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방법 논문

의 마이크로 웨이브를 이용한 원 - 냄비 합성 N - succinimidyl - 4 - [ 18 F] fluorobenzoate ([ 18 F] SFB)

12.3K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/2755

⸱

2011년 6월 28일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, 2Crump Institute for Molecular Imaging, David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, 3California NanoSystems Institute, University of California at Los Angeles, 4Nuclear Medicine, PET Center, Shanghai Medical Collegea, Fudan University, 5Electronics and Information Engineering, College of Electronics and Information Engineering, Wuhan Textile University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

의 손쉬운, 한 냄비 합성 N - succinimidyl - 4 - [ 18 F] fluorobenzoate ([ 18 F] SFB)가 아닌 수성, 3 단계 radiochemical 프로세스를 기반으로 개발되었습니다. 마이크 로파 가열을 사용하여 전체 절차는 30 분, 또는 예비 HPLC에 의해 더욱 정화와 60 분 안에 완료할 수 있습니다. 부패 - 수정 radiochemical 수확량 (RCYs)는 35-5% (n은> 30)되었습니다.

초록

펩티드, 단백질 1-9, 10,11 및 항체 및 엔지니어링 조각을 포함하여 Biomolecules, 12-14는 잠재적인 치료제와 분자 이미징 요원 모두 같은 중요성을 확보하고 있습니다. 특히, 양전자 방출 - radioisotopes (예 : 잘라내기 - 64, GA - 68 또는 F - 18)로 표시하면, 그들은 많은 생리와 병리 학적 프로세스의 목표 이미지에 대한 프로브로 사용할 수 있습니다. 15-18 따라서, 상당한 노력이있다 18 F - 라벨 biomolecules의 합성과 탐구에 전념. 펩티드의 직접 18 F - 라벨링의 우아한 예제, 19-22 거친 반응 조건이 있지만 (즉, 유기 용매, 극단적인 산도, 높은 온도) 직접 radiofluorination과 관련된는 깨지기 쉬운 단백질 샘플 일반적으로 호환되지 않습니다. 지금까지 따라서, biomolecules에 radiolabeled 보철 그룹의 설립은 선택의 방법은 남아있다. 23,24가

N - Succinimidyl - 4 - [18 F] fluorobenzoate 18 F - 라벨에 대한 ([18 F] SFB), 25-37 biomolecules의 주요 아미노산 그룹과 반응 볼턴 - 헌터 타입 시약입니다 매우 다양한 보철 그룹 생체내 안정성과 높은 radiolabeling 수율 년에 확연히의 관점에서 생물 학적 기관의 다양한 스펙트럼의. 와 라벨 후 [18 F] SFB, 결과 [18 F] fluorobenzoylated biomolecules가 생체내 이미징 연구에 대한 잠재적인 애완 동물 추적기으로 살펴 수 1. 대부분의 [18 F] 현재 literatures에서 설명 SFB의 radiosyntheses가 두 개 또는 심지어 세 원자로를 필요로하고 중 고체 상 추출 (SPE) 또는 고성능 액체 크로마 토그래피 (HPLC)를 사용하여 여러 purifications. 이러한 긴 과정은 일상적인 생산과 biomolecules의 radiolabeling에서 광범위한 응용 프로그램을 방해. 비록 몇 가지 모듈을 이용한 [18 F] SFB의 syntheses가보고되었습니다, 29-32, 41-42들은 주로 비용 상용 - 가능한 radiochemistry 상자 (표 1)을 사용하여 복잡하고 긴 절차를 기반으로합니다. 따라서의 radiosynthesis의 더욱 단순화 [18 F] 저렴한 비용으로 설치 프로그램을 사용 SFB는 자동화된 프로세스하기 위해 adaption 매우 도움이 될 것입니다.

여기에, 우리는의 간결 준비 보고서 [18 F] 단순 한 냄비 전자 레인지를 이용한 합성 (그림 1)에 따라 SFB. 우리의 접근 방식은 단계 또는 수성 시약 사이의 정화가 필요하지 않습니다. 또한, 여러 가지 애완 동물 추적기의 syntheses에 사용되었습니다 마이크 로파 조사, 38-41 높은 RCYs과 해당 열 반응보다 나은 선택성을 제공하거나 그들이 짧은 반응 시간에 유사한 산출을 제공합니다. 38 가장 중요한 biomolecules을 라벨링 때 저장된 시간 이후 bioconjugation 또는 PET 이미징 단계로 우회 수의 개선의 28,43 참신 [18 F] SFB 합성은 두 배입니다. (1) 무수 deprotection 전략 사이의 중간 (S)에 대한 정화가 필요없는 각 단계 및 (2) 전자 레인지를 이용한 radiochemical 변환은 [18 F] SFB의 급속한 안정적인 생산을 가능하게합니다.

프로토콜

1. 초기 준비

  1. V - 유리병 (5 ML) RV1는 (바 교반 포함) 마이크로 웨이브 합성을 수행하는 주요 반응 용기로 사용됩니다. 이것은 (그림 2 참조) 연결 7 입구 / 출구 포트 피크 어댑터에 연결하고 전자 캐비티 내부에 배치됩니다. RV2이 원유를 수집하는 SPE 카트리지 (I)에 연결되어있다 [18 F] SFB. RV3은 최종 [18 F] SFB 솔루션을 수집하기 위해 SPE 카트리지 (II)로 연결되어 있습니다. 이것은 특히 biomolecules의 하류 radiolabeling위한 PBS 버퍼에 reconstituting 전에 해당 솔루션을 집중하는 온수 욕조 (40 ° C)에 배치하실 수 있습니다.
  2. 솔루션 5 % 수성 AcOH (8 ML), 저수지에 대한 MeCN (2 ML); 채워 MeCN / H 2 O [1시 4분 (V V) 6 ML :] SFB 원유 [F 18] 수집을위한 설정 각각 B와 C,. 다음 5% 수성 AcOH (10 ML) 세탁 다음 에탄올 (10 ML)과 SPE 카트리지 (I) (폴리스티렌, 머크 LiCholut EN)은 활성화합니다.
  3. 정화를 수집하기위한 설정 [18 F] SFB : 준비 저수지 D와 E H 2 O의 10 ML 각각 디에틸 에테르 3 ML로 가득. 두 번째 SPE 카트리지 (II) (폴리스티렌, 머크 LiCholut EN)은 위에서 언급한 동일한 절차에 의해 활성화됩니다.
  4. 미리 조절을위한 HPLC 컬럼 [리버스 위상 반 준비 열 :; : HPLC (3 ML / 분 유량 MeCN / H 2 O, 0.2 % TFA를 포함 1시 1분 (V / V) 용출 버퍼)를 시작합니다 (루나, 5 μm의 C18 (2) 100, 250 × 10 ㎜), Phenomenex, 토랜스, CA, 미국].

2. 건조 [예 비 캐리어 추가 (NCA)] [18 F] 불소의 준비

  1. [18 F] [18 O] H 2 O (100 μL)에서 불소 솔루션은 Eppendorf에서 Kryptofix 222 (20 MG), 1M 수성 K 2 CO 3 (26 μL)와 MeCN (0.8 ML)의 혼합물에 추가되었습니다 관. 전체 솔루션은 다음 유입 1 호선을 통해 RV1에 전송하기 전에 잘 혼합합니다. [18 F] 불소 용액은 또한 불소 - 18를 트랩하는 음이온 교환 카트리지 (워터스의 예 QMA - 가벼운 9 월 박) 통과 후 MeCN에서 K 2 CO 3 Kryptofix의 혼합물과 함께 밖으로 eluted 수 있습니다.
  2. [진공 아래] RV1에서 잔류 수분을 제거하는 전자 제어 프로그램에서 건조 순서 (20W, 3 분)을 실행합니다. 시스템 온도가 아래에 50로 냉각 후 아래 ° C, 추가 MeCN (1.0 ML)은 반응기에 도입되었으며 순서가 한 번만 반복됩니다.

3. 에틸 4 합성 - [18 F] fluorobenzoate

  1. 에틸 4 포함한 DMSO 용액 (0.4 ML)로 - (N, N, N - trimethylammonium) 벤조 산 triflate (1.5 MG) 입구 2 호선을 통해 RV1에 추가되었습니다.
  2. 감동, 선박 냉각 모든 밸브와 전자 제어 프로그램에서 레이블 순서 (50W, 1 분)을 실행하면 에틸 4 여유 폐쇄 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2).

4. 칼륨 4 합성 - [18 F] fluorobenzoate

  1. KOtBu을 (13 MG)가 포함된 DMSO 용액 (0.5 ML)로 입구 3 호선을 통해 RV1에 추가되었습니다.
  2. 감동, 선박 냉각 모든 밸브와 전자 제어 프로그램에 의해 Deprotect 프로그램 (40 W, 1 분)을 실행하면 4 살에 폐쇄 - [18 F] fluorobenzoate 소금 ([18 F] 3).

5. 원유 [18 F] SFB의 합성

  1. TSTU을 (30 MG) 포함하는 acetonitrile 용액 (2.5 ML)로 유입 6 호선을 통해 RV1에 추가되었습니다. TSTU은 수분과 빛을 구분합니다. 그것은 작은 유리병에 aliquoted과 4 ° C 알루미늄 호일이 적용 닫힌 용기에 보관해야합니다.
  2. 감동, 선박 냉각 모든 밸브와 전자 제어 프로그램에 의해 커플링 순서 (30W, 2 분)를 실행하면 [18 F] SFB 원유 여유로 마감했다.

6. SPE - 정화 [18 F] SFB의 준비

  1. 5% 수성 AcOH (1.0 ML)은 반응 혼합물을 무력화 입구 7 호선을 통해 RV1에 추가되었습니다. 솔루션은 다음 5% 수성 AcOH (그림 2) 8 ML를 포함하는 유리 B로 전송되었습니다.
  2. 트랩을 SPE 카트리지 (I)를 통해 희석 반응 혼합물 패스 원유 [18 F] SFB 사용하여 질소 (10 PSI).
  3. 저수지 A. 출처 : MeCN 및 H 2 O [10 ML, 1시 4분 (V V)]의 혼합물로 세척 SPE 카트리지 (I)
  4. [18 F] SFB는 저수지 C.에서 MeCN (2 ML)을 사용하여 RV2 밖으로 eluted되었습니다

7. 조잡의 정화 [18 F] SFB 라디오 - HPLC와 함께

  1. 중 원유를 희석 [18 F] SFB 또는 SPE - 정화 [18 F] RV2에서 H 2 O (2 ML)로 SFB와 HPLC 루프 (5 ML)로 혼합물을 전송하기만하면됩니다. 솔루션은 무선 HPLC에 주입되었다 [MeCN / H 2 O, 0.2 % TFA를 포함 1시 1분 (V / V), 유량 : 3 ML / 분].
  2. 정화 [18 F] SFB (유지 팀을 포함하고있는 분수를 수집E : 8~10분) 유리병 D (H 2 O의 10 ML 사전 가득한) (그림 2)에. 중요 단계 : 제대로 수행한 경우, 여기를 수집한 분수 볼륨 4-5 ML해야합니다.
  3. 트랩을 SPE 카트리지 (II)를 통해 희석 반응 혼합물 패스 정화 [18 F] SFB 사용하여 질소 (10 PSI). 2-3분에 대한 질소의 흐름으로 카트리지를 건조시킵니다.
  4. [18 F] SFB는 저수지 E.에서 디에 틸 에테르 (3 ML)을 사용 RV3 밖으로 eluted되었습니다.
  5. 물 목욕 (40 ° C)를 사용하여 질소 가스의 부드러운 흐름 (10 PSI)에 의해 건조에 RV3에서 용매를 증발. 최종 건조 [18 F] SFB는 다운 스트림 응용 프로그램에 대한 PBS 버퍼로 재구성 수 있습니다.

8. 대표 결과 :

우리는 빠른 단순, 합성 한 냄비 방법 개발 [18 F] SFB 각 화학 / radiochemical 변환하는 동안 무수 조건 및 마이크 로파 가열 아래 deprotection 전략을 사용합니다. 그림 1은 우리 radiosynthesis의 세부 정보를 제공합니다. 최종 제품의 정체성이 아닌 방사성 SFB 참조와 HPLC의 보존 기간의 비교에 의해 확인되었다. 정화 [18 F] SFB는 또한 radiochemical 화학 순도를 결정하는 라디오 - TLC 및 HPLC를 통해 분석되었다. 의 RCY [18 F] SFB 높은 radiochemical 순도 (> 99 %)과 좋은 화학적 순도 (HPLC 프로필에 UV 추적을 참조 그림 3, HPLC 정화 (N> 30) 후 60 분 이내에 35 ± 5 %입니다 ). 구체적인 활동 CA되었습니다. 67-330 GBq / μmol (1.8-9.0 CI / μmol)을 시작 방사능에 따라 다릅니다.

그림 1
그림 1.의 마이크로 웨이브를 이용한 한 냄비 radiosynthesis [18 F] SFB. 첫째, 에틸 4 radiofluorination - (N, N, N - trimethylammonium) 벤조 산 triflate (1)의 존재에 전자 레인지 가열 (50 W, 1 분)에 따라 수행되었다 [K ⊃ 2.2.2] [18 F] F - 에틸 4 여유 dimethylsulfoxide (DMSO)의 복잡한 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2). 정화없이, tert - butoxide (t BuOK) 칼륨의 DMSO 솔루션은 추가되고 반응 선박은 무수 deprotection을 완료하는 조사 전자렌지 (40 W, 1 분)였습니다. 의 마지막 변환 [18 F]에 3 [18 F] SFB는 O - (N - succinimidyl)를 사용하여 달성되었습니다 - N, N, N ', N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) 활성화합니다. acetonitrile에 TSTU은 4 포함된 반응 혼합물에 추가되었습니다 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 3) 소금, 마지막 합성 단계는 굴복 원유 [18 F] 가열 후 SFB (30 W, 2 분).

그림 2
그림 2. [18 F] SFB 합성 한 냄비 전자 레인지를 이용한 설치 프로그램의 개략도 그림.

그림 3
그림 3. 최종의 무선 - HPL chromatograms [18 F] SFB. 최고 : 254 nm의 자외선에 신호를, 하단 : 방사선 신호; 삽입된 페이지 : 254 NM (X 33.3)에서 UV 신호.

표 1
. 표 1 요약 알킬 4를 사용 문헌에 보고된 [18 F] SFB의 radiosyntheses - (trimethylammonium) 엽 성의 전구 물질로 벤조 산의 triflate.

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토론

이것은 간단하게 3 단계, 한 냄비 18 F - acylation 시약의 radiosynthesis [18 F] SFB가 아닌 수성 화학을 기반으로 개발되고 있습니다. 이 과정은 우수한 재현성을 가지고 있으며, 생산을위한 안정적으로 사용될 수 [18 F] 때문에 다음과 같이 설명 두 가지 핵심 변경 사항을 자동 radiochemistry 모듈에 SFB 1. 우리는 일반적인 수성 기본 또는 산성 솔루션을 대체하는 무수 KOtBu / DMSO 시스템에 deprotection / saponification 단계를 사용합니다. 우리가 아닌 수성 deprotection 전략은 중간 SPE 정화 또는 증발 / 교환 용매없이 시약의 연속 또한 수 있습니다. 이 변경은 다른 합성 경로에 필요한되었습니다 두 번째 원자로 및 SPE 모듈과 관련된 추가적인 구성 요소와 제어 장치의 상당수에 대한 필요가 없습니다. 의 신뢰성을 증가하는 동안 따라서, 시스템의 복잡성을 줄여줍니다. 저희 과정...

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공개 사항

이 방법은 미국 특허 출원을 위해 제출되었습니다.

감사의 글

이 연구는 에너지의 미 교육부 (DE - FG02 - 09ER09 - 08 및 DE - PS02 - 09ER09 - 18), UCLA에서 존슨 종합 암 센터 및 산학 협동 연구 프로그램 (UC 디스커버리 그랜트, bio07 지원했습니다 -10665). 우리는 F - 18 방사성 동위 원소 많은 통찰력 토론을 제공하는 UCLA 바이오 메디컬 사이클로 트론 시설에서 박사 Nagichettiar Satyamurthy 및 직원을 감사드립니다. 우리는 DRS 감사합니다. 마이클 콜린스, 그렉 르블랑, 조셉 램버트, 그들의 기술 조언과 지원 CEM에서 켈러 반하트. 우리는 더크 윌리엄스, 대린 윌리엄스, DRS 감사합니다. 요셉 홍콩 둔 린, 그리고 설계 및 가공 부품 마이클 반 댐은 CEM의 마이크 로파 반응기를 수정하고 SPE 정화 모듈 있습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
시약의 이름 회사 카탈로그 번호 댓글 (옵션)
수용액에 초산 (5 %, V / V) 어부 A38 - 500 우리가 실험실에서 준비
Acetonitrile 시그마 - 알드리치 75-05-8
디에틸 에테르 시그마 - 알드리치 14,775
디메틸 Sulfoxide (DMSO) 시그마 - 알드리치 472301
에틸 4 - (N, N, N - trimethylammonium) 벤조 산 triflate 실험실에서 준비
4,7,13,16,21,24 - Hexaoxa - 1 ,10 - diazabicyclo [8.8.8] hexacosane (K222) 시그마 - 알드리치 29,111-0
O - (N - succinimidyl) - N, N, N ', N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) 시그마 - 알드리치 105832-38-0
수용액에 탄산 칼륨 (1M) 시그마 - 알드리치 209619 우리가 실험실에서 준비
칼륨 tert - butoxide 시그마 - 알드리치 156671

참고문헌

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