17.10: 비정상적 증식

정상적인 조건에서 대부분의 성체 세포는 손실된 세포를 대체하기 위해 내부 또는 외부 요인에 의해 자극되지 않는 한 비증식 상태로 유지됩니다. 비정상적인 세포 증식은 세포의 성장이 정상 세포를 초과하고 조정되지 않는 상태입니다. 이러한 상황에서는 자극이 중단된 후에도 세포 분열이 동일하게 과도한 방식으로 지속되어 지속적인 종양으로 이어집니다. 종양은 딸세포와 미래의 모든 딸세포에 손상을 전달하기 위해 복제되는 손상된 세포에서 발생합니다. 이러한 비정상적인 세포 증식은 우리가 암이라고 부르는 것의 특징을 정의합니다. 이 상태를 설명하는 가장 좋은 예는 Ras 및 MYC 단백질의 돌연변이입니다.

일반 Ras 단백질은 세포 표면 수용체에서 세포 내부로의 신호 전달에 기능하는 GTPase입니다. Ras 단백질은 세포 성장 동안 켜짐과 꺼짐 상태 사이를 순환하는 이진 스위치로 표시될 수 있습니다. 일반적으로 이러한 스위치는 엄격하게 규제되지만 암과 같은 Ras 관련 질병에서는 Ras 유전자 돌연변이 또는 해당 조절자가 Ras 단백질을 지속적으로 활성화시킵니다. 예를 들어, K-Ras 단백질(Ras 단백질의 일종)의 단일 아미노산 과오 돌연변이는 정상적인 기능을 손상시킵니다. 돌연변이 K-Ras는 비활성화될 수 없으므로 지속적인 성장 자극이 가능합니다. K-Ras 돌연변이는 인간 암의 15~20%에서 발생하며 대장암, 폐암, 췌장암, 백혈병에서 가장 흔하게 나타납니다.

돌연변이로 인해 MYC 단백질이 과발현되는 경우에도 비정상적인 세포 증식이 발생할 수 있습니다. MYC 종양유전자는 "초전사 인자" 계열에 속하며 인간 암의 50% 이상에서 규제가 완화됩니다. MYC는 단백질 번역, 세포 주기 진행, 리보솜 생합성, 세포 증식, 분화, 생존 및 면역 감시를 포함한 다양한 세포 기능에 영향을 미칩니다.

세포에는 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene)라고 하는 특별한 유전자가 있는데, 이 유전자는 해로운 유전자 변형의 영향을 무력화하고 통제되지 않는 세포 증식을 방지할 수 있습니다.

예를 들어, p53은 정상적인 세포 조건에서 기초 수준의 발현을 유지하는 종양 억제 유전자입니다.

Mdm2 단백질은 p53 활성의 음성 조절자로 작용합니다. 그것은 p53 단백질의 기능적 도메인에 결합하여 전사 활성을 감소시킵니다.

Mdm2는 또한 p53 특이적 유비퀴틴 리가제 활성을 나타내며 p53에 대한 유비퀴틴의 부착을 촉매합니다. 그런 다음 폴리유비퀴틴화된 p53 단백질은 프로테아좀에 의해 인식되고 분해되어 세포 내에서 매우 낮은 수준으로 유지됩니다.

그러나 세포가 세포 스트레스 또는 과도한 유사분열 자극과 같은 비정상적인 조건에 직면하면 p53 유전자가 종양 억제 활성을 강화하도록 유도됩니다.

예를 들어, 핵소체에서 전사 인자 Myc의 과발현은 Arf라고 하는 종양 억제 단백질의 축적을 유발합니다.

Arf는 Mdm2에 직접 결합하여 유비퀴틴 리가제 활성을 억제하고 nucleolus에서 격리하여 활성 p53을 nucleoplasm으로 방출합니다.

그런 다음 활성 p53은 특정 DNA 염기서열에 결합하여 DNA 복구를 가속화하거나, 세포주기를 정지시키거나, 세포 사멸을 유도할 수 있는 표적 유전자의 발현을 유도하여 손상된 세포의 추가 증식을 방지합니다.

그러나 유전적 또는 후성유전학적 변화가 p53 활성을 변경하면 세포의 보호 메커니즘이 붕괴됩니다. 이러한 세포는 공격적으로 증식하기 시작하여 종양을 형성합니다.

게다가, Mdm2의 과발현은 지방육종에서도 자주 관찰됩니다.이러한 종양은 정상적인 p53 유전자를 유지하지만, Mdm2 수치가 증가하면 p53이 비활성 상태로 유지되므로 종양 억제 활성이 제한됩니다.