Name: π-πスタッキング相互作用によって安定化されたブロック共重合体ミセルの調製のための両親媒性共重合体のアニオン重合 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-10-10T14:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 53 s
Description: 学ぶ 開環アニオン重合によるブロック共重合体の合成法と、ドキソルビシンを封入したミセル製剤の調製プロトコル。生理学的条件下で4日間持続的な薬物放出を実現する医薬品開発への応用。

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著者らは開示するものは何もない。

アニオン重合は、分子量の上に提供し、良好なコントロールには、オキシラン単量体（PEG及びPPG）をベースとするポリマーを製造するための、業界で最も適用されたプロセスの一つです。最適かつストリンジェントな条件を達成することに成功し、重合のた​​めに使用されなければなりません。すべての試薬および適切な装置の厳密な精製は、合成のリビング特性のために不可欠です。現在のセットアップの制限事項は、主にカニュレーションに依存している転送技術に関連しています。適切な圧力を使用して、カニュレーションは、学術設定のための安全な実験室規模の技術です。これらの注意事項を適用すると、重合プロセス（低PDI）の間に優れた再現性と制御を提供します。また、これらの転写及び精製手順は、-PCl B MPEG-、MPEG-Bは-PLLA、およびMPEG-Bは-PAGE等の共重合体の製造に使用することができる。19,29が、この便利PROCedureは、より厳しい条件（ 例えば 、スチレン）を必要とするいくつかのモノマーの重合のために適切でないかもしれません。あるいは、ブレークシー...

水性媒体中で、両親媒性ブロックコポリマーは、親水性シェルまたはコロナによって囲まれた疎水性コアから成るナノサイズのブロック共重合体ミセル（のBCM）を形成するために集合します。ミセルのコアは、疎水性薬物の取り込みのためのリザーバとして役立つことができます。一方、親水性コロナは、コアと外部媒体との間のインタフェースを提供します。ポリ（エチレングリコール）（PEG）およびその誘導体は、ポリマーの最も重要なクラスの一つで最も広く薬物製剤に使用されるのである。1-3のBCMは、これに依存するいくつかの製剤と値する薬物送達プラットフォームであることが証明されています技術現在後期臨床開発4において最も一般的には、共重合体の疎水性ブロックは、ポリカプロラクトン、ポリ（D、L-ラクチド）、ポリ（プロピレンオキシド）またはポリ（β-ベンジル-L-アスパラギン酸）から構成されている。5 -9 片岡さんのグループは、PEO- bから形成された球状ミセルを調査しました</em&gt; -PBLAおよびポリ（エチレンオキシド） - B - 。ドキソルビシンの送達のための（ポリアスパラギン酸抱合ドキソルビシン）（DOX）、それらのレポートでは10,11、それらはポリマー結合薬剤またはPBLA間のπ-π相互作用を提唱しましたそして、自由DOXは、薬物負荷および保持の増加が得られたミセルのコアを安定させるように作用します。薬物およびコア形成ブロックとの間の互換性や相互作用が重要なパフォーマンス関連のパラメータの決定因子であることが確立されている。12 DOXに加えて、癌治療薬の数は、そのコア構造（ 例えば 、メトトレキサート、olaparib、SN内に芳香環を含みます-38）。 その結果、それらのコアを形成するブロック中のベンジル環を含む共重合体の合成における重要な関心があります。 PEGおよびその誘導体のアニオン開環重合は、分子量の制御を可能にし、良好な収率で低い多分散性の材料になる。13,14 Ethyleをフェニルグリシジルエーテル（PheGE）またはスチレンオキシドとね酸化物（SO）（共）することができ、疎水性薬物の可溶化のためのミセルを形成するブロック共重合体を形成するために重合。15-18現在のレポートは、フェニルのリビングアニオン重合をするために必要な手順を説明しますマクロ開始剤としてのmPEG-OH上のエーテルモノマーをグリシジル（ 図1）。得られたブロック共重合体及びその凝集体は、その後、薬物送達に使用するための関連性の性質の点で特徴づけられます。

<table><tbody><tr><td>DMEM/HAMF12</td><td>Gibco, Life Technologies</td><td>12500</td><td>10% FBSを添加。37°Cで暖かい。Cウォーターバス。</td></tr><tr><td>トリプシン-EDTA(0.25%)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T4049</td><td>37°Cで暖かい;Cウォーターバス</td></tr><tr><td>ウシ胎児血清 (FBS)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>F1051</td><td>カナダ産</td></tr><tr><td>MDA-MB-468細胞株</td><td>ATCC</td><td>HTB-132</td><td></td></tr><tr><td>MTS テトラゾリウム試薬</td><td>PROMEGA</td><td>G111B</td><td></td></tr><tr><td>フェナジンエトサルフェート (PES)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>P4544</td><td>>95%</td></tr><tr><td>mPEG5K (Mn 5,400 g/mol)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>81323</td><td>PDI=1.02</td></tr><tr><td>ジメチルゾルホキシド(DMSO)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D4540</td><td>>99.5%</td></tr><tr><td>ナフタレン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>147141</td><td>>99%</td></tr><tr><td>フェニルグリシジルエーテル</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>A32608</td><td>>85%</td></tr><tr><td>ベンゾフェノン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>427551</td><td>>99%</td></tr><tr><td>カリウム</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>451096</td><td>>98%</td></tr><tr><td>テトラヒドロフラン</td><td>カレドン ラボ ケミカルズ</td><td>8900 1</td><td>ACS</td></tr><tr><td>ヘキサン</td><td>カレドン ラボ ケミカルズ</td><td>5500 1</td><td>ACS</td></tr><tr><td>水素化カルシウム (CaH2)</td><td>ACP</td><td>C-0460</td><td>>99.5%</td></tr> <tr><td>ジエチル エーテル</td><td>カレドン ラボ ケミカルズ</td><td>1/10/4800</td><td>ACS</td></tr><tr><td>マイクロプレート リーダー</td><td>BioTek Instruments</td><td></td><td></td></tr><tr><td>示差走査熱量測定(DSC)</td><td>TA Instruments Inc</td><td>DSC Q100</td><td></td></tr><tr><td>ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)</td><td>Waters</td><td>2695 分離モールジュレ / 2414 検出器&nbsp;</td><td>2カラム:Agilent Plgel 5 & micro;m Mixed-D</td></tr><tr><td>NMR分光</td>法 <td>Varian Mercury 400MHz</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>151858</td><td>99.96%</td></tr><tr><td>DMSO-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>156914</td><td>99.96%</td></tr><tr><td>真空ポンプ</td><td>Gardner Denver Welch Vacuum Tech, Inc.</td><td></td><td>到達圧力 1x10-4 torr</td></tr><tr><td>Drierit インジケーター付き、8 メッシュ</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238988</td><td>230&nbsp;&deg;Cで2時間</td></tr></tbody></table>

π-πスタッキング相互作用によって安定化されたブロック共重合体ミセルの調製のための両親媒性共重合体のアニオン重合

Anionic Polymerization of an Amphiphilic Copolymer for Preparation of Block Copolymer Micelles Stabilized by &#960;-&#960; Stacking Interactions

本研究では、フェニル基を有するコア形成ブロックを含む両親媒性コポリマーは、メトキシポリエチレングリコール（MPEG-Bは-PPheGE）のフェニルグリシジルエーテル（PheGE）のリビングアニオン重合によって合成しました。共重合体の特性は、狭い分子量分布（PDI &lt;1.03）を明らかにしたmPEG 122の重合度確認- B - （PheGE）15。共重合体の臨界ミセル濃度は、動的光散乱法と透過電子顕微鏡により評価凝集挙動を確立蛍光法を用いて評価しました。薬物送達用途における使用のためのコポリマーの電位は、インビトロ 、生体適合性、ロードおよび疎水性の抗癌剤ドキソルビシン（DOX）の放出を含む予備的方法で評価しました。 DOXの安定なミセル製剤は、薬物efficiをロードする、14％（重量％）までの薬物負荷レベルを用いて調製しました。&gt; 60％（w / w）の、および生理学的に関連する条件（酸性および中性pH、アルブミンの存在）下で4日間にわたる薬物の徐放encies。高い薬物負荷レベルおよび持続放出は、DOXおよびミセルのコアを形成するブロック間のπ-π相互作用を安定させることに起因します。

<img alt="図3" src="/files/ftp_upload/54422/54422fig3.jpg" /> ドキソルビシンのローディングのためのブロック共重合体ミセルの調製のために （PheGE）15図は、ナフタレンカリウムを用いたmPEGのヒドロキシル基の脱プロトン化を示す図であるMPEG - マクロ開始剤のフェニルグリシジルエーテルのアニオン重合の 図3 図は 、MPEG-Bを 生成します 。フェニルグリシジルエーテル（PheGE）モノマーの重合に続いてラジカルアニオン、など。動的光散乱（DLS）によって決定されるように酢酸ウラニル（1％w / vの）およびミセルのサ...

メトキシポリエチレングリコール（MPEG-B -PPheGE）のフェニルグリシジルエーテル（PheGE）のリビングアニオン重合の重要なステップが記載されています。得られたブロック共重合体ミセル（のBCM）は、生理学的に関連する条件が得られた下で4日間にわたってドキソルビシン14％（重量％）と薬物の徐放を装填しました。

In this study, an amphiphilic copolymer that includes a core-forming block with phenyl groups was synthesized by living anionic polymerization of phenyl ...

本研究の全体的な目的は、開環アニオン重合によるブロック共重合体材料の合成に必要な重要なステップを実証し、疎水性薬物のブロック共重合体ミセル製剤化に向けた必要な研究フローを示すことです。本プロトコルでは、アニオン重合によるブロック共重合体合成に必要なステップおよび手順の適切な実行方法を実証します。開環アニオン重合の大きな利点は、高収率かつ低分散性の材料を合成できることです。また、プロセスのスケールアップ可能性についても同様です。多くの薬剤が製剤化やブロック共重合体ミセルに依拠しており、現在は前臨床試験の最終段階または臨床開発段階にあり、高分子薬物輸送システムにとって刺激的な時期となっています。テキストプロトコルに従って、転移に必要な試薬と材料を準備します。分子量5,000のメトキシポリエチレングリコールを秤量します。スターバーを入れた乾燥フラスコにmPEGを加え、上部のフラッシングアダプターをセプタムで密封します。フラスコをマニホールドに接続し、アルゴンで2～3分間パージします。バルブを真空位置に回し、フラスコをパージします。フラスコを手動で回転させながら、mPEGが溶けるまで、ドライヤーまたはヒートガンを用いて反応容器を均一に乾燥させます。1分後、マニホールドのバルブをアルゴン側へ数回素早く切り替えて真空を破り、フラスコを冷却します。ポリマーマクロ開始剤を約2時間真空下に保持し、反応開始前にアルゴン置換を行います。次に、あらかじめオーブンで乾燥させた2台の高真空蒸留装置をフード内に設置します。一方の装置はDMSOの蒸留用、もう一方はモノマーであるフェニルグリセロールエーテルの蒸留用に使用します。それぞれのフラスコを2つの装置に接続し、半球状の加熱マントルまたはオイルバスに設置します。各装置の上部およびマニホールドに冷水を接続します。各装置が確実に固定され、十分に密封されていることを確認します。バルブを操作して真空状態にします。温度コントローラーで加熱を設定し、溶液の攪拌を開始します。DMSOの循環蒸留を2時間行った後、高真空バルブを閉じて約20 mLの溶液を回収します。その後、この分画をフラスコに戻し、後で回収する目的分画の純度を確保するために、この操作をもう一度繰り返します。mPEGが入ったフラスコを真空下でヒートガンを用いてポリマーが溶解するまで加熱し、再度アルゴンで充填します。2時間後、高真空バルブを閉じ、溶媒量を回収します。加熱を停止し、マニホールドの真空を解除します。前述の手順に従い、チャンバー内にアルゴンを導入します。アルゴンの正圧下で、カニューレの一端をメスシリンダーに、または同様にアルゴン下にあるmPEGを含むフラスコに直接接続し、もう一端を慎重に蒸留直後の画分に浸します。フラスコに予備のバブラーを接続し、アルゴンの供給を遮断して、蒸留装置内

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Research

JoVE Journal

Chemistry

化学

この記事では、ジブロック共重合体を用いたポリマーをベースとしたナノ粒子を合成するナノ析出の方法を説明します。私たちは、ジブロックの合成共重合体、ナノ析出技術、及び潜在的なアプリケーションについて説明します。...

ナノ析出法を通じて、ジブロック高分子ナノ粒子の製剤

私たちは、過飽和NIPAAmモノマー溶液の相分離に基づいて明確に区画化された構造を持つ、完全に同じ基材であるポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAAm)で構成されるヤヌスマイクロハイドロゲルを合成するためのプロトコルを提示します。合成されたヤヌスマイクロヒドロゲルは、異方性熱応答性、有機親和性/親水性ローディング能力などのユニークな特性を示します。...

ポリの合成（<em&gt; N</em&gt; -isopropylacrylamide）異方性熱応答性および有機性/親水性ローディング機能のためのヤヌスMicrohydrogels

私たちは、さまざまな種類のポリマーカプセル化された金属ナノ粒子を「ホモポリマー」と「コポリマー」の長い鎖に「重合」するためのプロトコルを報告します。...

ポリスチレンを使用しました<em&gt;ブロック</em&gt; - ポリ（アクリル酸）は、それらのホモポリマーおよび共重合用単量体として金属ナノ粒子をコーティングを採用

このプロトコルの目標は、両親媒性ブロック共重合体で構成されるミセル薬物送達システムにおける物理的に閉じ込められた難水溶性薬物の調製と特性評価を記述することです。...

調製とキャラクタリゼーション個々のとマルチ薬ロード物理的に捕捉さ高分子ミセル

は、細胞の自発的な接着と剥離を制御するためのLangmuir-Schaefer法により、熱応答性ブロック共重合体で構成されるナノスケールの海島表面を作製しました。表面の調製と表面上の細胞の接着と剥離の両方を視覚化しました。...

組織工学のための熱応答性ナノ構造表面の調製

この記事では、可視光を介した分散重合を使用して高分子自己組織化ナノ粒子を生成するプロセスについて説明します。低エネルギーの可視光を使用して重合を制御することで、高固形分で自己組織化したワーム様ミセルの再現性のある形成が可能になります。...

Photoredox触媒を用いた可視光媒介分散重合によるワームのようなミセルの簡便な合成

ここで、我々は準備して二次構造を可視化するためのプロトコルを提示する（ 例えば 、繊維、トロイダルアーキテクチャ、およびナノ球体）ヘリカルポリカルボジイミド由来。両方の原子間力顕微鏡（AFM）及び走査電子顕微鏡（SEM）によって特徴付けられる形態は、分子構造、濃度、および選択した溶媒に依存することが示されました。...

ヘリカルポリカルボジイミド共重合体およびそれらのトリアゾール誘導体から得られた自己組み立てモルフォロジー

合成やペプチド両親媒性分子ミセルの単球ターゲットの評価手法を提案し、生体適合性および単球にバインドするミセルの機能をテストするための試金の対応します。...

アテローム性動脈硬化のイメージングのためのペプチド両親媒性分子ミセルの単球ターゲットの合成

結晶化駆動自己アセンブリ(CDSA)は、狭い長さの分布の円筒形ナノ構造を製造するユニークな能力を表示します。ε-カプロラクトロンおよびメチルメタクリレートおよびN、N-ジメチルアクリルアミドのその後の鎖拡張の有機カプタライズリング開合重合が実証される。長さ500...

生分解性ブロック共重合体の結晶化駆動自己組織化による単分散円筒ナノ粒子の合成

我々は、設計、組み立て、および高分子電解質複合ミセル、高分子電解質および親水性荷電ブロックコポリマーによって形成されるコアシェルナノ粒子の設計、組み立て、および特徴付けのための代表的なデータを提供する。...

高分子電解質複合体ミセルの組み立てと特徴付け

学ぶ 開環アニオン重合によるブロック共重合体の合成法と、ドキソルビシンを封入したミセル製剤の調製プロトコル。生理学的条件下で4日間持続的な薬物放出を実現する医薬品開発への応用。

π-πスタッキング相互作用によって安定化されたブロック共重合体ミセルの調製のための両親媒性共重合体のアニオン重合

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