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방법 논문

쥐 경동맥의 혈관 풍선 부상과 관내 관리

16.5K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/52045

⸱

2014년 12월 23일

 , 
1Nanobioscience, State University of New York College of Nanoscale Science and Engineering (SUNY CNSE)

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 쥐의 경동맥에 관내 부상의 원인이 이제부터는 신생 내막의 증식을 유도하는 풍선 카테터를 사용합니다. 이 부상에 대한 응답으로 혈관 재 형성의 메커니즘을 연구하는 잘 확립 된 모델입니다. 또한 널리 잠재적 인 치료 방법의 유효성을 결정하는데 사용된다.

초록

쥐의 경동맥 풍선 손상 모델이 아니라 20 년 이상 설립되었습니다. 이는 혈관 평활근 탈분화, 신생 혈관 내막 형성 및 혈관 재 형성에 관여하는 분자 세포 메커니즘을 연구하는 중요한 방법 남아있다. 수컷 스프 라그 - 돌리 래트 모델에 대한 가장 자주 사용되는 동물이다. 여성 호르몬은 혈관 질환에 대한 보호하고, 따라서이 절차에 변화를 소개로 여성 쥐 바람직하지 않다. 좌측 경동맥은 전형적 우측 경동맥은 음성 대조군으로서의으로 부상된다. 왼쪽 경동맥 손상은 내피 세포를 denudes과의에게 혈관 벽을 넓히다 팽창 된 풍선에 의해 발생합니다. 손상 후, 이러한 화합물 및 약학 적 유전자 또는 shRNA를 전송 중의 사용과 같은 잠재적 인 치료 전략을 평가할 수있다. 일반적으로 유전자 또는 shRNA를 전송, 혈관 내강의 손상된 부분은 로컬 V를 30 분 동안 형질 도입한다손상된 혈관 벽에 전달 및 발현 단백질 또는 shRNA를 하나를 인코딩 iral 입자. 증식 성 혈관 평활근 세포를 나타내는 신생 내막 비후 보통 손상 후 이주에서 봉우리. 용기는 주로 세포 및 분자 세포 신호 전달 경로의 분석뿐만 아니라 유전자 및 단백질 발현이 시점에서 수확. 용기는 또한 의도 된 실험 목적에 따라, 특정 단백질 또는 경로의 발현 및 / 또는 활성의 개시를 결정하기 위해 이전의 시점에서 수확 될 수있다. 혈관 조직 학적 염색, 면역 단백질 / mRNA의 분석, 및 활성 분석을 사용하는 것을 특징으로하고 평가할 수있다. 같은 동물에서 그대로 오른쪽 경동맥 이상적인 내부 통제이다. 분자 세포 매개 부상 유발 변화는 내부 우측 제어 동맥 동맥 부상을 비교함으로써 평가 될 수있다. 마찬가지로, 치료 양식은이 다칠를 비교함으로써 평가할 수있다컨트롤에 D 및 치료 동맥은 동맥 부상.

서론

풍선 카테터는 혈관에서의 혈전이나 죽종 막혀 사이트 (들)를 확대 할 목적으로, 혈관 성형술 절차에서 사용하는 의료 장치이다. 좁아진 혈관 내강이 팽창 된 풍선에 의해 강제로 개방되고, 혈액 공급은 협심증, 심근 경색, 다리 통증 등의 다운 스트림 허혈 증상을 완화하기 위해 순차적으로 복원 할 것입니다. 그럼에도 불구하고, 혈관 성형술의 큰 성공은 혈관 내강 (재 협착) 1의 재 협착 혈관 압력 손상 (풍선 부상), 즉 혈관 벽 리모델링을 일으키는 힘의 결과로 많은 경우에 수술 후 합병증으로 감소하고있다.

동물 모델의 수는 연구자가 풍선 부상 관련 혈관 벽 리모델링 (2) 기본 메커니즘을 이해하는 데 도움 혈관 성형술 절차를 흉내 개발되었다. 모델링에 이용 모든 동물 종 중에서, 래트는 가장 자주 사용되는 하나이다. C토끼, 개, 돼지에 ompared, 쥐의 장점은 낮은 비용, 사용의 상대적 용이성과 쥐의 생리의 현재 지식입니다. 마우스는 유전자 조작 된 균주의 넓은 범위에서 추가적인 장점을 가지고 있지만, 쥐 용기를 풍선 카테터를 삽입하기에는 너무 작다. 지난 3 년 동안 실험 쥐 연구자들은 3-6 리모델링 신생 내막 형성과 혈관의 토대 분자 및 세포 메커니즘을보다 잘 이해할 수있게되었다. 풍선 부상을 넘어, 혈관 재는 또한 죽상 동맥 경화증 7, 8, 고혈압 9 및 동맥류 (10) 등 대부분의 주요 혈관 질환에 참여하고 있습니다. 따라서, 지식 풍선 손상 모델을 통해 얻은 일반적으로 전체 혈관 벽 질환 연구에 도움이됩니다.

쥐 벌룬 손상 모델의 전체적인 목적은 단지 혈관 질환을 더욱 이해하기 위해뿐만 아니라, 신규 한 제제의 효능을 테스트하는 것이다질병 관리 (11, 12). 재 협착에 현재 임상 약물 치료 바로 혈관 성형술 후 혈관 내강을 통해 배치 약물 방출 스텐트에 의해 적용됩니다. 동물 모델에서 새 에이전트 시험을위한 효율적인 아직 더 경제적 인 방법은 잘 발달 된 지역 관​​내 관류 방법이다. 이 방법을 통해 테스트 한 후보 에이전트는 작은 분자 약물 복용 13, 14, 사이토 카인을 포함하거나 성장, 15, 16 인자 유전자 조작 에이전트 (의 cDNA 클론의 siRNA 등) 17 ~ 20, 및 새로운 의약품 제제 (21, 22).

지금까지 쥐 벌룬 손상 모델 혈관 질환 / 질병을 연구하는데 가장 유용한 모델의 하나로 남아있다. 이 첫 번째 단계는 생체 내에서 시험 관내에서 이동하는 일반적으로, 베드 사이드에서 벤치에 기초 단계이지만 마지막이어야한다. 쥐 실험의 결과는 더욱 심의 인간 번역 전에 특성화 될 필요때문에 혈관 침대와 혈관 해부학뿐만 아니라 인간과 쥐의 23 ~ 26 사이의 고유 종의 차이의 차이에 임상 적으로 사용. 그럼에도 불구하고, 여전히 병진 의학 연구에 필수적인 도구이다. 이러한 연구는 유전자 변형 된 쥐의 부족에 의해 제한하기 위해 사용하는 한편 징크 핑거로서 신규 게놈 접근법 29 녹아웃 생쥐는 쉽게 액세스 가능하게 한 27 클레아 TALENs 28 CRISPR-캐스 때문에 더 이상 문제가 없었다.

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프로토콜

참고 : 다음과 같은 실험 동물의 사용을 검토하고 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)에 의해 승인되었다.

1. 수술 전 절차

  1. 사용하기 전에 수술 도구를 소독.
    1. 모든 수술기구를 수술 전 24 시간 이하 압력솥. 여러 수술 당일이 수행되는 경우, 수술 사이에서 건조 비드 멸균기로 멸균 악기.
  2. 필터 사용 전에 멸균 식염수.
  3. 쥐를 달아 마취제 (케타민 80 ㎎ / kg과 자일 라진 (xylazine) 7 ㎎ / ㎏)의 용량을 계산한다.
  4. 내 복강 (IP) 마취제를 관리.
    1. 5 ~ 10 분에 발가락 핀치에 의한 진정 작용의 적합성을 확인합니다. 진정 작용이 완료되지 않은 경우 약물 (케타민 7 ㎎ / kg과 자일 라진 (xylazine) 0.6 ㎎ / ㎏)의 추가 작은 복용량을 관리합니다.
    2. 확인 바늘이 배달 약물 내 당에 충분한 깊이itoneally 복강에 전체 약물 솔루션을 제공하는 실패는 부적절한 진정 발생할 수 있기 때문이다.
      주 : 주사 부위 피부 궤양과 탈모 인한 부주의 피하 (SC) 약액 주입 수술 후 수일 가시적 일 것이다.
  5. 3 ml의 멸균 생리 식염수를 피하 (SC)를 주입한다. 멸균 면봉을 사용하여 건조되는 것을 방지하기 위해 각막을 양쪽 눈에 안연고 소량의 적용.
  6. 난방 기기를 준비합니다. 전자 레인지 또는 물을 욕조에 의해 사전 온열 패드.
  7. 수술 플랫폼 드러 동물을 넣습니다.
    1. 복부 목 지역에서 머리를 제거합니다. , 면봉으로 머리 제거제를 적용 30 초 정도 기다린 후 거즈로 완전히 닦아.
    2. 포비돈 요오드 스크럽 70 % 에탄올 목 면봉.
  8. 가운, 헤어 커버, 수술 마스크, 안경을 포함한 개인 보호 장비를 착용 할 것. 아이돌 착용무균 수술 장비 및 소모품을 취급하기 전에 끝에 수술 장갑을 ILE.
  9. 노출 만 목 영역과 멸균 수술 시트와 쥐 드레이프.

2. 외과 적 치료

  1. 수술하는 동안 15 분마다 발가락 핀치에 의해 동물의 진정 깊이를 확인합니다. 동물 발가락 핀치에 응답하는 경우, 케타민과 자일 라진의 추가 작은 용량 (초기 용량의 10 %)를 추가합니다.
  2. 왼쪽 경동맥을 해부 (CCA)
    1. 목의 중앙에 직선 세로 절개를 만들기 위해 메스를 사용합니다. 피부 절개의 길이는 대략 동맥 1.5-2 cm의 부분을 분리 할 목적으로, 1.5 cm이다. 다를 수 있습니다 길이는 연구의 목적에 따라 달라집니다.
    2. 무디게 피부 결합 조직의 해부. 집게 팁을 유지하고 피부 또는 하부 조직에 구멍을하지 않도록하십시오.
    3. 길이 방향 아론 근육 층을 해부하다g 기관의 왼쪽.
    4. 근육 층을 열 때, 밀착 미주 신경과 왼쪽 CCA를 시각화. 극단주의와 왼쪽 경동맥이 최소한의 스트레칭으로 미주 신경을 분리와 함께 퉁명스럽게 해부.
    5. 분기까지 원심 CCA를 해부하다. 내 경동맥 (ICA) 및 외부 경동맥 (ECA) - 조심스럽게 분기 두 가지를 해부하다.
    6. 동맥 1.5-2 cm 정도의 부분이 주변 조직으로부터 분리 될 때까지, CCA 주위 해부 유지.
  3. 풍선 부상
    1. 영구적으로 약 5mm 떨어진 분기점에서 ECA에 합자을합니다. 영구적으로 ECA와 ICA의 분기점에 가까운 ECA의 후두 분기를 결찰. 또한 영구적으로 분기 및 ECA 합자 사이에 위치, 다른 지점을 결찰있는 경우 - 예를 들어, 우수한 갑상선 분기를. 모든 합자에 사용되는 봉합사는 4-0 검은 색실크. CCA의 기단부 및 ICA의 선단부에 클립.
      참고 : 자, 혈액의 흐름이 정지 된 영구적으로 결찰을 통해 (ECA)에 또는 일시적으로 (CCA와 ICA에) 클리핑을 통해. 분기 지역에서 내강 내용은 전신 순환에서 고립되었다.
    2. 작은 마이크로 가위로 ECA에서 arteriotomy의 절개를합니다. 절개 말단 봉합 매듭 가까이 있는지 확인합니다. 식염수 면봉으로 닦아 혈액.
    3. ECA 루멘으로 불지 2 층 풍선 카테터를 삽입합니다. CCA 루멘에 근위 풍선 카테터를 전진. 클립이 유지 곳의 끝이 도달 할 때까지 근위 카테터를 전진하십시오.
    4. 3 방향 꼭지에 여성 루어 잠금으로 풍선 팽창 장치를 연결하고 풍선 카테터에 3 방향 스톱 콕의 남성 루어 잠금 장치를 연결합니다.
    5. 천천히 직경의 1.5 배에 경동맥 넓히다하기 위해, 약 1.5 기압의 압력으로 풍선을 팽창.
    6. 부드럽게 회전 다시 분기에 풍선을 잡아 당깁니다.
    7. 풍선을 수축하고 기단부에 다시​​ 진행합니다. 다시 팽창하고 당김 절차를 두 번 더 반복한다.
    8. 동맥 내강에서 풍선 카테터를 철회.
  4. 시약의 관내 관리 (예를 들어, siRNA를, 마약)
    주 : 여기에서, 사용 된 시약은 하나의 shRNA 기질 상호 작용은 분자 1 (STIM1) 또는 비 - 타겟팅 shRNA를 제어 대상으로 인코딩 렌티 바이러스 입자를 함유하는 용액이었다. STIM1이 세포막 칼슘 이온 채널의 활성화를 제어 ER 칼슘 센서이며 이동성 증식 표현형 12,30-33으로 혈관 평활근 탈분화 동안 조절 달려 단일 경막 소포체 (ER) 단백질이다.
    1. 주사기 (24 G, 1.6 cm)에 혈관 이상 - 더 - 니들 카테터를 연결합니다. 테스트 reag 기음 30 μL의 용액을엔트. ECA의 같은 절개에 카테터를 삽입합니다.
    2. CCA에 카테터 팁을 발전 카테터를 수정하고 일시적으로 절개를 닫습니다 ECA에 하나의 매듭 봉합의 조각을 묶어.
    3. CCA의 루멘 내로 테스트 시약 용액을 주입한다. 30 분 동안 혈관의 루멘 유지 용액. 식염수로 습기 노출 된 조직을 유지하고 젖은 거즈로 덮어.
    4. 배양 후, 남은 용액을 대기음. 그 하나의 매듭을 풀고 카테터를 철회.
    5. arteriotomy 절개에 근접하게 봉합의 조각으로 ECA 넥타이. 분기에 가능한 한 가깝게 매듭을 확인합니다.
  5. 상처를 닫습니다.
    1. 풍선 부상과 카테터 도입 혈관의 누출 또는 구멍을 일으킬 수 있기 때문에, ICA의 클립을 제거하고 누출이 있는지 확인합니다. 출혈이 관찰되는 경우, 거즈를 적용하고 출혈을 멈추게하기 위해 부드러운 압력을 적용합니다.
    2. 제거CCA의 다른 클립.
    3. 출혈의 흔적이 없는지 확인하고 모든 클램프 및 기타 수술 도구를 제거합니다. 초과 봉합을 잘라.
    4. 닫기 상처 사용하여 피부 봉합 (4-0 블랙 실크). Povidon - 요오드 또는 다른 항 패혈증 / 살균제 / virucide 에이전트 폐쇄 상처의 모든 측면에 면봉. 멸균 식염수 (SC)의 3 ㎖를 주입

3. 수술 후 절차

  1. 수술 후 열 패드에 쥐를 유지합니다. 쥐에 근육 주사 (IM)를 통해 0.05 ㎎ / ㎏ 부 프레 노르 핀 중 하나 복용량을 관리합니다. 복구 절차 동안 촉촉한 동물의 눈과 입을 유지합니다. 이 깨어 보행이 될 때까지 동물을 모니터링합니다.
  2. 완전히 복구 될 때까지 모든 침구없이 깨끗한 케이지에서 동물을 놓습니다. 복구 후, 동물은 동물의 방으로 돌아 개별적으로 보관됩니다.

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결과

두 주 부상 후, 경동맥은 수확 단면 및 형태 학적 분석을 실시한다. 동맥이 교차 절단 및 H & E 염색있다 (그림 1, 2B, C 3). 쥐 경동맥 벽 분홍색 선으로 표시 탄성 얇은 판의 4 개의 레이어가 포함되어 있습니다. 라미 최 외부 탄성 박판 (EEL)과 최 박판 사이의 영역은, 내부 탄성 박판 (IEL)이 미디어 평활근 층 (도 1)이다. IEL 내부 영역 내막 그대로, 혈관 내피 세포의 단층이고; 부상당한 선박 또는 신생 내막의 증식. 부상 경동맥에서, 미디어는 평활근 세포의 증식에 의한 제어 배보다 두껍다. 신생 내막의 두께는 동일한 동맥 매체의 두께보다 비슷하거나 더 크다. 외막은 강력한 콜라겐 증착 (도 1b, D)으로 두껍게된다. REA 처리 용 동맥겐트 신생 혈관 내막 형성을 억제하는 능력에 대해 시험 (이 경우, shRNA를 STIM1), 단면의 신생 내막 면적을 작게 제어 부상 동맥 (도 ...

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토론

쥐의 경동맥 풍선 손상은 잘. 2007 34 Tulis에 의해 기술 된 포괄적으로 박사 Tulis이 절차의 모든 세부 사항을 논의하고있다. 이 절차를 수행하기에 관심이있는 독자는 매우 Tulis '프로토콜을 읽을 것을 권장합니다. 그러나, 우리는 박사 Tulis으로 동의하지 않는 한 가지가 대신 식염수 또는 액체의 종류와 풍선을 팽창, 우리는 공기와 함께 팽창 제안했다. 우리의 개인적인 경험에 따르면, 액체로 팽창하는 것은 거의 공기 방울을 피할 수 없다. 또한, 유연하게 부상 과정 중에 압력을 조절하고 동맥에 여분의 스트레스와 부상을 초래할 수 더욱 어렵다. 또 다른 기술적 인 팁은 수술 중 동물의 목을 지원하기 위해 (종이 수건이나 거즈로 만든) 작은 "베개"를 사용하는 것입니다.

이전보고 랫트 성형술 절차와 몇 년간의 경험을 바탕으로, 저자는 약간 수정 simplifie를 생성 한D 프로토콜 (35). 또한, 오른쪽 손상 후 치료제의 관내 주입이 증명되었다. 이 약이 생존 수술 절...

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공개 사항

저자는 경쟁하는 금전적 이해관계가 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 방법을 처음으로 개발하고 설명해 주신 Dr. Clowes에게 감사드립니다. 우리는 또한 우리의 과거, 현재 및 미래의 연구에 근본적으로 도움이 된 상세한 프로토콜에 대해 Tulis 박사에게 감사드립니다. 이 작업은 NIH에서 M.T.로 R01HL097111 및 R01HL123364 보조금으로, M.T.에 대한 미국 심장 협회 보조금 14GRNT18880008의 지원을 받았습니다.

촬영 과정에서 전문적인 기술 지원과 귀중한 도움을 주신 Rachel Newton에게 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
포가티 풍선 색전절제술 카테터, 2 프랑스어 Edwards Lifesciences, 독일  120602F
Deltaphase 운영 보드 - 패드 2개 및 절연체 2개 포함Braintree Scientific, Inc.39OP
LED 광원Fisher Scientific12-563-501 
Hartmann 모기 집게 4 "곡선Apiary Medical, Inc. 샌디에고, 캘리포니아gS 22.1670
Crile 견인기 4 "이중 종단Apiary Medical, Inc.gS 34.1934
기타 수술 기구Roboz Surgical Instrument Company, Inc., Gaithersburg, MD
말초 정맥 주사(I.V.) 캐뉼라, 24 GBD381312
케타민 HCl, 100 mg/ml, 10 ml케타셋- Patterson Vet07-803-6637 
자일라진(AnaSed), 20mg/ml, 20mlKetaset- Patterson Vet07-808-1947
Buprenex, 0.3mg/1ml(5앰플/상자)Ketaset- Patterson Vet07-850-2280
Nair 베이비 오일 제모 로션 - 9ozAmazon/Walmart/CVSN/A
인플레이션 장치Demax MedicalDID30
D300 3방향 스톱콕B.Braun Medical 주식회사
인공 눈물 연고 럭비 연구소, 덜루스, 조지아N/A
4599543

참고문헌

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