Name: 合成致死的相互作用を対象とした薬剤の組み合わせを特定するためのデータ統合ワークフロー (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-05-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 40 s
Description: 学ぶデータ統合ワークフローを用いて、モデル生物の遺伝子スクリーニングデータから合成致死相互作用を特定し、乳がんにおける薬剤組み合わせを予測・検証する計算的手法。このアプローチは新規治療戦略の開発に貢献する。

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データ統合ワークフローの開発のための資金は、補助金契約のnuの下で欧州共同体の第7の枠組みプログラムから得られました。279113 (オチップ)。この出版物内のデータの適応は、科学出版物とインパクトジャーナルの公共図書館、LLCによって親切に承認されました。

<ol><li>Dobzhansky, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genetics+of+natural+populations%3B+recombination+and+variability+in+populations+of+Drosophila+pseudoobscura%5BTitle%5D)+AND+%22Genetics%22%5BJournal%5D)">Genetics of natural populations; recombination and variability in populations of Drosophila pseudoobscura.</a> Genetics. 31, 269-290 (1946).</li>
<li>Hartwell, L. H., Szankasi, P., Roberts, C. J., Murray, A. W., Friend, S. H. Integrating genetic approaches into the discovery of anticancer drugs. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aHartwell%2C+LH+%22Science%22">Science</a>. 278 (5340), New York, N.Y. 1064-1068 (1997).</li>
<li>D'Amours, D., Desnoyers, S., D'Silva, I., Poirier, G. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Poly%28ADP-ribosyl%29ation+reactions+in+the+regulation+of+nuclear+functions%5BTitle%5D)+AND+%22The+Biochemical+Journal%22%5BJournal%5D)">Poly(ADP-ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions.</a> The Biochemical Journal. 342 (2), 249-268 (1999).</li>
<li>Gudmundsdottir, K., Ashworth, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+roles+of+BRCA1+and+BRCA2+and+associated+proteins+in+the+maintenance+of+genomic+stability%5BTitle%5D)+AND+%22Oncogene%22%5BJournal%5D)">The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability.</a> Oncogene. 25 (43), 5864-5874 (2006).</li>
<li>Farmer, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Targeting+the+DNA+repair+defect+in+BRCA+mutant+cells+as+a+therapeutic+strategy%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.</a> Nature. 434 (7035), 917-921 (2005).</li>
<li>McCann, K. E., Hurvitz, S. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+the+use+of+PARP+inhibitor+therapy+for+breast+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Drugs+in+Context%22%5BJournal%5D)">Advances in the use of PARP inhibitor therapy for breast cancer.</a> Drugs in Context. 7, 212540(2018).</li>
<li>Franzese, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((PARP+inhibitors+in+ovarian+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Treatment+Reviews%22%5BJournal%5D)">PARP inhibitors in ovarian cancer.</a> Cancer Treatment Reviews. 73, 1-9 (2019).</li>
<li>Ashworth, A., Lord, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+therapies+for+cancer%3A+what%E2%80%99s+next+after+PARP+inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews.+Clinical+Oncology%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal therapies for cancer: what’s next after PARP inhibitors.</a> Nature Reviews. Clinical Oncology. 15 (9), 564-576 (2018).</li>
<li>Yu, B., Luo, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+genetic+screens+in+Ras+mutant+cancers%5BTitle%5D)+AND+%22The+Enzymes%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal genetic screens in Ras mutant cancers.</a> The Enzymes. 34, Pt B 201-219 (2013).</li>
<li>Thompson, J. M., Nguyen, Q. H., Singh, M., Razorenova, O. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Approaches+to+identifying+synthetic+lethal+interactions+in+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22The+Yale+Journal+of+Biology+and+Medicine%22%5BJournal%5D)">Approaches to identifying synthetic lethal interactions in cancer.</a> The Yale Journal of Biology and Medicine. 88 (2), 145-155 (2015).</li>
<li>Ruiz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Genome-wide+CRISPR+Screen+Identifies+CDC25A+as+a+Determinant+of+Sensitivity+to+ATR+Inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Cell%22%5BJournal%5D)">A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors.</a> Molecular Cell. 62 (2), 307-313 (2016).</li>
<li>Housden, B. E., Nicholson, H. E., Perrimon, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+Lethality+Screens+Using+RNAi+in+Combination+with+CRISPR-based+Knockout+in+Drosophila+Cells%5BTitle%5D)+AND+%22Bio-Protocol%22%5BJournal%5D)">Synthetic Lethality Screens Using RNAi in Combination with CRISPR-based Knockout in Drosophila Cells.</a> Bio-Protocol. 7 (3), (2017).</li>
<li>Blomen, V. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gene+essentiality+and+synthetic+lethality+in+haploid+human+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Gene essentiality and synthetic lethality in haploid human cells.</a> Science. 350 (6264), New York, N.Y. 1092-1096 (2015).</li>
<li>Forment, J. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genome-wide+genetic+screening+with+chemically+mutagenized+haploid+embryonic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Chemical+Biology%22%5BJournal%5D)">Genome-wide genetic screening with chemically mutagenized haploid embryonic stem cells.</a> Nature Chemical Biology. 13 (1), 12-14 (2017).</li>
<li>Wildenhain, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Prediction+of+Synergism+from+Chemical-Genetic+Interactions+by+Machine+Learning%5BTitle%5D)+AND+%22Cell+Systems%22%5BJournal%5D)">Prediction of Synergism from Chemical-Genetic Interactions by Machine Learning.</a> Cell Systems. 1 (6), 383-395 (2015).</li>
<li>Madhukar, N. S., Elemento, O., Pandey, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Prediction+of+Genetic+Interactions+Using+Machine+Learning+and+Network+Properties%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Bioengineering+and+Biotechnology%22%5BJournal%5D)">Prediction of Genetic Interactions Using Machine Learning and Network Properties.</a> Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 3, 172(2015).</li>
<li>Fechete, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+hubs+associated+with+vincristine+resistant+neuroblastoma%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+BioSystems%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal hubs associated with vincristine resistant neuroblastoma.</a> Molecular BioSystems. 7 (1), 200-214 (2011).</li>
<li>Oughtred, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+BioGRID+interaction+database%3A+2019+update%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The BioGRID interaction database: 2019 update.</a> Nucleic Acids Research. 47, D1 529-541 (2019).</li>
<li>Zeeberg, B. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mistaken+identifiers%3A+gene+name+errors+can+be+introduced+inadvertently+when+using+Excel+in+bioinformatics%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+bioinformatics%22%5BJournal%5D)">Mistaken identifiers: gene name errors can be introduced inadvertently when using Excel in bioinformatics.</a> BMC bioinformatics. 5, 80(2004).</li>
<li>Ziemann, M., Eren, Y., Gene El-Osta, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((name+errors+are+widespread+in+the+scientific+literature%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Biology%22%5BJournal%5D)">name errors are widespread in the scientific literature.</a> Genome Biology. 17 (1), 177(2016).</li>
<li>Kersey, P. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ensembl+Genomes+2018%3A+an+integrated+omics+infrastructure+for+non-vertebrate+species%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">Ensembl Genomes 2018: an integrated omics infrastructure for non-vertebrate species.</a> Nucleic Acids Research. 46, D1 802-808 (2018).</li>
<li>Wishart, D. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DrugBank+5.0%3A+a+major+update+to+the+DrugBank+database+for+2018%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018.</a> Nucleic Acids Research. 46, D1 1074-1082 (2018).</li>
<li>Chou, T. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+combination+studies+and+their+synergy+quantification+using+the+Chou-Talalay+method%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Research%22%5BJournal%5D)">Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method.</a> Cancer Research. 70 (2), 440-446 (2010).</li>
<li>Marhold, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+combinations+of+low-toxicity+drugs+for+breast+cancer+identified+in+silico+by+genetic+screens+in+yeast%5BTitle%5D)+AND+%22Oncotarget%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal combinations of low-toxicity drugs for breast cancer identified in silico by genetic screens in yeast.</a> Oncotarget. 9 (91), 36379-36391 (2018).</li>
<li>Heinzel, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethality+guiding+selection+of+drug+combinations+in+ovarian+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22PloS+One%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethality guiding selection of drug combinations in ovarian cancer.</a> PloS One. 14 (1), 0210859(2019).</li>
<li>Costanzo, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+genetic+landscape+of+a+cell%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">The genetic landscape of a cell.</a> Science. 327 (5964), 425-431 (2010).</li>
<li>Koh, J. L. Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DRYGIN%3A+a+database+of+quantitative+genetic+interaction+networks+in+yeast%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">DRYGIN: a database of quantitative genetic interaction networks in yeast.</a> Nucleic Acids Research. 38, 502-507 (2010).</li>
<li>Guo, J., Liu, H., Zheng, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((SynLethDB%3A+synthetic+lethality+database+toward+discovery+of+selective+and+sensitive+anticancer+drug+targets%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">SynLethDB: synthetic lethality database toward discovery of selective and sensitive anticancer drug targets.</a> Nucleic Acids Research. 44, 1011-1017 (2016).</li>
<li>NCBI Resource Coordinators. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Database+resources+of+the+National+Center+for+Biotechnology+Information%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">Database resources of the National Center for Biotechnology Information.</a> Nucleic Acids Research. 44 (1), 7-19 (2016).</li>
<li>Altenhoff, A. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+OMA+orthology+database+in+2018%3A+retrieving+evolutionary+relationships+among+all+domains+of+life+through+richer+web+and+programmatic+interfaces%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The OMA orthology database in 2018: retrieving evolutionary relationships among all domains of life through richer web and programmatic interfaces.</a> Nucleic Acids Research. 46 (1), 477-485 (2018).</li>
<li>Sonnhammer, E. L. L., Östlund, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((InParanoid+8%3A+orthology+analysis+between+273+proteomes%2C+mostly+eukaryotic%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">InParanoid 8: orthology analysis between 273 proteomes, mostly eukaryotic.</a> Nucleic Acids Research. 43, Database issue 234-239 (2015).</li>
<li>Li, Y. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Therapeutic+target+database+update+2018%3A+enriched+resource+for+facilitating+bench-to-clinic+research+of+targeted+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">Therapeutic target database update 2018: enriched resource for facilitating bench-to-clinic research of targeted therapeutics.</a> Nucleic Acids Research. 46 (1), 1121(2018).</li>
<li>Gaulton, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+ChEMBL+database+in+2017%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The ChEMBL database in 2017.</a> Nucleic Acids Research. 45 (1), 945-954 (2017).</li>
<li>Heinzel, A., Mühlberger, I., Fechete, R., Mayer, B., Perco, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+molecular+units+for+guiding+biomarker+panel+design%5BTitle%5D)+AND+%22Methods+in+Molecular+Biology%22%5BJournal%5D)">Functional molecular units for guiding biomarker panel design.</a> Methods in Molecular Biology. 1159 (12), 109-133 (2014).</li>
<li>Davis, A. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Comparative+Toxicogenomics+Database%3A+update+2019%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The Comparative Toxicogenomics Database: update 2019.</a> Nucleic Acids Research. 47 (1), 948-954 (2019).</li>
<li>Piñero, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DisGeNET%3A+a+comprehensive+platform+integrating+information+on+human+disease-associated+genes+and+variants%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+acids+research%22%5BJournal%5D)">DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants.</a> Nucleic acids research. 45 (1), 833-839 (2017).</li>
</ol>

AHとPPは、代表的な結果セクションに示された結果につながる分析を行った時点でのEmergentecバイオデベロップメントGmbHの従業員でした。MMとMKは開示するものは何もありません。

合成致死的相互作用に影響を与える薬物の組み合わせを特定するワークフローを概説しました。本ワークフローでは、モデル生物からの合成致死的相互作用に関する(i)データ、(ii)ヒト直交体の情報、(iii)薬物標的関連に関する情報、(iv)がんの文脈における臨床試験に関する薬物情報、および(v)科学文献から抽出された薬物疾患および遺伝子疾患関連の情報に関する情報を利用する。統合された情報は、合成致死性遺伝子ペアに対する調査中の特定の薬物組み合わせの影響を評価するために使用することができます。さらに、統合データを使用して、がんの文脈で臨床試験で現在調査または試験中の一連の薬物を評価して、最も関連性の高い合成致死的相互作用を標的とした組み合わせを見つけることができ、したがって腫瘍細胞の生存に影響を与える可能性が高い。最後に、生成されたデータを使用して、腫瘍治療のために最初に開発されていない薬物からなる薬物の組み合わせをスクリーニングすることができ、したがって、計算的に駆動される薬物再配置ケースのための方法を提供する。
データ統合ワークフローの各ステップでは、データワークフロー全体を完了するため...

合成致死性は、1つの遺伝子の喪失が生存率に影響を与えないが、両方の遺伝子の喪失が細胞死につながる2つの遺伝子の関連を定義する。ホモ接合体変異体1を飼育することによりショウジョウバエの様々な表現型を分析しながら、ドブジャンスキーによって1946年に最初に記述された。生存可能な子孫を生じなかった変異体は、生存可能であるが、ある特定の他の変異体と交配すると致死的な現象型を示し、合成致死性の理論の確立のための根拠を設定した。Hartwellたちの研究グループは、この概念がヒト2のがん治療に適用できる可能性を示唆した。薬理学的に誘発された合成致死性は、変異遺伝子の合成致死性パートナーが薬理学的化合物によって標的に可能であることを考えると、たった1つの突然変異に依存する可能性がある。合成致死性の薬理学的誘導を可能にする最初の遺伝子ペアはBRCA(1/2)およびPARP1であった。PARP1はDNA損傷のセンサーとして機能し、二重および単一DNAの鎖の破断、スーパーコイルおよびクロスオーバー3の部位に結びついている。BRCA1および2は、相同組換え4を介したDNA二本鎖破断の修復において大きな役割を果たす。Farmerたちは、BRCA1/2に対して欠損した細胞がPARP阻害の影響を受けやすいという知見を発表したが、BRCA野生型細胞5では細胞毒性は認められなかった。最終的に、PARP阻害剤は、BRCA欠損乳癌および卵巣癌6,7の治療のために承認された。また、薬理化合物の臨床承認につながる合成致死性遺伝子ペアが大いに期待されており、最近のがん研究の主要分野8.
合成致死的な遺伝子相互作用は、フルーツハエ、C.エレガンスおよび酵母2を含む複数の生物でモデル化された。RNA干渉とCRISPR/CASライブラリノックアウトを含む様々なアプローチを使用して、新しい合成致死性遺伝子ペアは、近年9、10、11で発見されました。CRISPR/CASと組み合わせたRNAiの実験手順に関するプロトコルが最近、Housdenと同僚12によって発表されました。一方、研究者はまた、合成致死的相互作用を同定するためにハプロイドヒト細胞で大画面を実施しました13,14.生物学的ネットワーク解析や機械学習のようなシンリコ法では、合成致死的相互作用の発見においても約束を示している。
概念的には、抗腫瘍療法の文脈で合成致死的相互作用を利用する1つのアプローチは、腫瘍細胞内の変異タンパク質または非機能的タンパク質を同定し、その合成致死的相互作用パートナーが治療介入のための薬物標的を有望なものにすることである。ほとんどの腫瘍タイプの不均一性のために、研究者はいわゆる合成致死性ハブタンパク質の探索を開始しました。これらの合成致死的なハブは、変異され、したがって、腫瘍サンプルで非機能的または有意にダウンレギュレートされる合成致死的相互作用パートナーの数を有する。このような合成致死的なハブに対処することは、例えばビンクリスチン耐性神経芽細胞腫17の文脈で示すことができるように、薬物の有効性を高めるか、薬剤耐性を克服する約束を保持する。合成致死的相互作用の概念を利用して薬物治療を強化する第2のアプローチは、合成致死的相互作用を標的とする薬物の組み合わせを同定することです。これは、既に承認された単一の抗腫瘍療法の新しい組み合わせと、他の疾患領域から腫瘍学の分野への薬物の再配置につながる可能性があります。
この記事では、合成致死的相互作用ペアを標的とする薬物組み合わせのリストを生成するためのステップバイステップの手順を提示する。このワークフローでは、(i)BioGRIDからの合成致死的相互作用に関するデータと(ii)Ensemblの相同遺伝子に関する情報を使用し、(iii)DrugBankから薬物と標的のペアを取り出し、(iv)ClinicalTrials.gov から疾患と薬物の関連を構築し、(v)合成致死的相互作用に対処する一連の薬物組み合わせを生成する。最後に、代表結果セクションで卵巣癌と乳癌の文脈で薬物の組み合わせを提供する。

<table><tbody><tr><td>BioGRID</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>thebiogrid.org</td></tr><tr><td>ClinicalTrials.gov</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>ClinicalTrials.gov</td></tr><tr><td>DrugBank</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>drugbank.ca</td></tr><tr><td>Ensembl BioMart</td><td>n/a</td><td>n</td><td>/a</td></tr> <tr><td>ensembl.org その他の計算データベースについては、原稿</strongを参照してください></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>7-AAD</td><td>ebioscience</td><td>00-6993-50</td><td></td></tr><tr><td>AnnexinV-APC</td><td>BD Bioscience</td><td>550474</td><td></td></tr><tr><td>celecoxib</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>PZ0008-25MG</td><td></td></tr><tr><td>CellTiter-Blue Viability Assay</td><td>Promega</td><td>G8080</td><td></td></tr><tr><td>FACS Canto II</td><td>BD Bioscience</td><td>n/a</td><td></td></tr><tr><td>fetal wevine serum</td><td>Fisher Scientific/Gibco</td><td></td><td></td>16000044</tr><tr><td>FloJo ソフトウェア</td><td>FloJo LLC</td><td>V10</td><td></td></tr><tr><td>McCoy's 5a 中修飾</td><td>Fisher Scientific/Gibco</td><td>16600082</td><td></td></tr><tr><td>ペニシリン G/ストレプトマイシン硫酸</td><td>Fisher Scientific/Gibco</td><td>15140122</td><td></td></tr><tr><td>SKBR-3 cells</td><td>American Type Culture Collection (ATCC)</td><td>ATCC HTB-30</td><td></td></tr><tr><td>ゾレドロン酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>SML0223-50MG</td><td></td></tr><<tr><td>strong>その他の材料または機器は、ご要望に応じて利用可能になります</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

合成致死的相互作用を対象とした薬剤の組み合わせを特定するためのデータ統合ワークフロー

A Data Integration Workflow to Identify Drug Combinations Targeting Synthetic Lethal Interactions

2つの遺伝子のどちらかのノックアウトが細胞生存率に影響を与えないが、両方の合成致死性インターアクターのノックアウトが細胞生存率または細胞死の喪失につながる場合、2つの遺伝子間の合成致死的相互作用が与えられる。最もよく研究された合成致死的相互作用はBRCA1/2とPARP1の間で、PARP1阻害剤はBRCA1/2変異腫瘍の患者を治療するために臨床現場で使用されている。モデル生物だけでなくハプロイドヒト細胞株においても大きな遺伝的スクリーンは、多数の追加の合成致死的相互作用対の同定につながり、いずれも新しい腫瘍療法の開発に関心のある潜在的な標的である。1つのアプローチは、目的の腫瘍で突然変異または有意にダウンレギュレートされる合成致死的相互作用器を有する遺伝子を治療的に標的にすることである。第二のアプローチは、合成致死的相互作用に対処する薬物の組み合わせを策定することです.この記事では、合成致死的相互作用を対象とした薬物の組み合わせを評価および同定するためのデータ統合ワークフローの概要を説明します。合成致死性相互作用ペア、相同性マッピングリソース、専用データベースからの薬物標的リンク、および対象疾患領域の臨床試験で調査されている薬物に関する情報に関する利用可能なデータセットを利用しています。我々はさらに、卵巣癌と乳癌の文脈における薬物組み合わせ評価に関する我々のグループの2つの最近の研究の主要な知見を強調する。

我々のグループは最近、卵巣癌と乳癌の文脈における合成致死的相互作用を標的とする薬物の組み合わせを同定するために、この原稿に描かれているワークフローを適用する2つの研究を発表した。最初の研究では、現在後期臨床試験でテストされている薬物の組み合わせ(第III相およびIV)、または合成致死的相互作用への影響に関する卵巣癌患者の治療に既に臨床現場で使用されている薬物の組み合わせを評価した。さらに、現在臨床試験でテストされていないが、合成致死的相互作用を標的とする観点から根拠を提供している薬物の組み合わせを同定した。したがって、我々は後期卵巣癌試験ですべての化合物のプールから薬物を選択するすべての可能な薬物の組み合わせを評価した。我々は、68後期卵巣癌試験で調査された61の薬物組み合わせのユニークなセットを同定した。これらの61の薬物の組み合わせのうち12は、少なくとも1つの合成致死的相互作用に対処した。これまでに臨床試験で調査されることなく、合成致死的相互作用に対処するために84の追加の薬物組み合わせが提案された。図1に示すよう...

モデル生物の大きな遺伝的スクリーンは、陰性の遺伝的相互作用の同定につながっている。ここでは、モデル生物の遺伝的スクリーンからのデータを用いて、がんにおける合成致死的相互作用を標的とした薬物の組み合わせを描写するデータ統合ワークフローについて述べている。

A synthetic lethal interaction between two genes is given when knock-out of either one of the two genes does not affect cell viability but knock-out of ...

2つの遺伝子間の合成致死的相互作用は、どちらかの1回のノックダウンが細胞の生存率に影響を与えないが、両方の合成致死的パートナーのノックダウンが細胞生存率または細胞死の喪失につながる場合に起こる。異種データセットを組み合わせることで、細胞増殖を止める目的で、がんなどの疾患における薬物の組み合わせによって標的とされる合成致死的相互作用の同定につながる可能性があります。合成致死性の概念は、細胞増殖が問題となっているあらゆる疾患に関心がある。がんに関しては、PARP阻害剤を用いたBRCA変異腫瘍の合成致死性遺伝子相互作用が既に標的とされている。私たちのような努力は、他の遺伝子相互作用や癌のエンティティのための概念の使用を拡大する可能性があります。私たちの研究室では、乳がんの文脈で合成致死的相互作用を標的とした計算的に予測された薬物の組み合わせをテストしました。まず、バイオグリッドからデータを取得します。Web ブラウザを使用して、最新の BioGRID インタラクション ファイルを tab2 形式でダウンロードします。列をフィルター処理して、後続の分析ステップに関連する列のみを保持します。次に、合成致死性および陰性の遺伝的相互作用をフィルタ処理する。[実験システム] 列の情報を使用して、負の遺伝的または合成の致死性の値を持つエントリにデータセットを制限します。合成致死的相互作用が報告された種を特定するには、合成致死的相互作用パートナー税IDの数を決定し、生物ごとに利用可能なこれらの相互作用の数の推定値を提供します。Ensembl BioMart から関連するモデル生物の人間のオルソログを取得するには、それぞれのモデル生物データセットを選択し、[属性]をクリックして[遺伝子名]を選択します。次に、[データセット] をクリックし、[ヒト遺伝子] を選択します。ここでも、[属性] をクリックして[遺伝子名]を選択します。次に、[結果] をクリックします。[一意の結果のみ] をオンにし、[Go.Autois] をクリックして検索プロセスを自動化し、クエリを直接 BioMart RESTful アクセスに送信して、オーソリンス遺伝子ペアを取得します。Ensembl BioMart Webインターフェイスを介してデータを手動で取得する場合は、名前を変更し、ヘッダー行が自動的に追加されたことを確認してください。他のモデル生物のヒト遺伝子のオーソニエンスを取得するには、最初のデータセット要素の name 属性の値を、それぞれの Ensembl データセットの名前に置き換えます。次に、同族体のない遺伝子のエントリを破棄し、すべての相同マッピングを 1 つのファイルに収集し、ヒト遺伝子のダミー マッピングを追加します。さらに、ヒト遺伝子の人工的なエントリを追加します。各インタラクション

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レンチウイルスshRNAのプールを用いたハイスループットRNA干渉(RNAi)スクリーニングは、悪性腫瘍における治療上重要な合成致死的標的を検出するためのツールとなり得る。我々は、急性骨髄性白血病(AML)におけるエピジェネティックなエフェクターを調査するために、プールされたshRNAスクリーニングアプローチを提供する。...

薬物耐性表現型を調節する因子を同定するためのプールされたshRNAライブラリースクリーニング

この研究では、黒色腫細胞の長いノンコーディングRNAを標的とするデュアルCRISPRiシステムを示しています。これは、組み合わせ遺伝子ノックダウンと合成致死スクリーニングを可能にし、潜在的な治療戦略のためのがん特異的なlncRNA相互作用を特定します。...

がん細胞のノンコーディングRNA間の合成致死的相互作用を標的とするためのデュアルCRISPR干渉戦略

このバイリンガルプロトコルは、Polo様キナーゼ1から3(PLK1–3)およびデータベースソースの自然分子の吸収、分布、代謝、排泄、毒性、安定性(ADMET-S)特性のタンパク質-リガンド相互作用を評価する計算的薬物発見ワークフローを提供します。...

アメリカ手話と英語における潜在的なPLK1阻害剤を特定するためのバイリンガル計算ワークフロー

前臨床試験からヒト試験に移行する新規薬物標的を特定することは、科学的な優先事項です。そのために、ここでは、遺伝子の枯渇ががん細胞株スフェロイドに与える影響を調べるための機能ゲノミクスアプローチについて説明します。これは、in...

癌細胞スフェロイド培養における潜在的に新規薬剤標的を同定するためのスクリーニング機能ゲノミクスを利用

選択的に標識された蛍光のGnRH-I、-IIおよび-III誘導体は、それらの細胞への取り込みを追跡し、定量化するための信頼性の高いツールです。本稿では、可視化、定量化、および種々の細胞株におけるこれらのGnRHの結合体の取り込み効率を比較するための実験を紹介します。...

インビトロイメージングと蛍光標識のGnRH類似体の薬物ターゲティング効率の定量化で

ここで我々 はプロトコルを記述する腫瘍溶解性ウイルス治療を高めるために操作することができますホスト ターゲットを明らかにするハイスループット RNAi スクリーニングを採用するため特に rhabodvirus ワクシニア...

腫瘍溶解性ウイルス治療を調節するホストの要因を識別するために全ゲノム RNAi スクリーニング

学ぶデータ統合ワークフローを用いて、モデル生物の遺伝子スクリーニングデータから合成致死相互作用を特定し、乳がんにおける薬剤組み合わせを予測・検証する計算的手法。このアプローチは新規治療戦略の開発に貢献する。

合成致死的相互作用を対象とした薬剤の組み合わせを特定するためのデータ統合ワークフロー

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