방법 논문

사이클로 덱스트린 Nanosponge 히드로 겔에서 이부 프로 펜 캡슐화의 전송 특성 : 양성자 HR-MAS NMR 분광학 연구

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DOI:

10.3791/53769

⸱

2016년 8월 15일

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1Department of Chemistry, Materials and Chemical Engineering "G. Natta", Politecnico di Milano, 2Università degli studi e-Campus, 3ICRM, CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche, 4Elettra Sincrotrone Trieste, 5Department of Chemistry, University of Torino

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

β - 시클로 덱스트린 nanosponges 중합체 네트워크 캡슐화 이부프로펜의 움직임 정권 펄스 필드 구배 스핀 에코 (PGSE) NMR 기술을 이용하여 조사 하였다. 합성, 정제, 약물 충전 여러 관찰 시간에서 약물의 평균 제곱 변위를 작동하도록 NMR 펄스 시퀀스 데이터 분석의 구현을 상세하게 설명한다.

초록

에틸렌 디아민 테트라 카르 복실 산 이무수 물 (EDTA)와 β - 사이클로 덱스트린 (β-CD)의 화학적 가교는 덱스트린 nanosponges (CDNSEDTA) 라 지형 중합체되었다. 도 4 및 1 : 8 CD-EDTA 몰비 개의 상이한 제제 1을 설명한다. 해당 가교 중합체는 균일 한 무색의 약물로드 하이드로 겔에 이부프로펜 나트륨 염 (IP) 선도 0.27 M 수용액과 접촉시켰다.

이 시스템은 (HR-MAS) NMR 분광법을 회전 고해상도 마법의 각도에 의해 특징했다. 펄스 필드 그라데이션 스핀 에코 (PGSE) NMR 분광법 D t 다른 관찰 시간 고분자 겔 내부 IP의 평균 제곱 변위 (MSD)를 결정하는 데 사용되었다. MSD = F (t의 d) 상기 데이터가 상기 MSD의 시간 의존성을 연구하기 위하여 처리되었다. 제안 된 방법론, 즉 서로 다른 확산 체제의 특성을하는 데 유용합니다원칙적으로, 용질은 하이드로 겔, 즉 정상 또는 비정상적인 확산 내부에 발생할 수 있습니다. 중합체 제조 및 정제 약물 로딩 된 하이드로 겔의 취득의 NMR 샘플 준비, HR-MAS NMR 분광법으로 MSD의 측정 및 MSD의 시간 의존성을 달성하기 위해, 최종 데이터 프로세싱을 포함한 전체 프로토콜은 여기에보고하고 논의 . 제시된 실험은 패러다임 경우를 나타내는 데이터는 약물 전달을위한 잠재적 인 응용 프로그램의 중합체 호스트 내에서 캡슐화 된 고객의 수송 특성의 특성에 대한 혁신적인 접근의 관점에서 설명합니다.

서론

비공유 상호 작용, 잠재적 인 생화학 적 활성을 갖는 작은 분자를 통해 디자인과 포위 할 수있는 고분자 시스템의 제제에 대한 관심이있다. 이러한 물질은 선택적 대상에 유효 성분의 이동에 응용 프로그램을 찾을 수 및 이러한 맥락에서 등의 pH 변화, 온도와 같은 외부 자극의 작용에 출시 될 예정된다, 하이드로 겔은 나노 의학을위한 다양하고 강력한 물질로 밝혀졌다 약 1의 제어 방출의보기이다. 폴리머 하이드로 겔의 형성은 수소 결합의 존재하에 팽창 할 삼차원 네트워크로 이어지는 사슬 II)의 공유 결합 가교 같은 ⅰ) 물리적 비공유 상호 작용에 의해 고분자 쇄를 상호 연결함으로써 달성 될 수있다 수용액 또는 ⅲ) 두 한 방법 2-4의 조합.

세 푼의 특히 다양한 클래스사이클로 덱스트린 nanosponges (CDNS)을 묻는 8 - 유기 및 무기 종의 밀봉 용 nsional, 수 팽윤성 중합체는 테트라 카르 복실 산 (5)의 적합한 활성화 유도체와 축합 통해 천연 β - 사이클로 덱스트린 (β-CD)부터 얻을 수있다. CDNS의 합성, 특성 분석 및 응용 프로그램은 우리 그룹의 통합 연구 테마입니다. (11) 환경 화학 (12) - - (14) 지난 몇 년간의 결과는 CDNS 제약 활성 성분 (9)의 제어 방출에 응용 프로그램과 함께, 부종, 흡수 / 화학 물질의 포함, 작은 약물 분자의 방출의 흥미로운 특성을 보여 나타냅니다.

이 건물을 감안할 때, 두 가지 주요 문제는 고분자 겔과 겔 매트릭스 (15)에 용질 이동의 개선 된 이해 관계를 활성 화합물의 효율적인 로딩을 해결하기 위해 입니다. 문헌 실험 연구와 거대 분자 네트워크 (16, 17)에 작은 분자의 확산 메커니즘에 관한 이론을 모두 제공합니다. 펄스 필드 그라데이션 스핀 - 에코 (PGSE) NMR 분광법 널리 용매 (18)의 작은 분자의 병진 확산 또는 순수한 액체의 자기 확산을 연구하는 데 사용 잘 설립 구조 방법이다. (HR-MAS) NMR 기술 회전 고해상도 매직 앵글의 최근 발전은 균질 현탁액 19 팽윤성 고분자 겔 및 20,21 휴대 분자 고해상도 NMR 데이터를 수집하는 것이 가능해진다. 실제로, HR-MAS NMR 분광법과 PGSE 펄스 시퀀스를 결합 실험 장치는 호스트의 분자 환경에서 용질 분자를 관찰 할 수있는 독특한 기회를 제공합니다. 겔 매트릭스 내에 혼입 된 약물 분자의 수송 특성에 중요한 데이터를 수득 할 수있다. 높은 품질의 실험 데이터 따라서 obtai 될 수 있습니다NED는 나노 호스트 - 게스트 시스템의보다 합리적인 설계를 허용한다.

본 연구에서 우리는 다음의 단계에 대한 상세한 프로토콜 설명 : I) 합성 CDNS의 두 가지 제형의 정제 CDNSEDTA라고도 EDTA 중합체 (도 1)와 가교하고, 다른 CD / 가교제의 몰비 특징 비 : 1 : 4 (CDNSEDTA 1 : 4), 1 : 8 (CDNSEDTA 1 : 8); ⅱ) 모두 CDNSEDTA 1 약물로드 하이드로 겔의 제조 : 4 CDNSEDTA 1 : 8. 이 단계에서는 모델 약물 분자 인기있는 비 스테로이드 성 항 염증 이부프로펜 나트륨 염 (IP)로서 사용; ⅲ) CDNSEDTA 내 IP의 수송 특성의 철저한 조사가 PGSE-HRMAS NMR 분광법을 통해 하이드로 겔. 여기서 우리가 제안하는 방법은 MSD의 시간 의존성 분석 하였다 하이드로 겔 내에 캡슐화 된 약물의 평균 제곱 변위 (MSD)의 측정에 기초한다.

우리 w행렬에서의 약물의 MDS의 시간 의존성에 집중 - - 만 약물의 확산 계수의 결정에 기초하여 상기 통합 방법에 비해 정보의 넓은 스펙트럼을 제공하는 상기 설명 된 방법 그 스트레스 틱. 우리는 최근이 방법은 CDNS 하이드로 겔에 국한 IP 경험 정상 및 비정상적인 확산 정권의 차별을 허용하는 것이 (21)을 보여 주었다.

따라서 우리는 고분자 합성 / 정제, 약물로드 하이드로 겔의 형성, HR-MAS NMR 특성화 및 MDS 데이터의 데이터 처리의 단계별 설명은위한 나노 시스템의 특성에 관심이 과학자를위한 강력한 툴 킷이라고 생각 감금과 작은 분자의 방출.

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프로토콜

CDNSEDTA 폴리머 1. 합성

  1. 사용하기 전에 4 시간 동안 80 ° C에서 오븐에서 건조 β - 시클로 덱스트린 (β-CD). 드라이 디메틸 설폭 사이드 500 ㎖ (DMSO) 및 프로토콜을 사용하기 전에 24 시간 동안 분 자체 (4 Å)을 통해 트리 에틸 아민 100 ㎖ (잇 3 N).
  2. 50 ml의 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 25 ㎖의 DMSO를 소개한다. 자기 교반에서 β-CD (5 mmol)을 5.675 g을 추가합니다. 덩어리의 형성을 감소시키기 위하여, DMSO에 소량의 β-CD 분말을 추가한다.
  3. 약 30 분 후, 10 ml를 피펫을 졸업 이용하여 균일 한 용액에 잇 3 N의 6 ㎖를 추가합니다. RT에서 15 분 동안 교반하에 상기 혼합물을 유지한다. RT에서 수조에 플라스크를 플 런지.
    참고 : β-CD 및 EDTA의 반응은 발열이다. 따라서, 상기 수조 내로 플라스크 급락하여 반응 혼합물의 과열을 방지 열교환 호의.
  4. 5.124 g (20 밀리몰, CDNSEDT의 준비 추가1 : 4) 또는 10.248 g (40 밀리몰, CDNSEDTA 1의 제조 : 강렬한 교반 8)의 EDTA-무수물.
  5. 3 시간 후, 고체 물질을 제거 (CDNSEDTA 1 : 4 또는 CDNSEDTA 1 : 8) 주걱을 사용하고 박격포와 유 봉 조잡한을 분쇄 플라스크에서.
  6. 0.1 M 염산 (200 ㎖ × 5 회), 및 탈 이온수 (200 ㎖ × 3 회)으로, RT (100 ㎖ × 5 회)에 아세톤을 거름 종이에 고체 물질을 세척 하였다.
  7. 마지막으로, 실온에서 공기 건조 모든 고체 물질을 48 시간 동안, 박격포와 유 봉에 잘게를 분쇄 한 다음 45 ℃에서 2 시간 동안 진공 (<15 밀리바)에서 보관하십시오.

figure-protocol-1
그림 1 :. CDNSEDTA 폴리머의 개략도 도식 합성 경로. 왼쪽 : 모노머 β - 사이클로 덱스트린 (β-CD) 및 가교제 EDTA-이무수 물 분자 구조. 화살표의 전반적인 반응 조건. 권리:. 가교 고분자의 스케치 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

2. HR-MAS의 NMR 측정

  1. HR-MAS NMR 샘플 준비
    1. 중수 소화 물 (99.8 %)에서 이부 프로 펜 나트륨 염 (IP)의 용액에 0.27 M을 준비합니다.
    2. 2 mL 유리 바이알에 지점 2.1.1에서 제조 한 용액 150 μL) 내지 (4) 및 무수 탄산나트륨이 밀리그램 (NA 2 CO 3) CDNSEDTA 일 20mg을 추가. 이를 균일화하기 위해 작은 주걱 바이알의 내용을 섞는다. 이 절차를 형성 젤을 사용하기 전에 2 시간을 기다립니다. 8 폴리머 다음 CDNSEDTA 1이 점을 반복합니다.
    3. 작은 주걱을 사용하여 HR-MAS NMR 실험에 적합한 5mm NMR 로터에 젤을 삽입합니다. 사용하는 겔의 총량이 상기 로터의 내부 체적에 따라 (12 μL 권장).
  2. HR-MAS 1 H NMR 실험
    1. 다음과 같은 수단이 매개 변수를 설정 : 4 kHz에서의 회 전자의 회전 속도를 MAS 공압 제어 장치, 가변 온도 단위에서 305 K에서 샘플 온도에서.
    2. CDNSEDTA에서 이부프로펜의 1 H HR-MAS NMR 스펙트럼을 획득 (1 : 4) 및 CDNSEDTA (1 : 8) 양성자 공명의 종래의 펄스 시퀀스를 이용하여 중합체 시스템.
      1. 새로운 데이터 세트를 생성합니다. 은 "AcquPars"탭을 클릭합니다. PULPROG을 선택 ZG합니다.
      2. 스캔의 수 (NS = 4)하고 (D1 = 5 초) .SET 스펙트럼 폭 (SW = 8 PPM) 사이의 시간 지연은 시간 영역 (TD = 16K) 및 수신기 이득 (RG = 32 ).
      3. 콘솔에 "ZG"를 입력하고 화면에 무료 유도 붕괴 (FID)이있을 것이다. 은 "ProcPars"탭의 데이터 클릭을 처리합니다. 스펙트럼 크기 (SI는 32K를 =), 지수 곱셈 윈도우 함수 (WDW = EM) 및 라인 폭이 넓어 (LB = 1)를 설정합니다.푸리에 변환을 수행하는 "피트"를 입력. 화면 상에 탭을 이용하여 위상 스펙트럼. 높은 해상도를 잘 해결 스펙트럼을 얻습니다.

figure-protocol-2
그림 2 : 바이폴라 펄스 쌍 세로 와전류 지연 (BPPLED) 펄스 시퀀스 PFGSE 실험을 수행하는 데 사용되는 펄스 시퀀스의 도식 표현.. 90 ° 펄스에 대한 위상 사이클은 : P1 (0) (16), P2 (0022) (4), P3 (0) (4) (2) (4) (1) (4) (3) (4), P4 (0202 2020 1313 3131 ), P5 (0) (4) (2) (4) (1) (4) (3) (4). 180 ° 펄스는 X를 +된다. (ref.18에서 수정) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

  1. HR-MAS 1 H NMR의 PGSE 실험까지
    참고 : PGSE 실험은 그림 2에보고 된 BPPLED 펄스 시퀀스 (18)를 사용하여 수행됩니다. 이 경사 램프 간접 치수가 100 % 2 %에서 선형 적으로 증가하여 의사 이차원 실험이다. 신호 강도는 확산 시간 Δ 구배 펄스 δ에 따라 감쇠된다. 이러한 매개 변수의 최적화가 제대로 PGSE 실험을 실행하기 전에 필요합니다. δ가 변화하면서 최적화는, Δ가 일정하게 유지되는 몇 1D 측정을 실행함으로써 수행된다.
    1. 매개 변수 최적화
      1. 새 데이터 세트를 작성 - 실험 번호에게 "AcquPars"탭 1을 클릭합니다. PULPROG 선택은 : 확산 최적화를위한 1D 펄스 시퀀스를 ledbpgp2s1d.
      2. 스캔의 개수 (NS = 16) 및 이들 사이의 시간 지연 (D1 = 10 초)을 선택한다. 스펙트럼 폭을 설정합니다 (SW = 8 PPM), t그 시간 영역 (TD = 16K) 및 수신기 이득 (RG = 32).
      3. 시험 값에 상수 값과 δ (P30)와 동일한 Δ (순서 D20)를 설정합니다. (고해상도 기기에 대한 최대 허용 값) 값 Δ = 50 밀리 초, δ = 3 밀리 초를 시작합니다.
      4. 1 H 실험에서 스펙트럼 주파수 (SFO1)의 값을 읽고 지금이 값을 사용합니다. 2 %에 GPZ6 구배 강도를 설정합니다. 단계를 반복 2.2.2.3. 최적화에 대한 참조로이 스펙트럼을 사용합니다.
      5. 동일한 데이터 세트의 실험 번호 2. 모든 실험 매개 변수를 관찰 만들 수 있습니다. 95 %에 GPZ6 구배 강도를 높입니다. 단계를 반복 2.2.2.3. 듀얼 디스플레이 아이콘을 이용하여 상기 기준 스펙트럼이 스펙트럼을 비교하고, 신호 강도의 변화를 관찰한다.
        주 : 잘 감쇠 스펙트럼은 기준 스펙트럼과 비교하여 약 5 %의 잔여 신호 세기를 가져야한다. 신호 강도가 손실되는 경우, δ 및 입술의 값을 감소δ에 대한 올바른 값을 찾을 때까지 점 2.3.1.3에서 섹션 2.3.1 절차를 타트.
      6. 모두 다섯 Δ 값 섹션 2.3.1의 매개 변수 최적화 절차를 반복합니다.
        주 : 2.4 및 2.7 Δ하기 : Δ = 50, 80, 110, 140 다섯 값이 170 밀리 초를 선택하고 (8 CDNSEDTA 1 IP), 3 2.7, 2.4, 2.1, 1.8 밀리 초를 해당 δ 최적화 , 2, 1.7, 1.4 (IP에 대한 CDNSEDTA 1에서 : 4).
    2. 2 차원 확산 데이터 세트의 취득
      1. 동일한 데이터는 실험 번호 3을 만들 설정에서 모든 1D 실험 매개 변수가로드됩니다. "에다"를 입력합니다. PULPROG 선택 : 2D 펄스​​ 시퀀스를 ledbpgp2s 및 2D로 parmode을 변경합니다.
      2. FnMODE = QF를 설정합니다. (32)과 동일 F2 차원의 시간 영역 TD, 그라데이션 단계의 수를 설정합니다. 다른 모든 매개 변수가 올바르게 설정되어 있습니다. "DOSY"를 입력하고 그래디언트 램프 생성되고 파일에 저장된다. 세인트예술과 램프 (2-95)의 최종 값은 입력 매개 변수로 제공됩니다. 인수는 이제 시작됩니다.
  2. 데이터 처리
    1. F2를 차원의 푸리에 변환을 실행하는 "XF2"를 입력. F2를 기준 치수 보정을 수행하는 "ABS2"를 입력. 유형 "setdiffparm은"다음 처리 단계에 대한 실험 매개 변수 (Δ, δ, 및 그라데이션 목록)을 기억합니다.
    2. 분석 탭에서 "T1 / T2 이완 모듈"을 클릭하고 2D 실험의 첫 번째 스펙트럼을 사용하여 장착 할 수있는 피크를 정의합니다. 피크 범위를 정의하고 피팅을 실행합니다. 각인가 구배 공정에서의 신호 강도가 얻어진다.
      참고 : I (Q, t의 d)는 각각 Δ 값에 대해, 실험 변수에 따라 신호 강도 :에 따라 적용 펄스 제출 그라데이션 (g), 시간 변수 (δ), magnetogyric 비 (γ) Q = (γgδ) FOllowing 방정식 :
      figure-protocol-3
      분자 MSD = Z 2.
    3. 스프레드 시트의 신호 강도를 내보내고 각 관찰 확산 시간 t D에서 Z (2)의 값을 얻을 수있는 데이터의 선형 피팅을 수행한다.
      노트 : MSD 값에 관한 관측 시각 t (D)에 관한 것이다 : figure-protocol-4
    4. 각 실험 t의 D 값 t d를 대 Z (2)의 로그 - 로그 플롯을 수행합니다. 지수 α 값은 선형 회귀의 기울기이다. 상기보고 식의 물리적 측면에 대한보다 철저한 논의는 REF에서 찾을 수있다. (21)과 내부 참조한다.
      주 : α = 1, II) 변칙 subdiffusiv위한 I) 등방성 확산 제한 : 지수 α의 값에 따라, 확산 체제로 정의되고α> 1 0 <α <1, ⅲ) 변칙적 인 superdiffusive 정권에 대한 전자 정권.

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결과

우리는 먼저이 방법의 가능성을 확인하기 위해 수용액에 용해 IP 약물 분자에이 방법을 적용 하였다. 대표적인 결과에 대한 자세한 설명은 심판에서 찾을 수 있습니다. 21 오히려, 우리가. 방법 론적 측면과 데이터 수집 및 데이터 분석에 너트 앤 볼트 방식에 여기에 초점을 맞출 것이다 세미 로그 스케일에, 3은 그림, 정규화 된 실험 신호가 내가 붕괴 (Q, t d 개) / I (0, t d 개) Q 2의 함수로 (2.4 절에 따라). 표 1에서 각 확산 시간 Δ에 대한 관찰 MSD 값을보고합니다. t d를 대 Z 2 (그림 3)의 로그 - 로그 플롯은 R (2.4 절에 따라) 2 = 0.999와 라인을 제공합니다. IP에 대해 획득...

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토론

우리 CDNSEDTA 하이드로 겔 두 대표적인 제형 안에 캡슐화 작은 약물 분자의 확산 체제를 결정하기위한 실험 방법을 제시한다. HR-MAS NMR PGSE은 (초까지 수 밀리 초 범위)에서 소정의 확산 시간의 작은 분자의 평균 제곱 변위 판정 마이크로 미터 스케일의 후 모니터링 거리를 허용한다. 관찰 범위 (50-170 밀리)의 움직임의 한 형태는 각각의 조사 시스템에 대하여 관찰된다. 긴 관찰 시간에 대해 다른 확산 체제 사이의 전이 (22)을 관찰 할 수 있다는 것이 강조되어야한다. 따라서, 여기에보고 된 결과는 실험과 우리의 처분에 계측에서 사용할 수있는 하드웨어에 의해 결정되는 시간 규모라고합니다.

각 작품의 단계 - 고분자 합성, 하이드로 겔로드, HR-MAS NMR 데이터 수집 및 처리, 우리는 여기에 세 가지 주요 문제 목록D 대응하는 솔루션입니다.

정화

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공개 사항

저자는 공개할 것이 없습니다.

감사의 글

저자는 PRIN 2010-2011 NANOMED prot. 2010 FPTBSH 및 PRIN 2010-2011 PROxy prot. 2010PFLRJR_005 자금 지원에 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
HR-MAS 프로브고체 샘플의 NMR 측정을 위한BRUKERN/A
NMR 분광계 BRUKERDRX 500FT 액체 및 반솔리스 상태용 NMR 분광계
&베타;-사이클로덱스트린(&베타;-CD)Alfa-AesarJ63161시약
에틸렌디아민테트레이틱(EDTA) 이무수물시그마-알드리치332046시약
디메틸설폭사이드(DMSO)Alfa-AesarD0798용매
트리에틸아민시그마-알드리치471283염기(시약)
이부프로펜(IP) 사듐염시그마-알드리치I1892항염증제
엑셀 2010데이터N/Aspeadsheet
Origin 8 SR0OriginLab Co.데이터 분석을 위한 SPEADSHEET
반 프로브 분석을 위한 Microsoft

참고문헌

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