Name: 多発性硬化症の再発のデータを用いて実証季節変動の三角モデリングの方法 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2015-12-09T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 46 s
Description: 学ぶ多発性硬化症の再発時期を三角回帰でモデリングする方法。季節と緯度の影響を分離し、疾患の自然史と疫学を解明します。周期的現象を統計的に探索し、再発メカニズムの研究に貢献します。

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著者は、紫外線放射衛星データの抽出と解釈を支援してくださったIvan Haniganに感謝したいと思います。この研究は、HB [ID628856]、NHMRC Project Grant [1032484]、NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216]、および MSBase Foundation に対する NHMRC Career Development Award (Clinical) の支援を受けました。MSBase Foundationは、メルク・セローノ、バイオジェン・アイデック、ノバルティス・ファーマ、バイエル・シェリング、サノフィ・アベンティス、バイオCSLの支援を受けている非営利団体です。RLは、NHMRC Career Development Award[ID 1004898]によってサポートされています。

注：説明した各ステップが提供されているコード・ファイル内の同じ番号のStataのコードのセクションに対応しています。 Stataのコマンド名は、以下のプロトコルにイタリック体されています。 1.観測再発発症データの準備とプロット<ol><li> 「新しいDO-ファイルエディタ」をクリックしてファイルを実行し、ボタンを開き、モデル化することには、3つの地理的レベルのそれぞれのための12暦月のそれぞれに日付再発発症の数を計算するために生成するコマンドを使用します。場所、半球グローバル。 DO-ファイルの「（実行）を実行し、「実行ファイルをアクションボタンをクリックしてアクションコマンドを実行します。 </li><li>場所集計再発データのシャピロ・ウィルクまたは変更ジャック-ベラ検定を使用して正規性再発カウントの基本的な分布をテストしたり、それぞれの患者レベルの再発データを脱凝集するswilkまたはsktestコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 38,39を 。 </li><li>同じ水平軸に沿って季節によって両方の北部と南半球の再発のプロットを可能にするために、6によって相殺南半球の暦月のための新たな変数「north_month」を作成するgenerateコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>グラフtwoway散乱コマンドを使用して、各半球のためのx軸上のy軸と暦月の再発頻度で観察された毎月の再発オンセットの散布。場所ごとに繰り返します。自動的に画面に表示されますグラフビューアで各プロットを表示して暦年にわたる再発発症のピークと谷のパターンを観察します。 </li></ol></li><li>にレーダーコマンドを使用します各レーダー軸が時計回りに命じ単月をキャプチャすると、カレンダーの月によって再発頻度の分布のレーダープロットを描画します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>すべてのサイトに対して繰り返します。自動的に画面に表示されますグラフビューアで各プロットを表示して暦年にわたる再発発症のピークと谷のパターンを観察します。 </li></ol></li><li>観察された再発データ全体の季節のエドワードのテストを適用するためにシーストコマンドを実行します。40〜42を繰り返し、すべての地理的なレベルの。 </li></ol> 2.モデルの構築と選択<ol><li>回帰で使用される毎年恒例のサイクルの正弦と余弦三角関数を指定するには、 生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>再発従属結果変数として数と計算されたサインとコサイン用語をベースモデルの形式を指定後退コマンドを使用します主要な説明変数としてステップ2.1インチ<ol><li>追加の調整共変量としてのベースモデルにロケーション固有UVR 37を追加し、それぞれの場所で貢献患者数のモデルを重み付けするために分析的な重量aweightオプションを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 注：決意のモデル係数（R 2）と、自動的に画面に表示されます、結果ウィンドウ内の残留誤差を記録します。紫外線放射：毎日平均紅斑加重周囲UVR各月の1979年から2004年に包括的に分析に含まれるすべての個々の位置については国立航空宇宙局（NASA）の地球プローブオゾン全量分光計から供給された37。 </li></ol></li><li> 予測コマンドを使用してモデルの予測月次ログ（再発）を保管してください。 GENERを使用してログ （再発）の項を累乗することにより、整数再発カウントにバックログ再発を変換しますコマンドを食べました。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。すべてのサイトに対して繰り返します。 </li><li> twoway散乱コマンドを使用して観察された毎月の再発データの上に2.3から累乗予測毎月の再発の見積もりをオーバーレイ。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>すべてのサイトに対して繰り返します。グラフビューアの各プロットを表示します。 </li></ol></li><li>追加の高調波サイン/コサインのペアを追加することで、2.2で指定されたモデルを拡張するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 注：残留誤差と決意の係数を記録します。 2.3あたりとプロットモデルは2.4ごとに観測されたデータ上で推定し、モデル推定値を保存して変換。すべてのサイトに対して繰り返します。 </li><li>さらに、2つの追加の高調波の正弦/余弦のペアを追加することで、2.2で指定されたモデルを拡張するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 注：残差との係数を記録決定。尤度比検定を用いて、ベースモデルを直接このモデルを比較してください。赤池とベイズ情報量基準を生成するためにESTAT ICポスト推定コマンドを使用します。 2.3あたりとプロットモデルは2.4ごとに観測されたデータ上で推定し、モデル推定値を保存して変換。すべての地理的なレベルについて、この手順を繰り返します。 </li></ol> 3.推定ピーク再発の確率<ol><li> 2.6を介してステップ2.1から同定ベストフィットモデルを用いて、位相シフトのための点推定値および95％信頼区間を計算するために推定量関数（nlcom）の非線形の組み合わせを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>これらの点推定値と関連する信頼区間は1 = 1 月1日と365 = 12月31日およ ​​びT maxは=位相シフト+ピーク再発頻度（T max）がと谷再発頻度（Tの分）のカレンダーの日付を表す数字に変換します（4分の365）とTの分 =位相シフト+（（4分の365）* 3）。すべての地理的なレベルについて、この手順を繰り返します。 Excelのルックアップファイルを経由して、カレンダーの日付にマッチT maxと T 分 。 </li></ol></li><li>サイトごとに、すべての100人の患者のための標準化された各位置のピーク・ツー・トラフの差を（T maxはマイナスのT 分 ）、計算するために生成するコマンドを使用します。緯度帯によって標準化されたピーク - トラフの違いを比較するために、ウィルコクソンの順位和検定を使用してください。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol> 4.モデリング紫外線照射データ<ol><li>ランは、UVRのデータをロードするためのコマンドを使用します。 egenコマンドを使用して、各場所ごとの平均月額UVRを計算します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>グラフtwoway散乱機能を使用して、各場所の暦月（x軸）によって毎月UVR（y軸）の散布図。グラフビューアの各プロットを表示し、自動的に画面に表示されます。 </li><li>担当者UVRデータのステップ1.2を食べて、毎月UVRは、従属結果変数として指定され、ステップ2.1で指定されたサイン及びコサイン三角関数がモデルに組み込まれている場所レベル年次UVRトレンドのベースモデルを指定するには、 後退コマンドを使用します説明変数として。 </li><li>繰り返しUVRモデルの2.6を介して2.4ステップだけ位置特定のモデルに限定されます。これは、観測データの予測推定値をオーバーレイするtwoway散乱コマンドを再実行し、拡張した高調波モデルの選択肢を実行するために後退コマンドを使用することを含みます。 </li><li> 4.4〜ステップ4.2で識別された位置特異的毎月UVRの最良のフィットモデルを使用すると、再びステップ3.1で指定されたダブルアングル式を適用することによって、UVRに対する位相シフトの点推定値および関連する95％信頼区間を計算するためのコマンドを生成し使用します。目を使用して、各位置についてのT 分（トラフUVRの日付）を計算します電子式は、ステップ3.1で説明しました。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol> 5.モデリングUVR-トラフツー再発ピークラグ<ol><li> mergeコマンドを使用して、場所ごとにステップ3.1からステップ4.5および再発ピーク日から季節UVRトラフのモデル推定の日付を追加します。 UVRトラフ日とその後の再発ピーク日までの間に数ヶ月での経過時間を計算するために生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>シャピロ・ウィルク検定選択コードを使用して、正常から大幅に逸脱するため、UVR-トラフツー再発ピークラグ変数をテストし、「（実行）を実行」をクリックしsktestコマンドを使用します。 </li><li> mergeコマンドを使用して、データセットに位置レベルの緯度データを追加します。 ABS（x）関数を使用して、絶対的な緯度に相対緯度に変換します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li> 後退コマンドを使用して 、線形Oをテスト両方の線形および二次回帰を実行し、残差を比較することにより、ラグと絶対緯度との関係F。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li> 後退を使用して 、予測変数として10度単位での従属結果変数と絶対緯度などUVR-トラフツー再発ピーク遅れで回帰モデルを意味する線形を指定します。重量aweightsの後退オプションを使用して、それぞれの場所で貢献患者数のためのモデル。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li> x軸上のヶ月でUVR-トラフツー再発ラグに対するy軸上の絶対緯度をプロットするtwoway散乱コマンドを使用します。 lfitグラフオプションを使用して最適のラインをオーバーレイ。 aweight分析重みオプションを使用して、それぞれの場所の相対的な患者重みをVisualise。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol>患者レベルの再発Pの6感度分析ropensities <ol><li>毎月の再発回数がステップ2.1で指定されたサインとコサインの三角関数が再び固定変数としてモデルに組み込まれている従属結果変数であり、ここで混合効果をポアソン回帰を指定するmepossionコマンドを使用して 、ベースラインEDSS、MSの発症年齢MS特定の疾患修飾治療の前に露出が交絡因子として含まれており、ユニークな患者識別子は、ランダムな効果として指定されています。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>繰り返しは、ベストフィットポアソンモデルを識別するために2.6を介して2.4を繰り返します。これは、観測データの予測推定値をオーバーレイするtwoway散乱コマンドを再実行し、拡張した高調波モデルの選択肢を実行するために後退コマンドを使用することを含みます。 </li><li>位相シフトのための点推定値および95％信頼区間を計算するために推定量関数（nlcom）の非線形の組み合わせを使用して日付を計算しますピーク再発頻度の。一次解析で結果を比較してください。 </li><li>ステップ5.1で説明したようにステップ6.3に由来するピーク再発日の患者レベルポアソンモデル推定値を使用して、場所ごとにUVR-トラフツー再発ピークヶ月の遅れを再計算するために生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>ステップ5.5で説明したようにラグの予測因子として絶対的な緯度を改造し、一次解析と結果を比較するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol>

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ティム・スペルマンは、コンサルティング、バイオジェン・アイデック社からの旅行のための資金調達のための謝礼金を受け取りました。オーラグレイはバイオジェン・アイデック、メルクセローノおよびノバルティスから走行支援を受けました。バイオジェン・アイデック、ジェンザイム社、ノバルティス社とメルクセローノの科学諮問委員会に提供するための補償。ロビン・ルーカスは、任意の競合する利益を開示しなかったとヘルムートButzkuevenは、科学諮問委員会にし、バイオジェン・アイデックとノバルティスのコンサルタントとしての補償を受けました。バイオジェン・アイデックオーストラリア、メルクセローノオーストラリア、ノバルティスオーストラリアからスピーカー謝礼。バイオジェン・アイデックオーストラリアとメルクセローノオーストラリアからの旅行支援。 CASS財団（オーストラリア）、メルクセローノオーストラリア、神経科学財団のロイヤル・メルボルン病院友人、メルボルン大学の研究支援。

本明細書に記載されたプロトコルは、グローバルMS再発の発症データの視覚的プロット分析によって導か系統的、回帰ベースの技術を、詳述します。これは、ユーザーがMSにおける再発発症時期の一時的に関する三角モデルを使用して正式にこれらの理論をテスト理論を探求することができ、出発点として、両半球全体で20カ国からの再発データの比較的単純な記述的な分析を要します。最初のグローバル再発発症データをプロットして、体系的に観測されたデータの候補幾何学的適合をグラフ化し、評価する段階的なプロセスを経て、季節トラフUVRとその後のピーク再発発症確率との緯度依存関係は、でこれまで前例のない相関が観察されましたMSの疫学。また、正式な統計的モデリングとトレンドの可視化を組み合わせることによって、この分析も確認前にメタ分析を示唆している季節には、再発発症時期の要因でした北半球ではと、また初めて、南半球にこの観察を拡張しました。 三角関数の回帰モデルは、そのような探求再発発症時期とUVRデータの両方で観察された毎年恒例の周期的な正弦波曲線として幾何学的形状に適合したトレンドデ​​ータの統計的な特性評価を可能にし...

多発性硬化症（MS）の最も一般的な形態は、多発性硬化症（RRMS）の再発寛解型されます。 RRMSは、部分的または完全な回復が続く神経学的機能のエピソード劣化、ことを特徴としています。世界的には、MSの発症率と罹患率は、RRMSに特異的に発生する再発事象の頻度も緯度によって変化しているかどうか。両半球で、赤道から離れた距離の増加に伴って1-3を増加させ、そのような中で、任意の基になる季節変動があるかどうか関連は、依然として不明です。再発時期に季節性を模索し、日付の研究に広い緯度の影響を探索することができないので、孤独な地理的位置とに再発時期の旬のトレンドに関するいかなる推論を制限し、単一の臨床センターに限られていた。4-14これらの研究は、さらに少量の試料によって制限されていますサイズとスパース再発データ。ユーロでの臨床センターから10の研究のメタ分析2000OPE、各研究は、シーズンの発症再発のを報告30例最小を含め、米国とカナダでは、春をピーク再発で、冬トラフ4と、再発発症の時期に明確な季節の傾向を説明しました。発症における同様の周期的な年間の傾向は、日本15、スペイン16の両方が小さく、研究にもかかわらず、その後の中で観察されています。しかし、同等の米国の研究では、このパターン 17 を裏付けることができませんでした。現在までに、これらの研究や観察は北半球に限られていました。 MSBaseの研究グループは、最近、ピーク再発確率と季節の紫外線（UVR）トラフ18との間の関係に緯度の影響に加えて、再発発症の時期の季節のトレンドを探るために、両方の北半球と南半球全体でのMS再発の大規模なグローバルデータセットを分析しました。これらのメソッドの中心には、三角関数の回帰を適用しました再発発症およびUVR分布のタイミングの傾向を可視化し、評価します。 本研究の全体的な目標は、MSにおける再発発症のタイミングの時間的な変動が北半球と南半球の両方でシーズンを予測可能に変化させるという仮説をテストすることであり、この季節は緯度の影響を受けていました。これらの質問を調査する三角モデリングを使用するための理論的根拠は、一般的に山と谷の年間サイクルとして知られている、または、個別の予測可能で一貫性のある形状やパターンを記述するために疑われている2次元または3次元の現象を特徴づけるために、その柔軟性をしました19-22は、フーリエ解析を含む、時系列分析、従来の欠点。季節性を有する生物学的または疫学的現象における観察、その時系列は、しばしば確率過程によって特徴付けられる推定である。21,23,24対照的に、三角関数を組み込む私回帰型モデルNTO他の相関関係を探索したり、季節の交絡因子を調整するために回帰モデルの構造を利用しながら、定期的なデータで定期的かつ体系的な構造の促進探査の両方の利点を有しています。 三角回帰は、以前の多様な感染症の流行検出、先天性奇形やタイミングの季節相関に至る早産胎盤早期剥離に自律神経系の機能不全に至るまでにおける概日リズムの役割などのトピックに一時的に探索する医療疫学的文献で広く使用されています事故や緊急時のプレゼンテーションの。25-32このようなモデリングは、典型的には、従来の時系列分析を超える大きなサンプルサイズを要求し、このようなことは、MSの再発の発症のグローバルデータセットに適用されたのは初めてです。ここで説明するように三角回帰は任意のpHを探索研究者に適したツールです。体系的に時間をかけに知られ、サイクリングの疑いがあるenomena。だけでなく、このようなモデリングヘルプ特徴付け、それをさらに潜在的なドライバおよびこれらの傾向の相関を探索することを可能にする、これらのパターンを可視化することができます。 ここで紹介するのMS再発の発症の具体例については、散乱および残余プロットを使用すると、可視化と仮定三角モデルフォームがデータを決定する上で重要なステップを構成しているどのように適合するか密接に評価する：1）観測データをサポートするのに十分な証拠を提供するかどうか季節性または再発発症のタイミングで他の時間的傾向の仮説。 2）特定の三角モデルを定義し、正弦関数及び余弦関数の周波数及び配置は、その後の推論と予測のためのこのモデルの使用を可能にするのに十分であるかどうか。回帰モデルは、また、患者のレベルなどの任意の観察季節や緯度効果の重要な交絡因子のための制御を可能にします再発の傾向、それ自体は時間的に変化するような疾患修飾薬（DMD）の治療の前再発暴露時間としては​​特に要因。 MSに再発発症時期の独立した地理的および時間的予測因子と相関を分離すると今度は病気の悪化を予防または遅延させることを目的とした将来の治療介入の開発を通知することができる再発事象のメカニズムの生物学的調査を案内する可能性を秘めています。 MSBaseレジストリ この分析に再発データを貢献MS患者は、国際MSBaseレジストリから供給されました。 2004年に設立され、レジストリは、長手方向にインターネットベース、医師所有、運営システムを使用して、MSクリニックに通う患者の同意からの人口統計、疾患活動性、臨床検査、調査の特性とメトリックの照合を行う。33メンバーセンターは共通protocに従ってくださいこのような再発イベントが一貫してプロスペクティブにコンパイルされているような結果データを確保することに合意した一定の間隔でアップロードするために必要な最小限のデータセットを定義するOL。再発発症日は必須の最低データセット変数として含まれています。加えて、これらの再発のイベントに関連付けられている関連する臨床データは、一般的にコルチコステロイド治療と影響を受ける機能するシステムを含む収集されます。さらに、共通のIMEDデータ入力システムを使用すると、データの収集と報告のセンター間の統一的なアプローチを実現します。このプロジェクトは、それぞれの貢献中央にヒューマン研究倫理委員会の承認または免除を保持しています。分析に含まれるすべての患者からの地域の法律に従ったインフォームドコンセントは必須です。 試験対象患者基準 32762再発イベントの貢献9811人の患者の合計は、分析に含めました。 20登録した患者の最小と臨床のMSセンターでは、uploaを承諾しましたDEDと1 回目 2013年12月（データ編集の日付）のようにレジストリで追跡、分析に含めることに適格でした。分析に含まれては、将来に向かって観察された全ての再発のイベントを確保するために、（Kurtzke拡張障害状態スコア（EDSS）を使用して）最初に記録患者の障害の評価の後に日付のみ再発発症を分析に含めました。分析に再発データを貢献した全ての患者は、MSのための正式な診断基準を満たした。34,35 アウトカム指標 この研究は、2つの主要な成果を考え：1）地理的位置、グローバル半球および/またはのレベルで再発発症の確率の時間変化があったかどうか。 2）ヶ月で緯度とラグとの関係は、季節UVRトラフのタイミングとその後のピーク再発の確率日までの間に、あったかどうか。 MSBase研究グループhypothe絶対ビタミンDレベルはさらに離れて赤道と場所固有の季節の集団レベルのビタミンDの最下点から可能性が高いような遠位の場所で冬至次早く到達している地域では低いことなサイズ、増加したMSの低ビタミンDレベルのその後の効果再発確率は、同様に、このような時間的および緯度パターンを記述する。 再発の定義と日付 再発は、新たな症状や合併症または発熱の不存在下で、少なくとも24時間持続する、既存の症状の増悪の発生として定義され、以前の攻撃の後、少なくとも30日に発生しました。この定義は、以前MSBase再発表現型分析に適用されている。36が再発事象を観察することができた挟ん適格患者のフォローアップ期間は、最新の日付を介して第1のEDSS評価の日に及ぶ期間として定義しましたEDSSの評価は、データ抽出とコンパイルのデータの前にレジストリに記録。再発発症の正確な日は特定の月のために決定することが使用できないか、できなかった場合では、診療所は、 第 1またはデフォルトの日付などの月の15 日目のいずれかを使用していました。このレポートで分析32762再発のうち、7913（24.2％）と4594（14.0％）があった月の他の日に記録した割合よりも有意に高く、それぞれ1 回目と月の15 日目に記録しました0.8％から5.6％を通じ。これを補正するために、その月の15 日目の1 回目のいずれかに記録され、再発は、両方のこれらのデフォルトの日付の15日間隔両側日以内に無作為化しました。このアプローチの内部妥当性は、感度はデフォルトの日付のランダム化の下でピーク再発日のモデル化された推定値はMOD有意差がなかったことが実証された分析によって確認しました。エルは、いずれかを使用し、元の日付を報告したり、完全にデフォルトの日付を除きます。

<table><tbody><tr><td>Stata SE バージョン 13</td><td>StataCorp、カレッジステーション、テキサス</td>州 <td>バージョン 13</td><td>分析に使用される統計分析ソフトウェア</td></tr><tr><td>Microsoft Excel 2010</td><td>Microsoft</td><td>2010</td><td>カレンダーの日付検索用スプレッドシート プログラム</td></tr></tbody></table>

多発性硬化症の再発のデータを用いて実証季節変動の三角モデリングの方法

A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

このレポートは、両半球に位置する20カ国の46の臨床センターからの55年間の多発性硬化症再発データに対する三角回帰モデリングの新たなStataベースの適用について説明しています。この方法の成功の中心は、統計回帰モデリングを導き、裏付けるためのプロット分析の戦略的な使用でした。初期プロット分析は、再発確率に対する季節的および緯度的影響の存在と構造形態に関する現実的な仮説を確立し、結果として得られるモデルのパフォーマンスをテストするために必要でした。その後、三角関数回帰は、これらの関係を定量化し、重要な交絡因子を調整し、これらの関連性がどれほど妥当であるかについての確実性の尺度を提供するために必要でした。グラフ化技術と回帰モデリングの同期により、最適な収束が達成されるまでモデルを体系的に改良することができ、MSの再発発症タイミングを予測する際の季節と緯度の両方の独立した影響について新しい推論を行うことができました。これらの方法は、季節や地理的な場所によって系統的に異なることが疑われる、または知られている他の複雑な疾患や疫学的現象にも適用できる可能性があります。

20カ国の46の臨床センターから供給32762再発イベントに三角回帰のアプリケーションは、MSにおける再発発症のタイミングは両半球間や季節の間の期間、その環状および季節である観察用の防御統計引数を提供するための基礎となりましたUVRトラフとその後の再発のピークは、緯度と相関します。これに重要なモデルの開発、評価と洗練の必ずしも反復プロセスを導くためにプロット分析に依拠しました。 観測データのカレンダー月の散布により再発頻度の分析は、すべての地理的なレベルにわたって春のピークと秋トラフとの年次サイクルを提案しました。グローバル再発データのレーダープロットは、北部の半球再発が（図1A）月にピークに達したことが確認されました。南半球再発発症データが北部のデータ&lt;と一緒にしたときに、この春のピークは持続しました南部の場所は11月のピークを示すことで、強い&gt;（図1B）。秋の谷は、それぞれ11月と月に観察北部と南部の半球再発の最低周波数と両半球で記録しました。エドワードのテストはさらに再発発症が均一で、非季節の分布から大きく逸脱を示したことを確認...

プロット分析と三角回帰を組み合わせることは、多発性硬化症(MS)における再発発症タイミングのような複雑で周期的な現象を探索するための堅牢な方法です。この方法により、再発発症の季節的傾向を偏りなく特徴付けることができ、季節変動、紫外線(UVR)、および緯度の影響に関する新しい推論が可能になりました。

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

この統計学的三角回帰の全体的な目的は、多発性硬化症患者の疾患経過において一般的に見られる再発イベントのタイミングをモデル化し、これらのモデルを用いて再発開始の季節的および緯度的な相関関係を研究することです。この手法は、季節と緯度の独立した影響や再発のタイミングなど、多発性硬化症の疫学における自然史の重要な疑問を探索するのに役立ち、再発の生物学的メカニズムに関するその後の調査を導く大きな可能性を秘めています。この手法の主な利点は、周期的および循環的な現象を探索・調査するための、柔軟な回帰ベースのツールを提供することにあります。これにより、患者因子や治療因子を含む、再発に関与する他のさまざまな相関因子から、緯度と季節の影響を切り離して分析することが可能になります。ここで述べる分析は、コマンドライン駆動の統計ソフトウェアを用いて行います。まず、doファイルを開くことから始めてください。新しいdoファイルエディターボタンをクリックします。次に、generateコマンドを使用して、12の暦月のそれぞれに日付が割り当てられた再発開始数を算出します。これを、今回モデル化している地理的レベルである半球単位で行います。すべてのコマンドと同様に、doファイル内の「execute do do file」アクションボタンをクリックして、generateコマンドを実行します。次に、S WILコマンドまたはSK testコマンドを実行し、再発回数の基礎となる分布の正規性を検定します。これらのオプションにより、それぞれShapiro-Wilk検定または修正Harkey-Bera検定が適用されます。再発回数のデータに著しい偏りがある場合は、適切な手法を選択してください。その後、対数変換を適用します。データが基準を満たしているか確認してください。正規性検定を続行するため、generateコマンドを使用して南半球用の新しい変数northco monthを作成します。カレンダー月を6ユニット分ずらします。次に、このnorth month変数を使用して、すべてのデータの散布図を作成します。x軸にカレンダー、月および季節を、y軸に観察された月別の再発開始日と再発頻度を配置します。グラフビューアで各プロットを確認し、暦年における再発開始のパターンを観察してください。次に、radarコマンドを実行して、暦月ごとの再発頻度の分布を示すレーダーチャートを描画します。各レーダー軸は、時計回りに並んだ1ヶ月分を捉えています。この解析を完了させるには、CTコマンドを実行し、観察された再発データに対してエドワーズの季節性検定を適用します。ソフトウェアに従って、各地理的レベルでこの検定を繰り返してください。データのモデルを構築します。まず、データ回帰に使用する年周期の正弦（sine）および余弦（cosine）三角関数を指定します。次に、regressコマンドを使用して、再発回数を従属変数とした基本モデルの形式を指定します。このコマンドでは、先ほど算出したサイン項とコサイン項を主要な説明変数として入力します。次に、地点固有のUVRを追加の調整共変量として加え、分析ウェイトオプションを適用して、各地点からの患者数でモデルを重み付けします。次に、predictコマンドを使用して、各サイトにおけるモデル予測の月次対数再発率を保存します。対数変換された再発数を整数の再発数に戻します。各施設について、generateコマンドを使用して対数再発項を指数関数で計算します。次に、two-way scatterコマンドを用いて、指数関数で算出した月間再発数推定値の予測値を重ねて表示します。次に、regressコマンドを使用して、調和サイン・コサイン対をさらに追加し、モデルを拡張します。この操作をあと2回繰り返し、計3組のサイン・コサイン対を追加してください。各ペアを用いてデータの独立したモデルを作成し、再発確率のピークを推定します。まず、nl comを用いて、位相シフトの点推定値および95%信頼区間を算出します。最適適合モデルについて、出力された点推定値とそれに関連する信頼区間を、1年間の各日のデータ番号に変換します。ピーク再発頻度（tmax）およびボトム再発頻度（T in）を報告してください。次に、データ内のtmaxおよびTをExcelルックアップファイルを用いてカレンダー日付に照合させます。このセクションでは、紫外線放射データ（UVRデータ）のモデル化方法について概説します。まず、useコマンドを実行してUVRデータをロードしてください。次にegenコマンドを使用して、地点ごとの月間UVRの中央値を算出します。各地点について、2元散布図関数を用い、X軸に暦月、Y軸に月間UVRをプロットした散布図を作成します。その後、前述と同様にswilkまたはskテストを用いてデータの正規性を確認します。次に、regressコマンドを使用して、地点レベルの年間UVRトレンドのベースモデルを指定します。月次のUVRを従属変数（アウトカム変数）として指定し、 previously生成した正弦（sin）および余弦（cos）の三角関数を説明変数として設定します。その後、結果をプロットし、予測値を重ねて表示します。これには、2方向散布図コマンドを再実行して予測データと観測データを重ね合わせること、およびregressコマンドを使用して拡張調和モデルの代替案を実行することが含まれます。次に、最適適合モデルを用いて、generateコマンドによりUVRの位相シフトの点推定値およびそれに関連する95%信頼区間を算出します。再度、倍角の公式を適用し、以前に算出した方法で各地点のチーム時間を算出します。mergeコマンドを使用して、 previously計算されたtrough（谷）を追加し、各地点のpeak（ピーク）日を置き換えることで、季節的なUVRデータの解析を継続します。次に、generateコマンドを使用して、UVRのtrough日からその後のrelapse peak日までの経過月数を算出します。処理を進める前に、SK testコマンドを用いてuuv lagデータの正規性検定を実行してください。マージ後、ABS X関数を使用して相対緯度を絶対緯度に変換します。引き続きregressを用いて、UVRtroughからrelapse peak lagまでを目的変数、10度単位の絶対緯度を説明変数とする線形平均回帰モデルを指定します。A weights regressオプションを使用して、各地点の患者数でモデルを重み付けしてください。最後に、2元散布図コマンドを使用して、Y軸に絶対緯度を、X軸にグラフオプションで月単位に設定したUVR troughから再発までのラグをプロットします。L fitグラフオプションを使用して最良適合線を重ね合わせ、a weightsオプションを使用して各地点の相対的な患者数を視覚化します。三角回帰分析は、32,762件の再発イベントのデータセットを用いて行われました。データの基本的なプロットから、すべての地理的レベルにおいて、春にピークを迎え秋にボトムとなる年周期があることが示唆されました。再発は、世界レベルでは5月にピークに達しました。北半球のデータにおけるこれに対応するピークは、南半球のデータの11月に観察されました。これらの結果から、3つの地理的レベルすべてにおいて周期的な時間変動が認められ、それは6ヶ月間隔で1つのピークと1つのトラフを持つ年周期によって最も適切に説明されました。したがって、これが両半球におけるベースケースモデルとして設定されました。次に、UVRトラフの再発ピークを決定するために、UVR回帰プロットを作成しました。UVR trough relapse peak指標は、赤道からの緯度が高くなるにつれて、再発確率に緯度が影響を及ぼすことを示しました。UVR troughの発生からその後の再発ピークまでのラグ（時間差）には、相関的な減少が見られます。この手法は、周期的かつ心理的に変動する疫学的現象を研究者が数学的に探索することを可能にする道を開きました。このビデオを視聴したことで、三角関数ベースの回帰ツールを用いて周期的なサイクル現象を研究および批評する方法について、十分な理解が得られたはずです。この手法を適用する際は、データセットがクリーンであり、コードのデバッグが完了していることを確認することが重要です。また、特に結果とデータの解釈において、臨床的および生物学的なコンテキストを重ね合わせ、適用させることも重要です。

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Research

JoVE Journal

Medicine

医学

主成分分析（PCA）を含む多変量技術は脳機能画像における地域変化のシグネチャパターンを識別するために使用されている。我々は、神経変性疾患の診断、疾患の進行の評価、および患者集団における治療効果を客観的に評価するための再現可能なネットワークバイオマーカーを同定するアルゴリズムを開発した。...

ニューロイメージングデータを用いた疾患関連空間共分散パターンの同定

多発性硬化症における神経学的および神経心理学的機能障害や身体障害の正確な測定は困難である。私たちは、新しいテスト、多発性硬化性能試験（MSPT）上の方法論の詳細を報告する。 MS関連の障害の定量化を目的に、この新しいアプローチは、MSの深刻度を正確に、有効な測定のためのコンピュータベースのプラットフォームを提供します。...

多発性硬化性能試験（MSPT）：iPadのベース障害評価ツール

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パーキンソン病における運動と認知機能の動的デジタルバイオマーカー

標準的な脳波分析技術は、神経系機能に関する限られた洞察を提供する。皮質接続の統計モデルを導き出すには、基礎となるネットワークダイナミクスを調査する能力がはるかに高くなります。機能評価の改善は、神経系疾患における診断、予後、および結果予測の新たな可能性を開きます。...

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混合効果モデルは、林業における階層的確率構造を持つデータを分析するための柔軟で有用なツールであり、森林成長モデルのパフォーマンスを大幅に改善するためにも使用できます。ここでは、線形混合効果モデルに関する情報を合成するプロトコルを提示する。...

線形混合効果アプローチを用いた個別木基底領域増分モデルの開発

実験的自己免疫性脳脊髄炎は、多発性硬化症の最も広く使用されているマウスモデルの1つです。現在のプロトコルでは、雌雄のC57BL/6Jマウスにミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチドを免疫し、主に尾と四肢の上行麻痺を引き起こします。ここでは、EAEの誘導と評価のプロトコルについて説明します。...

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演説をサポートしている生理学的メカニズムの客観的な評価は、ALSを持つ人の疾患の発症と進行を監視し、臨床試験で治療効果を定量化するために必要とされる。このビデオでは、我々は臨床的集団における音声、モータの性能を定量化するための包括的な、インストルメンテーションベースのプロトコルを提示する。...

筋萎縮性側索硬化症における延髄機能障害の包括的評価（ALS）のためのプロトコル

筋萎縮性側索硬化症（ALS）のマウスモデルは、臨床的および行動的に検討されている。付随する免疫組織学的分析のための前提条件として、脊髄の調製は、詳細に描かれています。...

臨床試験および筋萎縮性側索硬化症（ALS）のマウスモデルにおける脊髄の除去

内因性の手の筋肉の解離萎縮、スプリット手と呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ALS）の具体的な特徴であると思われる。その結果、新たなneurodiagnosticテストは、模倣障害にALSを区別スプリットハンドの臨床現象を定量化するために開発された、 分割された手のインデックスと呼ばれる。...

筋萎縮性側索硬化症の診断で解離極限ハンド筋萎縮の有用性

学ぶ多発性硬化症の再発時期を三角回帰でモデリングする方法。季節と緯度の影響を分離し、疾患の自然史と疫学を解明します。周期的現象を統計的に探索し、再発メカニズムの研究に貢献します。

多発性硬化症の再発のデータを用いて実証季節変動の三角モデリングの方法

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