサーを設置します。リアクターコイルの後、Cから出ているチューブをリアクターコイルから90度の位置にあるTミキサーに接続し、さらにチューブの一片をTミキサーの3番目のポートに接続します。このチューブのもう一方の端に、背圧レギュレーターを設置します。背圧レギュレーターの出口からのラインを、フローセルの入口に接続します。次に、フローセルの出口から廃棄物回収スイッチへのラインを接続します。BおよびCの両方の溶媒ラインと、Bの試薬ラインを溶媒でプライミングします。次に、Bの試薬ラインを溶媒ボトルから試薬ボトルに移動します。フィタートを溶媒として使用しても反応はスムーズに進行しますが、生成物は室温で完全には溶解しません。バックプレッシャーレギュレーターの潜在的な詰まりを軽減し、フローセル内への固形粒子の混入を避けるため、リアクターコイル後の生成物ストリームをアセトンで遮断し、生成物を完全に溶解させます。B.Passから酢酸エチルを2 mL/minでリアクターコイルに流し、コイル内を満たします。次に、Cからアセトンを2 mL/minの流速で流します。2分間、BとC両方の溶媒流速を1 mL/minに調整し、バックプレッシャーレギュレーターを7 barの圧力に設定します。装置が正しく構成されていることを再確認した後、リアクターコイルの温度を目的の温度に設定します。システムが一定の温度と圧力に達したら、リークがないかを確認し、反応を開始します。フローセルを通過させる酢酸エチル・アセトン溶媒系のバックグラウンドスキャンを採取してください。これは、以降のすべてのスキャンから自動的に差し引かれます。分光計を15秒ごとにスキャンするように設定した後、十分に混合したpipe perineを「reagent」とラベル付けされたガラスバイアルに一度に注入し、スイッチBを溶媒から試薬に切り替えます。すべての物質が完全にロードされたときに、出口ストリームを回収に設定し、スイッチBを試薬から溶媒に戻します。さらに30分間、リアクターコイルに溶媒を流し続けます。この時間が経過したら、加熱を停止します。ポンプBとCをオフにします。リアクターコイルの温度が50 °C以下にまで冷却されたら、データを解析します。ラマン分光計のデータをスプレッドシートにエクスポートし、条件を最適化するために、1,608 wave numbersにおけるラマン強度を時間に対してプロットします。複数の流速およびリアクター温度で反応を繰り返し行い、1,608 wave numbersにおけるラマン強度の時間変化のプロットを重ね合わせます。様々な条件をスクリーニングした後、最適化した条件で反応を行い、最高の商品転化率を得ます。ラマン強度の向上は、生成物への転換率の向上と相関しています。インラインモニタリングの出発点として、3-アセチルクマリンの連続フロー調製を代表的な反応として選択しました。この反応は25 °C、試薬流量 1 mL/min で行い、可能な限り高い転換率を得ることを目的として、1,608 cm⁻¹ におけるラマン強度を記録しました。また、流量 1 mL/min の条件下で、反応温度をまず65 °C、次いで130 °Cへと上げ、より高温で反応を実施しました。反応器コイルの温度130 °Cにおいて、1,608 wave numbersのラマン強度が定常的に増加したことから、生成物の転換率が向上したことが示された。流量を1.0から0.5 mL/minに減少させても、1,608 wave numbersのラマン強度は有意に増加しなかった。最適化した条件を用いて、反応を再度実施しました。その結果、収率72%で目的物を単離しました。この手順を行う際は、時間の経過に伴う変化をモニタリングするために、ラマンスペクトル内で適切なシグナルを見つけることが重要です。本プロトコルの重要なステップには、リアクターチューブの正しい組み立てとラマンセルのインターフェース接続が含まれます。習得するまでは困難を伴う可能性がありますが、一度マスターすれば、この手順をさまざまな化学反応のモニターに利用できます。

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学ぶ連続フロー処理による化学反応のリアルタイムモニタリング手法。3-acetylcoumarin合成を例に、ラマン分光法を用いて反応条件を最適化し、製品品質を維持する方法を解説します。

連続フロー処理を​​使用して行われる反応のリアルタイムモニタリング：例として3- Acetylcoumarinの調製

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