Name: 腫瘍微小環境に対する温熱療法の影響を調査するための計算モデリングアプローチ (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-12-01T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 23 s
Description: 学ぶ計算モデリングを用いて、高周波温熱療法が腫瘍微小環境の間質圧に与える影響をシミュレーションする方法。治療薬の分布改善に関する知見を提供します。

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この研究は、全米科学財団(第2039014号)と国立がん研究所(R37CA269622)からの助成金によって支援されました。

バイポーラ無線周波温熱療法システムが腫瘍に及ぼす影響のシミュレーション

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<li>Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Thermal+ablative+therapies+and+immune+checkpoint+modulation%3A+can+locoregional+approaches+effect+a+systemic+response%5BTitle%5D)+AND+%22Gastroenterology+Research+and+Practice%22%5BJournal%5D)">Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response.</a> Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).</li>
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著者には、開示すべき利益相反はありません。
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私たちは、腫瘍の熱および間質流体圧力プロファイルに対するRF-hyperthermiaの影響を研究するために、非定常電気熱シミュレーションと流体力学シミュレーションを組み合わせるための計算モデリングプロトコルを提示します。重要な側面は、温度と血管圧の間に存在する関係を捉えることができる数値ワークフローの構築にあり、それが間質液圧の変化を促進します。
血管圧と血液灌流の関係を使用して、質量保存方程式の温度依存性血管圧パラメータをモデル化しました(図2)。軽度の温熱温度(40-43°C)の範囲では、血液灌流期間はベースライン(T = 37°C)から増加します。44°Cを超える温度では、血液の灌流が減少し、アブレーション温度(≥50°C)に近づくと血管系のうっ血が起こります。腫瘍と筋肉の両方の形状に対して、温度依存性の血液灌流モデル(式 4 および 5)を実装しました。その結果、血管圧の温度依存性は、血液灌流期間を通じて確立されました。血液灌流の数学的記述は、腫...

間質液圧 (IFP) の上昇は、固形腫瘍の特徴です1.過透過性血管から間質への体液の漏出は、腫瘍内静脈の圧迫とリンパ管の不在による体液の排出によって不均衡になります1,2,3。固形応力や硬直など、腫瘍微小環境(TME)内で異常な他の生物物理学的パラメータと協調して、IFPの上昇は全身および局所の薬物送達の有効性を損ないます4,5,6。固形腫瘍の間質液圧は、正常組織の1〜3mmHgと比較して、5mmHg(膠芽腫および黒色腫)から30mmHg(腎細胞癌)の範囲です2。高IFPは、腫瘍の縁に向かう流体の流れを増加させる原因となり、間質細胞、浸潤細胞、およびその他の細胞外成分をせん断応力にさらします1,4。機械生物学的変化は、例えば、血管新生、がん細胞の遊走および浸潤をサポートする内皮発芽の増加、トランスフォーミング成長因子β(TGF-β)発現、および間質硬化7,8,9を増加させることにより、免疫抑制性TMEを維持します。
いくつかの研究では、低強度超音波、高強度集束超音波、パルス電界、および温熱療法5,10,11を含む、IFPを減少させることを目的としたエネルギーベースの治療法が検討されています。軽度の温熱療法と呼ばれる40〜43°Cの範囲の温度への加熱は、腫瘍の血液灌流を増加させることが示されており、したがって、血管内血管の拡張および間質液の排出を促進することにより、圧迫された静脈の拡張および血管圧の低下に寄与する可能性がある11,12。最近のいくつかの研究では、温熱療法がIFPを減少させ、その結果、腫瘍内の薬物または造影剤の分布を促進する可能性が示されています13,14。これらの研究では、無治療の対照群と比較して、温熱療法後のT細胞浸潤の増加も示されています13。
in vivo小動物実験からの有望な結果は、TME内の物理的パラメータが物理的介入によってどのように影響を受けるかについての理解を深めるために、計算的アプローチを用いたさらなる研究を動機付けている4,15,16,17。計算モデルの結果は、局所的な加熱(またはその他の外部エネルギー源)とIFPの根底にある因果関係を明らかにするためのin vivo実験研究を補完することができます。これは、カテーテルおよび針ベースの圧力トランスデューサ(通常はポイント測定9、16、18、19)を使用してIFPの空間変動を測定する際の課題を考えると、特に有益です。薬物送達の文脈では、適切な加熱プロトコルと薬物注射の時間枠を定義するために、主要な生物物理学的メカニズムの理解が不可欠であり、効果的な薬物分布の可能性を高めます。IFPを含むがこれに限定されない、TMEの生物物理学的特性の変化に関する定量的情報も、外部刺激に対する免疫学的応答(T細胞浸潤など)の解釈に関する洞察を与える可能性があります。
腫瘍IFPプロファイルへの熱媒介性変化の計算モデリングのためのプロトコルを提示します。具体的には、このプロトコルでは、高周波電流で制御された温熱療法を提供するためのカスタム小動物装置をモデル化する方法、加熱後の過渡温度プロファイルをシミュレートする方法、および流体力学シミュレーションを組み合わせて温熱療法に応答する腫瘍IFPの時空間変動を計算する方法を詳しく説明しています。このモデルは、以前の実験的研究20で皮下腫瘍モデル(McArdle RH7777、ATCC)で使用した実験セットアップの本質的な特徴を反映しています。
図1は、正常組織に囲まれた腫瘍におけるIFPの熱誘起変化を計算するために実装した計算モデルを示しています。腫瘍に挿入された一対の皮下注射針は、500 kHz の高周波電流で加熱を提供するようにモデル化されています。多孔質材料は腫瘍領域で想定され、固相は固体の細胞外マトリックスを表し、液相は間質液を表す2つの相で構成されています。温度の上昇など、外部刺激による圧力変化やマトリックス変形の場合、固体成分と流体成分は再配置されます。これにより、細胞外固体マトリックス16,17,21を通る間質液の移動が引き起こされる。
多孔質弾性理論から、応力テンソル S (Pa)(式[1])は、初期条件に対する固体成分の体積の変化を表す弾性項と、流体成分の静水圧によって誘発される応力を表す多孔質項の組み合わせです。
<img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq01.jpg" style="margin: auto;">(1)
ここで、 λ、μ (Pa)はラメパラメータ、 E はひずみテンソル、 e は体積ひずみテンソル、 Pi (Pa)は間質流体圧力(I は単位行列)です。多孔質弾性応力下の固体成分については定常状態が想定されており、応力テンソル成分は直交しています <img alt="Equation 15" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq15.jpg" style="margin: auto;">。
図2 は、説明された多孔質弾性モデルに実装された数学方程式のシステムと、提示されたマルチフィジックスモデルのコンポーネント間の相互作用を示しています。計算シミュレーションのワークフローには、次のものが含まれます。
電気問題方程式。電気的問題方程式の解は、時間平均化されたRF熱源Q(ジュール加熱)を提供します。この目的のために、マクスウェル方程式の準静的近似を使用して、時間平均電場 E (V / m)の分布を計算します(図2、ブロック1)。
熱問題方程式。ペンネスバイオヒート方程式(図2、ブロック2)の解は、吸収された電磁エネルギーにリンクされた熱源(Q)、組織の熱伝導にリンクされたパッシブ加熱(<img alt="Equation 16" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq16.jpg" style="margin: auto;">)、および組織血液灌流のヒートシンク効果(cWb(T)(T - Tb)の結果としての温度T(°C)の空間的および時間的変動を提供します)).ヒートシンクの項は、微小血管系を流れる血液と、電磁力が吸収される隣接組織との間の熱交換に近似しています。熱伝達方程式には、多孔質弾性モデルの細胞外マトリックスを通る間質流体の移動によって引き起こされる温度の変化を表す移流項(<img alt="Equation 17" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq17.jpg" style="margin: auto;">)も含まれています。ただし、この用語は、温度変化の原因となる他のメカニズムと比較して、温度プロファイルにほとんど影響を与えません。
流体力学問題方程式。質量保存方程式(図2、ブロック3)とダーシーの法則(図2、ブロック4)を組み合わせると、流体のソース(<img alt="Equation 2" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq02.jpg" style="vertical-align: middle;">)とシンク(<img alt="Equation 03" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq03.jpg" style="vertical-align: middle;">)のバランスから生じる格子間流体圧力Piの空間的および時間的変動が出力として得られます。質量保存方程式の左側にある過渡圧力項 <img alt="Equation 4" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq04.jpg" style="margin: auto;"> は、多孔質弾性材料内の流体成分と固体成分の再配置を表します。これは、温度の関数としての血管圧Pvの変化によって引き起こされる間質液圧P iの変動によって引き起こされます。
血管圧(Pv)と間質液圧(Pi)の差が、細胞外マトリックスを流れる流体の源です。シンク項は、リンパ管(PL)と間質腔(PI)の間の圧力差に関連しています。正常組織では、リンパ管系内の圧力(~-6-0mmHg)は、間質液圧13よりも最大2倍低い。この圧力差により、リンパ管が血管壁から間質に血管外漏出する過剰な体液を排出する効果が保証されます。ここで提示した腫瘍モデルでは、リンパ系4,16,22の寄与を無視しました。
式(2)から(5)までの数式は、組織および組織血液灌流23,24の電気伝導率および熱伝導率の温度依存性を記述するために使用される。2つの異なる数学的モデルを使用して、正常組織領域と腫瘍組織領域における血液灌流の温度依存性をそれぞれ記述します24,25。このモデルは、血液灌流が温度とともに正常組織のベースラインと比較して最大9倍増加し、腫瘍領域のベースライン値の約2倍しか増加しないことを示しています。どちらのモデルでも、血液灌流の増加は、軽度の温熱療法の範囲(45°C未満)内の温度に制限されます。数式(4)と(5)は、2つの異なるタイプの組織における血液灌流の温度依存性変化の根底にあるメカニズムを完全には説明していないことに言及する価値があります。ただし、これらは、正常組織と比較して腫瘍微小環境を通常特徴付ける限定的な灌流を表すのに役立ちます。
<img alt="Equation 5" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq05.jpg" style="margin: auto;">(2)
<img alt="Equation 6" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq06.jpg" style="margin: auto;">(3)
<img alt="Equation 7" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq07.jpg" style="margin: auto;"> (4)
<img alt="Equation 8" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq08.jpg" style="margin: auto;"> (5)
<img alt="Equation 9" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq09.jpg" style="margin: auto;">(6)
<img alt="Equation 10" src="/files/ftp_upload/65870/65870eq10.jpg" style="margin: auto;">(7)
この研究では、式(6)と(7)を使用して、正常組織モデルと腫瘍組織モデル26の両方について、血管圧を血液灌流の関数としてモデル化しました。式(4)と(5)から、血流速度は血液灌流と血液密度の比として表すことができます。血流と血管圧の関係は、文献3で十分に確立されています:血流速度と血管系の幾何学的抵抗(または導電率、LP)が血管内の圧力差を決定します。血管圧は、この関係と血液灌流の温度依存モデル(式(4)および(5))を利用して、温度の関数として表すことができます(式(6)および(7))。
計算ワークフローの実装(図2)と組織モデルの温度依存性特性については、次のセクションで詳しく説明します。すべての材料特性とその説明、およびベースライン値(つまり、体温)を 表1に示します。この計算プロトコルの実装に使用されるコンピューターにインストールされたCOMSOL Multiphysicsの詳細については、 材料の表 を参照してください。電気的な問題は、AC/DCモジュールを使用してモデル化されました。バイオヒートトランスファーは、熱伝達物理学を使用してモデル化されました。流体力学の問題は、Mathematics インターフェースを使用してモデル化されました。

<table><tbody><tr><td>COMSOL Multiphysics (v. 6.0)</td><td>COMSOL AB, Stockholm, Sweden</td><td></td><td></td></tr> プロトコル <tr><td>Dell 1.8.0, 11th Gen Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz, 2496 Mhz, 8 Core(s), 16 Logical Processor(s), 32 GB RAM</td><td>Dell Inc.&nbsp;</td><td></td><td>計算シミュレーションの実行に使用されるラップトップ</td></tr></tbody></table>

腫瘍微小環境に対する温熱療法の影響を調査するための計算モデリングアプローチ

A Computational Modeling Approach to Investigate the Influence of Hyperthermia on the Tumor Microenvironment

腫瘍微小環境の生物物理学的特性は、正常組織とは大きく異なります。血管性の低下、リンパドレナージの欠如、間質圧の上昇など、さまざまな特徴が、治療薬の腫瘍への浸透を減少させます。腫瘍内の局所温熱療法は、間質液圧などの微小環境特性を変化させる可能性があり、薬物浸透の改善につながる可能性があります。この文脈では、マルチフィジックス計算モデルは、腫瘍微小環境内の生物物理学的パラメータ間の相互作用に関する洞察を提供し、局所温熱療法の生体効果をテストする実験の設計と解釈を導くことができます。
この論文では、電流分布、生体熱伝達、および流体力学を記述する偏微分方程式を結合する計算モデルのための段階的なワークフローについて説明します。主な目的は、バイポーラ無線周波デバイスによってもたらされる温熱療法が腫瘍内の間質液圧に及ぼす影響を研究することです。電流分布、生体熱伝達、および間質流体圧力をリンクする数式のシステムを提示し、熱介入によって誘発される可能性のある間質流体圧力の分布の変化を強調します。

腫瘍内の高い間質液圧が均一に分布し、末梢で正常値 (0-3 mmHg) まで低下することが TME の特徴です。 図4 と 図5 は、温度(A)、格子間流体圧力(B)、流体速度(C)の初期条件(t = 0分)を示しています。加熱開始前の初期温度が33°Cのとき、腫瘍内の間質液圧の値は約9mmHgであり、末梢では3mmHgに減少します。これらの値は 、in vivo 実験中に測定された(深部体温が37°C未満に低下することは、しばしば麻酔の影響である19)。
腫瘍のコアと末梢との間の圧力勾配は、体液の速度に影響を与えます(図4Cおよび図5C)。ダーシーの法則は、間質性流体圧力と流体速度との間の比例関係を、間質性透過性項(Ki)を用いて説明してい...

この記事では、双極子高周波温熱療法システムによって供給される加熱後の間質流体圧力の過渡温度プロファイルと結合時空間変動をシミュレートするプロトコルについて説明します。このプロトコルは、インターベンショナル温熱療法技術に対する腫瘍微小環境を特徴付ける生物物理学的パラメータの応答を評価するために使用できます。

The biophysical properties of the tumor microenvironment differ substantially from normal tissues. A constellation of features, including decreased ...

この研究の目標は、計算モデリングを使用して、腫瘍の生体力学に対する局所的な無線周波熱介入の影響を研究することです。私たちは特に、治療薬の効果的な分布に対する主要な障壁の1つである腫瘍内の異常な血流によって引き起こされる高い腫瘍内圧に焦点を当てます。高周波温熱療法などの介入は、腫瘍微小環境を乱す可能性のあるツールとして最近研究されています。たとえば、血流を増加させ、それによって腫瘍内圧を低下させます。これにより、治療薬の分布にとってより好ましい条件が得られ、治療治療に対する患者の反応が改善する可能性があります。現在、腫瘍内圧の測定に利用できるのは、腫瘍内の数か所のみに情報、定量的情報を提供する侵襲的技術に依存しています。計算モデルは、腫瘍全体にわたる生物物理学的変数の特別なプロファイルを評価する手段を提供する可能性があります。プロトコルは、腫瘍内圧の変化を促進する組織温度と血液灌流との関係を捉える計算ワークフローの説明です。このプロトコルは、原則として臨床熱介入に近似するように設計された生体内実験設定を反映するモデル形状を説明しています。腫瘍内圧などの腫瘍微小環境の生物物理学的パラメータが局所的な熱介入によってどのように影響を受けるかについての理解を深めるために、計算モデルをどのように使用できるかについての視点。

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Research

JoVE Journal

Bioengineering

バイオエンジニアリング（生体工学）

本稿では、最大12〜24時間の条件のように熱を刺激することができ、マウスにおける全身温熱療法のためのプロトコルについて説明します。...

マウスの長い持続時間の全身温熱療法のためのプロトコル

私たちは、腫瘍微小環境（TME）を模倣するために透過性の微多孔質膜インサートを適応させました。このモデルは混合細胞培養で構成されており、蛍光標識や細胞選別を使用せずに、高度に濃縮された個々の細胞集団の簡易な生成を可能にし、正常またはストレス条件下でTME内の細胞間コミュニケーションを研究することができます。...

濃縮細胞集団を生成し、細胞間コミュニケーションを調べるための簡単​​な方法：腫瘍微小環境のミミック

このプロトコルは細胞特異的蛍光マーカーを発現するトランスジェニック マウスの生体イメージングを説明します。生体イメージングは、プロセスの顕微可視化が可能な埋込型の windows...

腫瘍関連血管系を使用しての生体顕微鏡が背高度な蛍光トランスジェニック マウスの皮下脂肪のウィンドウの部屋

ここでは、自己集合体を介した酸化鉄ナノ粒子殻状マイクロバブル(NSM)の製造プロトコルであり、磁気高熱および光熱併用がん治療のための1つのナノ治療プラットフォームにおける磁気、音響、および光応答性を相乗化する。...

磁気温熱療法とポト温熱併用がん治療のための磁気、音響、光三重応答性マイクロバブル

このプロトコルは、高度な送達および監視システムを使用して、磁性ナノ粒子温熱の正確な送達に必要な技術と方法論を提示します。...

特注送達システムを用いた磁性ナノ粒子温熱療法のin vitroおよびin vivo送達

免疫療法と単一細胞ゲノムプロファイリングの時代において、がん生物学は、適切な時空間コンテキストで腫瘍と免疫のインターフェースを研究するための新しいin...

in vitro腫瘍微小環境における免疫応答を解剖するためのマイクロ流体共培養モデル

ここに提示されるのは、横紋筋肉腫マウスモデルにおいて温度感受性リポソームからの薬物放出を引き起こすために、磁気共鳴ガイド下高強度集束超音波によって生成される制御された温熱療法を使用するプロトコルです。...

磁気共鳴ガイド下高強度集束超音波生成温熱療法:マウス横紋筋肉腫モデルにおける実行可能な治療法

このプロトコルは、ハイスループットの基礎およびトランスレーショナルヒトがん研究を実行し、薬物スクリーニング、疾患モデリング、および個別化医療アプローチを進歩させるための生理学的に関連性のある腫瘍オンチップモデルを提示し、ローディング、メンテナンス、および評価手順を説明します。...

がん研究のための生理学的ヒト血管新生微小腫瘍モデルの確立

このプロトコルは、固形腫瘍モデルにおける標的温熱療法に必要な技術と方法論を提示します。このアプローチは、腫瘍内に注入された金ナノロッドによる近赤外光の光熱変換を利用して、腫瘍微小環境内で局所的な加熱を誘導します。...

腫瘍内金ナノロッドによる近赤外光の光熱変換によるマウス腫瘍モデルにおける標的軽度温熱療法の誘導

私たちは、異種腫瘍微小環境を再現し、マイクロ流体デバイスの作製及び操作のための手順を紹介...

腫瘍微小環境を再作成するためのマイクロ流体デバイス<em&gt;体外で</em

学ぶ計算モデリングを用いて、高周波温熱療法が腫瘍微小環境の間質圧に与える影響をシミュレーションする方法。治療薬の分布改善に関する知見を提供します。

腫瘍微小環境に対する温熱療法の影響を調査するための計算モデリングアプローチ

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