Name: 逆電子需要ディールス ・ アルダー反応に基づく pretargeted 放射免疫療法 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-01-29T14:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 44 s
Description: 学ぶ逆電子需要ディールス・アルダー反応に基づくプレターゲティング放射免疫療法の手法。TCO修飾抗体と177Lu標識テトラジン放射性配位子を用いて、マウス大腸がんモデルで治療効果を評価する方法を解説する。

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著者は博士ヤコブ ホートンの役に立つ会話をありがちましょう。著者は NIH (R00CA178205 および U01CA221046) 寛大な資金調達のために感謝するも思います。

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</ol>

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Pretargeting生体内へのこのアプローチの強みの 1 つ-戦略に関連して特にバイスペシフィック抗体を前提として、皮膚を標識-そのモジュールは、: あらゆる抗体をトランス- cyclooctene の部分に追加できますtetrazine イメージングに関する基礎的は、クリック パートナーと反応する能力を損なうことがなく臨時様々 な放射性核種の標識することができます。まだ他の抗体/抗原システムへのこのアプローチの適応は、ここで説明したプロトコルを複製することと同じくらい簡単ではないです。もちろん、新しい mAb TCO ・免疫または新規 tetrazine ベアリング放射性リガンドを作成しようは安定性と反応性のテストを含む、適切な化学的および生物学的特性の試金を伴う必要があります。これを越えて、特に探索し、最適化に重要な 2 つの変数があります: (1) 投与 mAb TCO ・免疫の質量と (2) mAb TCO の注入とリガンドの管理の間のインターバルの時間。両方の要因は、pretargeting システムの体内挙動に大きく影響します。たとえば、短すぎる・免疫または間隔の期間...

放射免疫療法 (RIT)-腫瘍に治療放射性核種の配信するため抗体の使用 — がん1,2の治療に魅力的なアプローチはずっと。この約束は、非ホジキン リンパ腫の治療のための 2 つの radioimmunoconjugates の米国食品医薬品局の承認によって重要視されてきた: 90Y に対するイブリツモマブ、 131- トシツモマブ3,4. その黎明からでも RIT の臨床見通しは、重要な合併症によって妨げられているまだ: 健全なティッシュ5,6高放射線量率。一般的に言えば、RIT の radioimmunoconjugates は長寿命の放射性核種が付いています (例えば、 131私 [t½ = 8.0 日] 90Y [t½ = 2.7 日]) とうまく噛み合って物理の半減で、免疫グロブリンの長い薬物動態半生活。これは、その十分な放射能のまま抗体、循環の数日後、最適な体内に達するために不可欠です。しかし、この血液や長い物理半減の長い滞留時間の組み合わせは治療率を削減し、療法7の有効性を制限すること、健康な組織の照射で結果ないする必然的に。工場、工場など、切り捨てられた抗体フラグメントの使用を含む、この問題を回避するいくつかの方法が検討されている '、F(ab')2結合、および nanobodies8,9,10。最も有望な魅惑的な 1 つはまだ否定できない複雑な代替アプローチ体内pretargeting11です。
Pretargeting生体内で核との薬物動態学的欠点11,12,13をかすめながら絶妙な親和性と抗体の選択性を活用するように努める治療方法です。このため、伝統的な放射免疫療法で使用される放射性標識抗体は 2 つのコンポーネントに解体: 小分子リガンドと腫瘍抗原と前述の放射性リガンドの両方をバインドできる・免疫。・免疫最初注入と、' ヘッド スタート ' では、しばしばいくつかの日、それが標的組織に蓄積し、血液からクリアします。その後、小分子リガンドを投与とを組み合わせたもので、腫瘍・免疫か急速に体内から消去します。本質的には、生体内のpretargeting 自体体内放射を実行するのに依存します。放射能の循環を減らして、この方法は同時に健康な組織に放射線量を削減し、放射性核種の使用を容易 (例えば、 68Ga, t½ = 68 分211;として、t½ = 7.2 h) 半分の生活は通常抗体を用いたベクトルと互換性がないと見なされます。
1980 年代後半以降、一握り pretargeting生体内でさまざまなアプローチの開発されている、バイスペシフィック抗体、ストレプトアビジンとビオチンの相互作用に基づく戦略を含むとの相補的な交配オリゴヌクレオチド14,15,16,17,18。まだそれぞれが戻って開催されて様々 な程度に強力な免疫抗体のストレプトアビジン変更19,20の最も有名な合併症。過去 5 年間私達のグループと他の人は、生体内で迅速かつ bioorthogonal 逆電子需要ディールス ・ アルダー結紮トランスcyclooctene (TCO) と tetrazine (Tz)に基づく pretargeting へのアプローチを開発しています。21,22,23,24。これらの戦略の中で最も成功した採用 TCO 変更抗体と Tz 軸受リガンド TCO は通常より安定した生体内でその Tz パートナー (図 1)25,26より。他の pretargeting 方法のように、TCO のモノクローナル抗体・免疫は投与、循環からオフにし、腫瘍組織に蓄積する時間を与えています。その後、小分子 Tz リガンドの注入、その後ターゲット組織内・免疫をクリックしてか急速に体内から消去します。この体内の戦略を pretargeting が証明非常に効果的なペットと SPECT 複数の異なる抗体/抗原システム イメージングに一貫して高コントラストで画像を生成など短寿命放射性核種の使用を有効にします。18F (t½ = 109 分) と64Cu (t1/2 = 12.7 h)21,22,24。最近では、膵管腺癌 (PDAC) と大腸癌27,28のマウスモデルでクリック ベース pretargeted 放射免疫療法 (した) の有効性を実証されています。このために、治療の放射性核種177Lu (βmax = 498 keV、t1/2 = 6.7 日) 2 つの異なる抗体と組み合わせて採用された: 5B1 PDAC で表される普遍的糖鎖抗原 19.9 (CA19.9) を対象とします。、A33 を対象とした huA33 膜貫通糖タンパクで表現される > 大腸癌の 95%。両方のケースで177Lu したへのこのアプローチ高活性腫瘍組織内濃度が得られた、用量依存の治療効果を作成され、同時に従来と比較して健全なティッシュの放射能濃度を低減直接標識 radioimmunoconjugates。
177Lu DOTA ラベル tetrazine リガンドを使用したため、この記事で述べるプロトコル ([177Lu] Lu DOTA ペグ7- Tz) と TCO 変更 huA33 抗体 (huA33-TCO) のバリアント。具体的には、huA33-TCO (図 2)、合成 [177Lu] の radiolabeling Lu DOTA ペグ7の建設について述べる - Tz (図 3および図 4) とin vivoのパフォーマンス体内分布および大腸癌のマウスモデルで縦断的治療研究。さらに、代表の結果と議論は、サンプル データ セット、このアプローチの最適化のためのアドレス可能な戦略を提示し、生体内でpretargeting としたのより広い文脈でこの戦略を検討してください。最後に、それは我々 が huA33 TCO と [177Lu] を使用して pretargeting に集中する分野間 Lu DOTA ペグ7- このプロトコルでは、この戦略では Tz は非常にモジュール、抗体の広い範囲に合わせて適応することがでくことが重要と放射性核種。

<table><tbody><tr><td>(E)-シクロオクト-4-エニル 2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルカーボネート (TCO-NHS)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>764523</td><td>-80°Cで保存C</td></tr><tr><td>2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル5-[4-(1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジルアミノ]-5-オキソペンタノエート(Tz-NHS)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>764701-80°Cで保存;C</td></tr><tr><td>アセトニトリル (MeCN)</td><td>Fisher Scientific</td><td>A998-4</td><td></td></tr><tr><td>酢酸アンモニウム (NH4OAc)</td><td>Fisher Scientific</td><td>A639-500</td><td></td></tr><tr><td>Boc-PEG7-amine (O-(2-Aminoethyl)-O&prime;-[2-(Boc-amino)ethyl]hexaethylene glycol)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>70023</td><td>-20 °C;C</td></tr><tr><td>ジクロロメタン (DCM)</td><td>フィッシャー・サイエンティフィック</td><td>D143-1</td><td></td></tr><tr><td>ジメチルスルホキシド (DMSO)、無水</td><td>フィッシャー・サイエンティフィック</td><td>D12345</td><td></td></tr><tr><td>EMD ミリポア アミコン ウルトラ-2 遠心フィルターユニット</td><td>フィッシャー・サイエンティフィ</td>ック <td>UFC205024</td><td></td></tr><tr><td>GE ヘルスケア ディスポーザブル PD-10 脱塩カラム</td><td>フィッシャー・サイエンティフィック</td><td>45-000-148</td><td></td></tr><tr><td>N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、無水</td><td>Fisher Scientific</td><td>AC610941000</td><td></td></tr><tr><td>Phosphate Buffered Saline (PBS)</td><td>Fisher Scientific</td><td>70-011-044</td><td>10x Concentrated</td></tr><tr><td>p-SCN-Bn-DOTA</td><td>Macrocyclics</td><td>B-205</td><td>-20 >C</td></tr><tr><td>トリエチルアミン (TEA)</td><td>フィッシャー・サイエンティフィ</td>ック <td>AC157911000</td><td></td></tr><tr><td>トリフルオロ酢酸 (TFA)</td><td>フィッシャー・サイエンティフィ</td>ック <td>A116-50</td><td></td></tr><tr><td>腫瘍測定装置</td><td>ペイラ TM900</td><td>ペイラ TM900</td><td></td></tr></tbody></table>

逆電子需要ディールス ・ アルダー反応に基づく pretargeted 放射免疫療法

Pretargeted Radioimmunotherapy Based on the Inverse Electron Demand Diels-Alder Reaction

放射免疫療法 (RIT) は、がんの治療のための有望なアプローチは、放射線標識抗体を長い間薬物動態学的半減期は、健康な組織に高線量で起因できます。おそらく驚くことではないが、この厄介な制限を回避するためにいくつかの異なる方法が開発されています。これらのアプローチの最も有望な 1 つは、pretargeted の放射免疫療法 (した) です。した免疫グロブリンから放射性核種を分離、個別にそれらを注入して、それらをできるように体内の標的組織に結合する前提です。このアプローチの薬物動態学的欠点を幅木、それにより非標的組織への放射線量を下げると、半減と放射性核種の使用を促進している間の抗体の例外的な腫瘍ターゲット プロパティをハーネスします。伝統的な radioimmunoconjugates のための短すぎる使用と見なされます。過去 5 年間、当研究室および他は体内pretargetingトランス- cyclooctene (TCO) と tetrazine (Tz) の間逆電子需要ディールス ・ アルダー (IEDDA) 反応に基づく方法開発しました。この戦略は、pretargeted 陽電子放射断層撮影 (PET) に正常に適用されている単一光子放射断層撮影 (SPECT) 抗体抗原のシステムの様々 なイメージングと。最近の出版物のペアで、我々 は IEDDA をベースした膵管腺癌と大腸癌のマウスモデルでの有効性を実証しました。177Lu DOTA ラベル tetrazine リガンドを使用したため、このプロトコルで述べるプロトコル ([177Lu] Lu DOTA ペグ7- Tz) とターゲットに huA33 抗体 (huA33-TCO) 大腸癌の TCO 変更バリアント。具体的には、huA33、TCO、合成 [177Lu] の radiolabeling Lu DOTA ペグ7の建設について述べる - Tz と体内体内、縦療法学症マウスモデルでのパフォーマンス大腸癌。

HuA33 に TCO の活用はアミン反応 TCO NHS と免疫グロブリンの表面にリジン残基間の結合を前提と。このメソッドは非常に堅牢で再現を確実に、度の - のラベル 2 4 TCO/モノクローナル抗体が得られます。この場合、約 4.0 TCO/mAb; のラベリングの程度を確認するため Maldi-tof 質量分析法を用いてください。レポーター24fluorophore 変更 tetrazine を使用して同様の値が得られました。Tetrazine 配位子の合成は、3 つの手順で実行されます: (1) (2) 降伏 Tz ペグ7NH2、この中間のおよび (3) チオ尿素の連関の形成にモノラル Boc 保護ペグ リンカーに Tz NHS のカップリングp- SCN-Bn-DOTA と Tz ペグ7NH の2。この手順は比較的安易な affords Tz ペグ7- DOTA ~ 75% の全体的な...

このプロトコルは合成とトランスcyclooctene (TCO) の特性について説明します-pretargeted 放射免疫療法 (した) の177Lu ラベル tetrazine (Tz) リガンド抗体を変更します。さらに、それは体内体内分布および大腸癌のマウスモデルにおける縦断的療法研究のこれらの 2 つの構成要素の使用を詳しく説明します。

While radioimmunotherapy (RIT) is a promising approach for the treatment of cancer, the long pharmacokinetic half-life of radiolabeled antibodies can ...

このプロトコルは、マウスモデルにおける癌異種の標的放射線療法に事前に標的化された方法論を適用する方法を記述する。事前標的型放射線免疫療法またはPRITは、抗体と放射性リガンドを別々に注入し、クリックケミストリーを使用して2つをインビボで結合することを可能にします。大腸癌の異種モデルを用いたPRITを提示する一方で、この技術はあらゆる表面抗原標的抗体に適用することができる。これらはアプローチの有効性を低下させることができるので、急速に内部化しない抗原または広範囲に流さない抗原を選択することが重要である。huA33-TCOを合成するには、まず1.7ミリリットルマイクロ遠心分離チューブ中の乾燥メチルホルムアミド中に、1ミリリットルTCO-NHS当たり40ミリグラムの125マイクロリットル溶液を調製する。この溶液は、将来の実験で使用するために80°Cで凍結することができます。別の1.7ミリリットルマイクロ遠心分離チューブでは、1ミリリットルのリン酸緩衝生理食塩水でhuA33のミリリットル溶液あたり5ミリグラムを調製する。0.1モル炭酸ナトリウムの小さなアリコートを使用して、抗体溶液のpHを8.8~9.0の間に調整します。pH紙またはマイクロ電極を備えたpHメーターを使用してpHを監視し、pHが9.0を超えないことを確認します。抗体溶液にTCO-NHSの40モル等価性に相当する体積を加える。疎水性TCO-NHSの沈殿を防ぐために、ゆっくりと攪拌して添加する。温和な撹拌機で摂氏25度で1時間、反応を可能にします。事前にパックされた使い捨てサイズ除外脱塩カラムを使用してhuA33-TCO免疫コンジュゲートを精製する前に、サプライヤーが説明するサイズ除外カラムを平衡化し、通常はカラムの体積に対応するPBSの体積でカラムを5回洗浄する貯蔵中にカラムに存在する防腐剤を除去する。反応混合物の体積を示すサイズ除外カラムに反応混合物を加える。反応混合物が列に入った後、適切な量のPBSを加えて、カラムに加えた溶液の総容積を最大2.5ミリリットルにする。溶出物としてPBSの2ミリリットルを使用して製品を収集します。280ナノメートルで波長を監視するUV vis分光光度計を用いてhuA33-TCOの濃度を測定します。より高濃度の免疫コンジュゲートを有する溶液が望ましい場合は、メーカーの指示に従って50,000分子量カットオフを有する遠心フィルターユニットを用いてhuA33-TCO溶液を濃縮する。完成したhuA33-TCO免疫コンジュゲートを暗闇の中で摂氏4度で保管してください。将来4日以上使用する場合は、暗闇の中で摂氏80度で保管してください。1.7ミリリットルの遠心分離管で、pH 5.5に調整された0.25モル酢酸アンモニウムバッファーの200マイクロリットルを追加します。バッファー溶液に塩化ルテチウム-177の所望の量を加えます。添加量は、実験中の被験者数と投与される放射性用量に依存する。DMSOにテトラジンPEG7-DOTAを添加して放射性混合物を混合します。追加される量は、テスト対象の数によって異なります。溶液を摂氏37度で20分間インキュベートします。50 ミリモル EDTA pH 5.5 をモバイル相として使用したラジオインスタント薄層クロマトグラフィーを使用して、放射ラベルが完了していることを確認します。ラベル付きルテチウム-177-DOTA-PEG7-テトラジンはベースラインに残り、無料のルテチウム-177はEDTAによって調整され、溶媒フロントと一緒に移動します。皮下腫瘍の配置は、あなたの拘束技術を妨げないことが重要です。私はあなたの拘束手とは反対の側面にそれらを置くことをお勧めします。左手で拘束するので、右脇腹に腫瘍を置くことを選びました。大腸癌異種グラフを持つ女性の高胸腺ヌードマウスを並べ替え、各コホートの平均腫瘍容積がほぼ等しくなるようにする。そのためには、動物の識別番号、耳のノッチパターン、腫瘍の体積を、スプレッドシートプログラムの3つの別々の列にリストします。データを最小から最大の腫瘍量に並べ替えます。4番目の列では、各動物にケージ番号を割り当てます。すべての動物がケージに割り当てられるまで、ヘビのようなパターンでケージを循環させます。ケージが割り当てられると、データをケージ番号で並べ替えます。免疫コンジュゲートを150マイクロリットルのhuA33-TCO溶液をPBSで1%ウシ血清アルブミンで前処理した注射器に引き込み、これらの注射器を氷の上に保存する。放射性リガンドを注入するために、まず、150マイクロリットルの0.9%無菌生理食塩水で、放射線標識テトラジン-PEG7-DOTAの1.1モル等価性を含有し、huA33-TCO投与量に対して投与する。キャリパーを使用して、長い腫瘍の最も長い側と長さに垂直な幅を測定します。時間の経過に応じ、体重増加や体重減少を追跡するためにバランス上の各マウスを計量します。最後に、高さが幅とほぼ等しいと仮定して、楕円体の体積の式を使用して体積を計算します。ここに示されているのは、huA33-TCOおよびLutetium-177-DOTA-PEG7-テトラジンを用いたインビボプレターゲティングの生物分布であり、皮下SW12222ヒト大腸カナー腫瘍を有する無数性ヌードマウスにおける。すべての注射間隔は、腫瘍組織における高い活性濃度と、健康な器官における低活性濃度を生み出す。24時間の注射間隔は、注射後120時間で最も高い腫瘍摂取を提供する。これらの知見に基づいて、その後の縦断療法研究のために24時間間隔が選択された。ここに示されているのが、平均腫瘍体積で時間の関数として描かれた皮下SW1222腫瘍を有する5群のマウスの縦方向療法研究と、時間の関数として初期体積に正規化された腫瘍体積である。対照群と比較して、実験コホートの応答に大きな違いがあります。標的を絞った放射線免疫療法戦略の1つの成分のみを受け取るマウスの腫瘍は未チェックで増殖し続けたが、完全な事前標的放射線免疫療法レジメンを受けているマウスの腫瘍は成長を停止し、最終的に縮小した。重要なことに、毒性の副作用は認められず、すべての動物は最初の質量の20%以内に体重を維持した。驚くべきことに、実験的なコホートのマウスは、調査の終わりに生存の完全な記録を持っていました。この手順を試みるとき、腫瘍を正確かつ再現的に測定することが最も重要である。放射能を扱う場合は、安全なプロトコルと施設を開発するために、機関の放射線安全担当者に相談してください。適切な安全管理を実施すれば、露出を制限し、汚染を回避できます。プレターゲティングは、従来の放射線免疫療法よりもバックグラウンド臓器への放射線量が低くなります。このプロトコルを共有することで、他の人が患者治療のための新しいエキサイティングな進歩につながる独自のモデルやアイデアをテストできることを願っています。

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Research

JoVE Journal

Chemistry

化学

このビデオでは、腫瘍の治療のために免疫複合体とそれに続く放射性リガンドを投与するプレターゲット放射性免疫療法またはPRITの技術について説明しています。この放射線免疫療法は、健康な組織への放射線量を減らし、抗体ベースのベクターと互換性のない非常に短い半減期の放射性核種を利用します。...

プレターゲット放射性免疫療法:治療用放射性核種を腫瘍に標的送達する方法

生体直交逆電子要求Diels-Alder環化付加は、癌に対する効果的でモジュール式のプレターゲットPETイメージング戦略を作成するために利用されました。このプロトコルでは、この方法論のステップは、結腸直腸癌標的抗体huA33および64Cu標識放射性リガンドを使用するモデルシステムのコンテキストで説明されています。...

プレターゲッティングPETイメージング用バイオ直交逆電子需要ディールスアルダー環化を活用

その数日間の放射性半減期と良好な崩壊特性により、陽電子を放出する放射性金属89Zrは、PETイメージングのための抗体ベースの放射性医薬品での使用に非常に適しています。このプロトコルでは、89Zr標識抗体のバイオコンジュゲーション、放射合成、および前臨床応用について説明します。...

バイオコンジュゲーションとのアルタン<sup&gt; 89</sup&gt;のZr-DFO標識抗体

ここでは、プレターゲティングと生体直交化学のための三座99mTc(I)キレート-テトラジン誘導体の放射性標識とin vivo試験のためのプロトコルについて説明します。...

の調製と評価<sup&gt; 99メートル</sup&gt; Tc標識三座キレートバイオ直交化学反応を用いて事前ターゲティングするため

このプロトコルではポッド、phenyoxadiazolyl メチル スルホンに基づく生体分子、特に抗体のチオールに貨物のサイト選択的添付試薬の合成について述べる。また、合成とポッド...

合成と化反応のサイト選択的に作成するためのチオール反応性の試薬の変更 Immunoconjugates

近赤外光免疫療法(NIR-PIT)は、抗体光吸収体(IR700Dye)とNIR光を利用してがん細胞を破壊する新たながん治療戦略です。ここでは、生物発光イメージングを用いた胸膜播種肺癌および悪性胸膜中皮腫のマウスモデルにおけるNIR-PITの抗腫瘍効果を評価する方法を提示する。...

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[18F]テトラフルオロホウ酸陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影によるキメラ抗原受容体T細胞の動的イメージング

この研究は、イットリウム-90 経動脈放射線塞栓術 (Y-90 TARE) と抗 PD-1 モノクローナル抗体を組み合わせる方法論的可能性を示しています 初期の再発リスクが高い肝細胞癌 (HCC)...

肝細胞癌におけるネオアジュバント治療としてのY-90放射線塞栓術とPD-1阻害剤

マイクロ波アシスト分子内脱水素のDiels-Alder（DA）反応は官能シクロペンタに簡潔なアクセスを提供します[...

官能ナフタレン/ソルバトクロミック色素の合成のためのマイクロ波支援分子内脱水素Diels-Alder反応

我々は、順次、オンチップバイオ直交環化学と抗体抗原取り込みを使用して、低分子の急速な可逆固定化および表面プラズモン共鳴（SPR）の研究のための官能化ナノ粒子集合体のための手法を提案する。...

可逆小分子またはバイオセンサー応用のためのマルチコンポーネント構造を固定化するために、マイクロ流体オンチップキャプチャ - 環化反応

学ぶ逆電子需要ディールス・アルダー反応に基づくプレターゲティング放射免疫療法の手法。TCO修飾抗体と177Lu標識テトラジン放射性配位子を用いて、マウス大腸がんモデルで治療効果を評価する方法を解説する。

逆電子需要ディールス・アルダー反応に基づく pretargeted 放射免疫療法

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