固体 CO2発生源としてドライアイスを使用して密閉容器で適度な圧力を達成します。
2018年8月17日
ここで CO2の低-中程度の圧力の下で簡単な反応容器で反応を実行するためのプロトコルを提案する.反応は、単に高価なまたは複雑な機器やセットアップを必要とせず、完全にドライアイスの形で二酸化炭素を投与することによってさまざまな血管で実行できます。
この方法は、有機合成化学の分野における重要な課題、すなわち二酸化炭素雰囲気下での反応を迅速かつ容易に行う方法に対処するのに役立ちます。この技術の主な利点は、高価で特殊な機器を必要とせずに、周囲圧力を超える二酸化炭素雰囲気下で反応を行うことができることです。この方法は直接CHアリール化に有用ですが、CHキャピチュレーションや自動車エポキシドのシンタカーボネートへの変換など、他の反応にも適用できます。
一般的に、この問題に不慣れな個人は、追加する前にドライアイスを適切に剥離できなかったり、バイルを密封するのに時間がかかりすぎたりするため、苦労します。まず、乾燥した7.5ミリリットルのバイルに攪拌棒を追加し、バイルに6.7ミリグラムの酢酸パラジウムを追加します。次に、99.9ミリグラムの銀トリフルオロ酢酸、92.3ミリグラムのヨウ化フェニル、26.3ミリグラムのtert-アミルアミンをバイルに
。次に、1ミリリットルの酸性酸と21.7マイクロリットルの脱イオン水をバイルに加えます。成功の鍵は、適切な量のドライアイスを適時に追加し、堆積していない水のみを反応容器に追加することです。26.3ミリグラムのドライアイスを量った後、すぐに氷を追加し、PTFEで裏打ちされたキャップでバイルを密封します。
反応を設定する前に、反応前または反応中に二酸化炭素圧力の外傷的な損失を防ぐために、キャップと容器の間の良好な適合を確認することが重要です。シール反応性を室温で15分間撹拌します。次に、反応容器を予熱した摂氏110度のプレートに移し、14時間の攪拌インキュベーションを行います。
翌朝、冷やしてからバイルを開けてCO2を排出します。空気を除いた7.5ミリリットルのバイルで反応を行うには、攪拌棒と、先ほど示したのと同じ試薬と溶液を乾燥した7.5ミリリットルのバイルに追加します。脱イオン水を加えた後、バランスでバイルを引き裂き、約98ミリグラムのドライアイスを追加します。
CO2が昇華するのを待って、最終質量が約26ミリグラムに達するまで待ちます。その後、PTFEライニングキャップでファイルをすぐに密封します。次に、密封された反応性を室温で15分間攪拌し、続いて、先ほど示したように摂氏110度で一晩攪拌インキュベーションします。
35ミリリットルの圧力管で除外されていない反応を行うには、乾燥した35ミリリットルの圧力管に攪拌棒を追加します。そして、6.7ミリグラムの酢酸パラジウムをチューブに加えます。132.5ミリグラムの銀トリフルオロアセテート、183.6ミリグラムのフェニルイド化物、57.4ミリグラムの第二級アミン出発物質を圧力管に加え、1ミリリットルの酸性酸と1ミリリットルのヘキサフルオロイソプロパノールを加えます次に、21.7ミリリットルの脱イオン水を圧力管に加え、続いて1.32グラムのドライアイスを加えます。
すぐに適切なテフロンスクリューキャップでチューブを密封します。そして、密閉された反応容器を室温で15分間攪拌します。次に、反応容器を摂氏90度のホットプレートに移し、24時間の攪拌インキュベーションを行います。
冷却したら、タオルまたはパッド入りの手袋をキャップの上に置き、圧力チューブを慎重に開いてCO2を排出します。7.5ミリリットルの下層空気は、反応条件を除外しないフェニルブタノエートのための2つのメチルは、69〜72パーセントの収量で油として得ることができ、所望の製品と一致するプロトン核磁気共鳴スペクトルを実証する。反応は、圧力反応チューブ内で行うこともできます。
2つのメチルおよび3つのメチルベンゾール4フェニルブタノエート2アミンの40%の収穫の合成を可能にする。この手順を試みるときは、ドライアイスを測定するときはすばやく行うことを忘れないでください。この技術により、合成化学の分野の研究者は、複雑でしばしば高価な機器を必要とせずに、適度な二酸化炭素の圧力を伴う反応を研究することができ、並行して実行できる反応の数を増やすことができます。
加圧された船舶での作業は非常に危険である可能性があり、この手順を実行するときは、ブラストシールドの使用やフードサッシの後ろでの作業などの予防措置を常に講じる必要があることを忘れないでください。
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概要
本記事では、低圧から中圧の二酸化炭素条件下で、簡便な容器を用いて反応を行う方法を紹介します。本手法ではドライアイスを利用することでプロセスを簡略化し、高価な装置の必要性を排除しています。
研究の主要構成要素
科学分野
- 合成有機化学
- 反応工学
- 二酸化炭素利用
背景
- 二酸化炭素雰囲気下で反応を行う際の課題。
- 合成化学におけるコスト効率の高い手法の重要性。
- 専用装置による従来の制限。
- さまざまな化学反応における潜在的な応用。
研究目的
- 二酸化炭素下での反応に関する簡便なプロトコルを提供すること。
- 二酸化炭素の導入にドライアイスを使用することの実現可能性を実証すること。
- 合成有機化学の研究者にとっての利便性を向上させること。
使用した手法
- 撹拌子を入れた反応容器の準備。
- 酢酸パラジウムおよびその他の試薬の添加。
- 二酸化炭素雰囲気形成のためのドライアイスの利用。
- 圧力を維持するための容器の密封。
主要な結果
- 二酸化炭素雰囲気下における反応の実行成功。
- 直接的CHアリール化およびその他の反応の実証。
- 新規ユーザーにとっての一般的な落とし穴の特定。
- 本手法の効率性と簡便性の検証。
結論
- 本手法は、合成反応のための実用的なソリューションを提供します。
- 高価な装置の必要性を低減します。
- 研究における二酸化炭素雰囲気のより広範な導入を促進します。
よくある質問
産業界における重要性
本手法により、バイオ医薬品研究者は入手しやすいドライアイスを用いて制御されたCO2加圧下で反応を行うことができ、特殊な高圧装置への依存を軽減することが可能になります。これは、生物活性分子に共通するモチーフであるアミン官能基化に関連するCO2介在変換を促進することで、初期段階の合成探索をサポートします。このアプローチは、ターゲット検証およびリード最適化のワークフローにおけるラボのスループットとアクセシビリティを向上させます。
バイオファーマR&Dにおける戦略的応用
初期探索およびターゲットバリデーション
- 科学的価値：アミンベースの反応において、CO2を一時的な配向基または不活性化剤として検討することを可能にし、C–H官能基化戦略のメカニズム的なリスク低減を支援します。
- 運用の価値：容易に入手可能なドライアイスを用いて制御されたCO2雰囲気を作り出すことで、カルボキシル化またはカルバモイル化経路を含む仮説検証のハードルを下げます。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 科学的価値： 定義されたCO2圧力下でアミンの反応性を評価するためのシンプルなプラットフォームを提供し、化合物ライブラリ全体にわたる反応結果の標準化された評価を可能にします。
- 運用的価値： 加圧リアクターやガスラインの必要性を排除し、ドライアイスの昇華による一定の圧力発生を利用することで、標準的なバイアルやチューブを用いた並行スクリーニングを可能にします。
トランスレーショナル・前臨床研究
- 科学的価値： CO2を試薬および保護基の両方として作用させることで副反応を最小限に抑え、生物活性分子の開発において中間体となり得る修飾アミン骨格の合成を支援します。
- 運用上の価値： 7.5 mLのバイアルから35 mLの耐圧チューブに至るまでの容器における圧力制御を実証し、プロセス開発における容器選択に有用な情報を提供することで、スケールアップの検討を容易にします。
パイプラインおよびワークフローの統合
本手法は初期の探索化学に適合しており、特にアミンを多く含む標的において、リード化合物の同定や前臨床候補物質の合成につながるCO2依存的な変換を可能にします。
- ディスカバリーバイオロジー： 有機金属ステップにおけるアミン反応性の調節において、試薬および保護剤としてのCO2の二重の役割に関する仮説検証をサポートします。
- スクリーニング： アミン基質を評価するための再現可能な圧力条件を可能にし、マルチウェルまたはパラレル形式におけるアッセイの一貫性を促進します。
- 分析： 収率やNMRで確認された生成物の形成などの定量可能な出力を生成し、ドライアイスの量を変えた条件下での反応効率の比較を可能にします。
- トランスレーショナルリサーチ： 代謝安定性やターゲットへの結合能が向上している可能性のある機能化アミン誘導物へのアクセスを提供することで、前臨床研究へと繋げます。
- エンタープライズ再利用： さまざまな反応タイプにわたってCO2圧力を生成するための低コストで適応性の高いプラットフォームとなり、集中的な高圧インフラへの依存度を低減します。
運用および企業への影響
- 科学的価値： in situ パッシベーションにより酸化副反応を最小限に抑えることで、アミン官能基化における予測の信頼性を向上させます。
- 運用の価値： 設置と撤収を簡素化します。バイアルは室温で単純に開封することで減圧されるため、操作の複雑さが軽減されます。
- 戦略的価値： CO2利用反応の探索における資本障壁を下げ、より広範なプロジェクトチームがカルボキシ化や C–H アリール化の仮説を検証することを可能にします。
- ポートフォリオへの影響： 定向基を除去するための大規模な精製を行うことなく、アミン誘導体の SAR 探索を迅速に行うことで、リスク調整済みの進展を支援します。
実施上の検討事項
- 不活性雰囲気または制御された雰囲気下での、空気および水分に敏感な試薬の取り扱いに関する専門知識が必要です。
- 目標圧力を維持するためには、ドライアイスの正確な計量とタイムリーな添加に依存しており、これらの偏差は再現性に影響します。
- 加熱中のCO2の損失を防ぐため、適合したシール（PTFEライニングキャップやテフロン製スクリューキャップなど）を備えた容器が必要です。
- 7.5 mLバイアルおよび35 mLプレッシャーチューブでの実証例にあるように、容器のサイズや耐圧性に応じて調整する必要があります。
- 加圧システムには固有のリスクが伴うため、標準的な安全策として防爆シールドやドラフトのサッシを使用する必要があります。
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