나노 구조 지질 캐리어를 사용하여 암 치료제 다카 바진의 캡슐화

요약

나노 지질 담체 (NLC)의 합성을위한 가장 보편적으로 사용되는 방법은 수 중유 에멀젼, 균질화 및 응고를 포함한다. 이것은 다카르 바진 전달을위한 잠재적 인 담체로서 바람직한 크기, 향상된 약물 봉입 약물 적재 효율이 NLC을 달성하기 위해, 응고 후의 고 전단 분산함으로써 여기 개질 하였다.

초록

임상 사용 다카 바진 (DAC)의 단 화학식 인해 수용액 중의 약물의 낮은 분산으로 불량한 치료 프로필을 제시 정맥 주입된다. 이것을 극복하기 위해, 글리세 릴 팔미 토 스테아 레이트 및 이소 프로필 미리 스테이트 이루어진 나노 지질 담체 (NLC)는 DAC를 캡슐화하기 위해 개발되었다. 제어 된 크기 NLCS은 수 중유 에멀젼의 응고 아래의 고전 단 분산 (HSD)를 사용하여 달성 하였다. 계면 활성제의 농도, 속도 및 HSD의 시간을 포함하는 합성 파라미터를 각각 MV, 크기, 분산액 (Polydispersion) 인덱스, 155 ± 10 nm의 제타 전위를 가진 작은 NLC을 달성하기 위해, 0.2 ± 0.01, 및 -43.4 ± 2 최적화 하였다. 최적의 매개 변수는 DAC로드 NLC 제조에 사용 하였다. DAC 탑재 생성 된 NLC는 각각, 크기, 분산액 (Polydispersion) 지수 190 ± 10 nm 인 제타 전위, 0.2 ± 0.01, 및 -43.5 ± 1.2 MV를 소유. 약물 봉입 EFFICIENCY 및 약물 부하는 각각 98 %와 14 %에 달했다. 이는 DAC가 NLC의 치료 적 프로파일을 향상시키기 위해 약물 캐리어로서의 새로운 잠재 후보가 될 수 있다는 의미 NLC DAC를 사용하여 캡슐화의 제 보고서이다.

서론

다카르 바진이 (DAC)는 세포주기의 정지 및 세포 사멸 ^한 선도 핵산 메틸화 또는 직접적인 DNA 손상으로 인한 항암 활성을 나타낸다 알킬화제이다.

제 선 화학 요법 제로서, DAC는 단독으로 또는 각종 암 ^치료 용 ^2-6 다른 항암제와 함께 사용되어왔다. 그것은 지금까지 피부암 ^-3,7,8-의 가장 적극적인 형태의 피부 및 전이성 흑색 종을 치료에 사용되는 가장 활성제이다. 반응률은, 그러나, 기껏해야 20 %이고, 치료 효과는 종종 심각한 전신성 부작용이 수반된다.

자연 형태에서, DAC는 친수성이며 인해 감광성 ⁹ 불안정합니다. 임상 사용을 위해 사용할 수있는 유일한 공식은 현재 정맥 주입 ^7,8를위한 서스펜션에 사용되는 멸균 분말이다. 낮은 응답 속도와 높은 전신 독성 연구약물 먹었다는 열악한 수용성에 크게 기인 약 ^10의 최대 투여 량을 제한하는 비 표적 부위에서 표적 부위에 따라서 낮은 가용성 높은 분포. 약제 내성의 발달과 함께 정맥 입장 후 분해성 대사 임상 응용 및 약물 ^(11)의 치료 효과를 제한한다. 따라서, 악성 흑색 종을 치료하기위한 대체 DAC 제형 개발이 절실히 요구되고있다.

등. 잠재적 인 약물 담체로서 ¹² 나노 입자는 지난 10 년간 관심이 증가 받고있다 의한 약물 로딩을 증가시키는 능력에 Marilene 검토 리포좀을 함유하는 콜로이드 시스템은 미셀 또는 나노 입자를 집중 약물 투여에서의 사용을 위해 연구되었다 효율성, 제어 약물 방출, 약물 동태 및 생체 분포, 따라서 R을 향상약물 전신 독성 ^(13)를 끌어 내다. 몇 nanoformulations 그러나, 포토 변질 약물 증가 약물 용해도 보호 보여주는 원경 DAC 배달 조사 및 치료 효과 ^{10,14,15 개선되었다.} 그러나 일부는 비용 대비 효과가 없습니다 합성 고분자 나노 입자를 사용하는 동안 낮은 캡슐화 효율 고통이 제제.

고체 및 액체 지질의 혼합물로 이루어지는 나노 구조 지질 담체 (NLC)는 약물 전달을 위해 ^{(16, 17)이} 개발되었다. 캡슐화 할 수있는 약물은 높은 로딩의 결과 및 릴리스 ^(19)를 제어 종종 액체 고체 지질 지질 단계 ^(18)에서 모두 가용성이다. 본 연구는 글리세 릴 팔미 지질로서 이소 프로필 미리 스테이트를 사용 NLC 캡슐화에 기초하여 새로운 DAC 제제를 개발하는 것을 목표로하고있다. 제조 관련 중유 에멀젼, 증발, 응고 및 homogenizatio엔. 준비는 NLC 크기, 형태, 미세 구조 및 분산, 마약 캡슐화 효율 및 약물로드 ^(20)에 대해 특징으로하고있다.

프로토콜

수 중유 에멀젼의 제조 (1)

1. 글리세 릴 팔미 토 스테아 레이트 (120 mg)을, 이소 프로필 미리 스테이트 (60 mg)을, D-α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시 네이트 (30 mg) 및 대두 레시틴 (30 mg)을 계량하고 유기 용매에 12.5 ㎖ (6.25 mL의 아세톤 및 6.25에 추가 ml의 에탄올). 신속 수욕 (고체 지질의 녹는 점보다 5 ° C)의 온도 70 ℃에서, 혼합물을 용해.
2. 위와 같은 온도에서 가열 될 폴록 사머 188 솔루션의 1-3% (각각)를 달성하기 위해 DDH ₂ O의 12.5 ㎖에 Poloxamer188 125, 250 또는 375 mg을 하나를 추가합니다.
3. 400 rpm으로 자기 교반하에 에멀젼을 형성하는 단계에서 1.1 적하 유상 용액을 단계 1.2에서 성상 용액을 추가한다. 또 다른 4 시간이 유기 용매의 증발을 허용하기 위해 400 rpm으로 교반 에멀젼.

2. 응고 및 균질화

1. t를 남겨2 시간이 /으로 결정화를 공고히 할 수있는 차가운 방 (4 ° C)에서 그는 유화.
2. NLC를 얻으려면 10 ~ 40 분 동안 10,000-15,000 rpm으로 균질 높은 투명한 분산 (HSD)에 에멀젼 대상으로 할 수 없다.

NLC 준비 3. 최적화

1. 10000, 15000 및 20000 RPM의 속도로 1, 2, 3 % 확관 HSD의 계면 활성제 농도의 단계 2.2에서 샘플을 각각 10, 20, 30 및 40 분의 시간 간격으로 각각
2. 입자 크기 (PS), 폴리 분산 지수 (PDI), 형태와 미세 구조 ^(20)에 대한 샘플을 검사합니다.
   참고 : 최적으로 결정되는 가장 작은 크기 (155 ㎚) 및 PDI (0.2) 값을 갖는 입자를 생성 매개 변수를.

DAC-로드 NLC 4. 준비 (NLC-DAC)

1. 수조에서 70 ℃에서 상기 혼합물을 용해 전에 DAC (70 mg)을 첨가하여 단​​계 1.1에 기재된 바와 같이 유상 용액을 제조 하였다.
2. 피1 %의 계면 활성제와 단계 1.2에 기재된 바와 같이, 수성 상 용액을 repare, 400 rpm으로 자기 교반하에 에멀젼을 형성하는 단계에서 4.1 적하 그 제조 방법이 용액을 추가한다. 유기 용매를 증발 추가로 4 시간 동안 유화를 저어.
3. / 고화 단계 2에 기술 된 바와 같이 결정화, 마지막 3 단계에서 최적의 파라미터를 이용하여 높은 투명 분산액 (HSD)의 에멀젼을 환자에게 2 시간 동안 냉장실 (4 ℃)에서 에멀젼을 떠난다.

결과

다른 매개 변수와 함께 글리세 릴 팔미 이소 프로필 미리 스테이트를 사용하여 NLC와 NLC-DAC의 준비는 PS, PDI, 형태와 미세 구조 ^(20)를 위해 특성화되었다. NLCS의 PS와 PDI는 계면 활성제 농도, HSD 속도와 지속 시간에 의존했다. PS와 NLCS의 PDI에 의해 판단 된 바와 같이, 최적의 결과는 1 %의 계면 활성제, 따라서 wwew NLC에 대한 최적의 파라미터로서 선택된 30 분 (도 1A, B 및 C)에서 15,000 rpm으로 얇은 분산 속도를 달성했다 이 연구에서 준비.

NLC 제조에 사...

토론

지질 계 나노 입자는 소수성 약물 전달을위한 높은 친 유성 담체를 제공하는데 이용되어왔다. NLC 방 체온에서 고체 고체 지질 나노 캐리어 2 세대이다. 덜 완전한 결정화에서 NLC 결과 액체 지질로 고체 지질의 혼입, 따라서 약물 적재 효율을 증가시키고 저장 중에 캡슐화 된 약물의 제명을 감소시킨다.

NLC 합성에 대해 가장 일반적으로 사용되는 방법은 수 중유 에멀젼, 균질화 및 응고 / 결정 ^{(21, 22)을 포함한다.} 저온에서 응고가 내 유상이 결정화 할 수 있도록하는 동안 균질화는 NLCS 수성 상에 충분히 분산시킬 수있다. 다른 균질화 방법은 이전 및 / 또는 고화 ^{(23, 24)} 동안 사용되는 자기 교반, 초음파 및 HSD 포함보고되었다 입니다.

이 연구에서, 일반적으로 사용되는 방법은 초기 NLC 제조 하였다. 결과는 만족스럽지 같이, 상기 방법은 HSD 응고 ...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
Dacarbazine (DAC)	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	D2390-100MG	약물 업로드에 사용되는
글리세릴 팔미토스테아레이트	가테포스&에아큐트; (Saint_Priest_cé dex, France)	85251-77-0	고체 지질
d-α- 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)	Sigma Aldrich(영국 도싯 길링엄	57668	지질 상 계면활성제
Poloxamer 188	Sigma Aldrich(영국 도싯 길링엄	15759-1KG	리튬 위상 계면활성제
아세톤	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	650501-1L	유기 용매
에탄올	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	459836-1L	유기 용매
대두 레시틴 (SL)	Cuisine Innovation (Dijon, France)	SLL1402	지질 상 계면활성제
Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France)	SAS - 67120 에서	이중 증류수를 수집하였습니다	수성상
T 25 디지털 ULTRA-TURRAX	IKA	3725000	고전단 분산기
핫플레이트 자기 교반기	과학 지원, Inc	1454	에멀젼 균질화