스테인레스 스틸 표면의 Uncleanliness 제약 업계에 확인 청소의 실패

요약

지속적으로 쿠폰 표면 청소는 잘 정의 된 절차의 부족 확인 청소에 낮고 가변 복구에 큰 기여도 확인 되었습니다. 이 원고는 스테인리스 쿠폰 청소의 올바른 프로토콜을 설명 합니다.

초록

이 작품의 목적은 스테인리스 쿠폰의 표면에서 약 잔류물의 복구에 영향을 주는 매개 변수를 식별 하는 것입니다. 마약 제품 스파이크 레벨, 스파이크 절차, 의약품 첨가제 비율, 애 널 리스트 분석, 장 중 변화, 변화와 쿠폰의 청소 절차를 포함 하 여 요인의 시리즈 평가 됐다. 지속적으로 쿠폰 표면 청소는 잘 정의 된 절차의 부족 낮고 가변 복구를 주요 원인으로 확인 되었습니다. 내부 청소 솔루션 (CIP) 쿠폰의 표면 청소의 평가 했다 높은 복구 (> 90%)와 이전 평가 했다 조건 재현 결과 (S_rel≤4%). 접근은 작은 분자의 청소를 위해 성공적으로 적용 했다 (MW < 1000 다) 큰 생체 (50000 다까지 MW) 뿐만 아니라.

서론

-전용 장비의 청결 중간체의 제조에 사용 하기 위해 다음 릴리스 전에 확인 되어야 한다 고 활성 제약 성분 (Api), 제품에서 교차 오염을 방지 하기 위해 변경. 청소 절차를 재현 하 고 효과적인 방식으로, 각 종류의 장비를 청소 수 있도록 충분 한 정보를 포함 해야 하 고 미국 식품 및 의약품 안전 청 (FDA) 요구 사항¹에 따라 이러한 절차를 확인 합니다. 부족으로 인해 수많은 경고 편지^2,,34, 청소 확인 방법의 유효성을 검사 하는 실패 및⁵ 는 FDA에서 발급 하는 청소 절차를 청소. 21 CFR §211.67 성공적인 청소 확인에 필요한 요구 사항을 설명 합니다.

제조 장비와 동일한 표면/마무리 스테인리스 쿠폰에 확인을 청소에 대 한 분석 방법의 유효성 검사를 수행 하는 업계에서 표준입니다. 스테인레스 스틸 쿠폰 (예, 50 cm²) 장비 표면 청소 실험실에서 확인 실험을 나타내는 데 사용 됩니다. 개발 및 이러한 분석 방법의 유효성을 검사 하는 동안 (즉, 장비의 표면에서 복구 해야 하는 잔류물)의 샘플 스테인리스 쿠폰 최대 허용 이성 (MACO) 제한에 의해 결정에 대상 잔류물에서 아군 이다. 이 수준은 허용 노출 한계는 환자가 아니 불리 한 건강 효과 (없음-관찰-부작용-효과-수준, NOAEL) 노출 수 제한으로 정의 된에 따라 결정 됩니다.

애 널 리스트 또는 제조 연산자는 보라고 실시 복구는 누가 보라고 수행에 재현할 수 있도록 구조화 된 절차를 수행 해야 합니다. 절차 면봉 유형 선발 명시적으로 해야 한다, 수 면봉의 사용, 희석제, 용 제 사용의 금액, 정확한 연소 패턴, 샘플링 표면, 시간 보냈다 보라고/추출 샘플, 탐지 (울트라, 형광, 질량 분석, 총 유기 탄소, 등)의 방법, 면봉 머리에서 자료의 추출 기술에 적용 하는 획 수 등.

게다가 샘플, 쿠폰의 표면 회복과 따라서, 장비의 표면에 영향을 주는 모든 위에서 언급 한 요인 또한 역할을 한다. 쿠폰의 표면 표면에 물자의 박막의 증 착 또는 하나 이상의 요소 (예:Fe, Cr, Ni) 스테인레스 스틸에서의 산화 상태에서 변경 수정할 수 있습니다^6,,78. 원래 상태로 돌아가기 스테인리스 쿠폰의 표면 재생 양적 교환 프로세스의 성공을 위해 생명 이다. 연구, 없는 스테인리스 쿠폰은 제대로 치료 되지 않은, 다른, 다른 약물, 또는 다양 한 스파이크 레벨^9,,1011분석가 포함 하 여 복구에 다양성을 보여주었다. 한 쿠폰에 10 복제의 복구에 표준 편차는 최대 14%, 26 %5 쿠폰⁹될 수 있습니다. 그것은 복제의 수 증가 함께 또는 쿠폰 사용 (즉, 동일한 쿠폰에 스파이크 5 번 대신 5 쿠폰)¹¹의 수 증가 함께 증가 하는 상대 표준 편차 (S_rel) 값을 참고 해야 합니다. 이러한 경우, 가변성 임의의 변동으로 해석 될 수 없습니다. 그럼에도 불구 하 고, 그들의 결과 우리의 발견에 의해 설명 될 수 있는 쿠폰의 표면 청결도 회복에 영향을 줍니다. 이 문서에 설명 된 결과 복구 결과에 상당한 증가 설명 하 고 제대로 스테인리스 쿠폰의 표면 청소 후 변동성 감소.

청소에서 장소 (CIP)는 최소한의 관련 된 장비의 표면 또는 아무 장비 분해 청소의 자동화 된 방법입니다. CIP 청소 과정, 동안 산 뒤 기지와 연속 세척의 정의 된 프로시저는 유기 및 무기 잔류물을 제거 하 실행 됩니다. 계면 활성 제, chelating 화합물, 또는 complexing 에이전트 일반적으로 장비의 표면에서 어떤 제품을 청소의 효율성을 향상 시키기 위해 CIP 솔루션에 추가 됩니다. 청소 시간, 온도 (일반적으로 60-80 ° C), 오염 유형, 및 청소 부품¹²하드의 존재 청소의 효율성 선택 및 (즉, 형식 및 구성 자료, 산, 및 계면 활성 제), CIP 솔루션의 농도 포함 한 여러 가지 매개 변수에 따라 달라 집니다. 약 제품의 종류에 따라, CIP 솔루션 100와 200는 제조 장비 청소를 위해 사용 되는 CIP 프로세스 시뮬레이션 이후 확인, 청소를 위해 사용 하는 스테인리스 쿠폰 청소에 사용할 선정 되었습니다.

이 연구는 스테인리스 쿠폰의 표면에서 약 잔류물의 복구에 영향을 미치는 다른 요인의 영향을 보고 하 고 작은 분자, 치료 단백질 및 항 체에 대 한 분석 청소 방법 개발에 대 한 모범 사례를 권장. 지속적으로 쿠폰 표면 청소는 잘 정의 된 절차의 부족 낮고 가변 복구를 주요 원인으로 확인 되었습니다. 높고 재현성 복구 쿠폰의 표면 청소가 되었다 제대로¹³때 얻은 했다.

프로토콜

1. 샘플 솔루션

1. 치료 복용량 기준에 따라 최대 허용 이성 (MACO)에 따라 약물에 대 한 청소 한계 (CL)를 계산 합니다.
   참고: 여기, 약물 A에 대 한 청소 한계 (CL)가 되어 계산 치료 복용량 기준에 따라 최대 허용 이성 (MACO)에 따라 50 c m² 당 2.4 µ g. 청소 확인 50%, 100% 및 150%도 청소에서 실행 됩니다. 청소 확인 2 개의 정립 (2.5%와 60 %w / w 약물 부하)에 대 한 평가 되었습니다.

2. 쿠폰에 대 한 절차를 청소

1. 초기 접근
   1. 헹 구 고 10-15 s 두 번 물과 함께 두 번 어떤 잔여 보증금을 제거 하기 위해 메탄올에 대 한 표면을 닦아 하 여 쿠폰을 청소. 메탄올은 독성과 높은 휘발성으로 후드에이 프로세스를 수행 합니다.
2. 고급 접근
   1. 제자리에서 청소 솔루션을 사용 하 여
      1. 실내 온도에 sonicator를 설정 합니다. sonicator 없음 전원 설정 조정, 때문에 시간을 적절 한 청소 결과 주고 설정.
      2. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 학년 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      3. HPLC 학년 물에 0.1% 알칼리 세제 솔루션에서 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      4. HPLC 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      5. HPLC 물에 0.1% 산 성 제 정성 해결책에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      6. HPLC 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
   2. 산 성-베이스-과산화 수소를 사용 하 여
      참고: 이것은 산, 기초, 그리고 알칼리 성 및 산 성 세제 대신 과산화 수소를 사용 하 여 포함 하는 다른 방법입니다.
      1. 실내 온도에 sonicator를 설정 합니다. sonicator 없음 전원 설정 조정, 때문에 시간을 적절 한 청소 결과 주고 설정.
      2. 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      3. 0.1 M 수산화 나트륨에에서 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      4. 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      5. 0.1 M 염 산에서 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      6. 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      7. 0.1 mg/ml NaNo2 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.
      8. 물에 쿠폰을 담가 그리고 2 분 sonicate.

3. 절차를 보라고

1. 250 mL (500 mL) 플라스틱 비 커 이중 양면된 테이프를 사용 하 여 밑면에 스테인리스 쿠폰을 탑재 합니다.
2. 급상승 하 고 프로세스를 쉽게 보라고 비 커를 붙잡아. 이 또한 때 보라고 코너 overshooting 같은 몇 가지 바람직하지 않은 사고를 최소화 합니다.
3. 긍정적인 변위 피 펫을 사용 하 여 쿠폰의 표면에 whirly 패턴에는 특정 농도 배합 (예를 들어, 2.5 %w / w 약물 A 부하에서 12 µ g/mL의 200 µ L)에 정의 된 볼륨을 달 이다.
4. 쿠폰의 표면 건조 될 때까지 기다립니다 (~ 샘플의 변동에 따라 3-10 분).
5. 희석제의 2 mL와 함께 유리병에 마른 면봉을 찍어 (메탄올: 개미의 산 성 100:0.2 볼륨/볼륨).
6. 유리병의 안쪽에 면봉을 눌러 초과 용 매를 제거 합니다.
7. 총 50 cm² 테스트 영역 한쪽 젖은 면봉으로 닦아 때까지 단단히도 겹치는 측면에 선 쿠폰의 표면을 닦으십시오.
8. 닦는 과정 (3.7 단계)를 반복 사용 하는 면봉의 같은 쪽.
9. 쿠폰의 4 개의 가장자리를 두 번 면봉.
10. 다른 쪽에 면봉을 대칭 이동 하 고 회전 쿠폰 90 °, 시계 방향 또는 시계 반대 방향으로; 따라서, 90 ° 보라고의 방향으로 회전 합니다.
11. 3.7 ~ 3.9 단계에 설명된대로 swabbing 동작을 반복 합니다. 표면의 샘플링 후 용 유리병에가 위를 사용 하 여 면봉 머리를 잘라.
12. 쿠폰 선택 하기 전에 동일한 방향으로 90 ° 회전 하는 동안 두 번째 면봉으로 swabbing 과정을 반복 합니다.
13. 5 분 동안 두 개의 면봉 머리 다음 10 소용돌이 포함 하는 유리병을 sonicate s.
14. HPLC 유리병에 솔루션을 전송 하 고 작업 솔루션으로 그것을 라벨.

4입니다. 복구의 계산

1. 예제 복구
   1. 200 µ L 각 솔루션 희석제의 1800 µ L 급상승 하는 쿠폰의 혼합 하 여 제어 솔루션을 준비 합니다.
   2. 표 1에 나열 된 조건에 따라 크로마토그래피 시스템을 실행 합니다.
   3. 계산 작업 솔루션의 첨단에서 상대 지역에 따라 면봉 작업 솔루션의 복구 (A_W) 제어 솔루션 (_C).
   4. 3 쿠폰에 프로세스를 반복 하 고 상대 표준 편차 (S_rel) 함께 평균 복구를 계산.
      참고: 여기에 사용 되는 모든 분석 방법 ICH Q2(R1) 지침에 따라 확인 했다. 크로마토그래피 조건 소재 섹션에 나열 됩니다.

결과

마약에 대 한 확인을 청소에 대 한 초기 시도에서 대표적인 결과 표 2에 요약. 전에 쿠폰 실험 섹션에서 자세한 절차에 따라 청소 했다, 일관성 없는 결과 다른 스파이크 수준, API/첨가제, 다른 분석가의 다양 한 비율에 대 한 고도 다른 일에 동일한 분석에서 얻은 했다. 복구에 관찰 된 변화 하는 데 필요한 해결 되어야 일부 결과의 유효성 검사 요구 사항 실패로 (60% < 복구 < 150%), 60% 약물에 대 한 복구 로드 모든 청소도 같이.

표 2 에서 관찰 하는 다양성의 첫 번째 유형은 높은 S_확인해 복구 결과 (괄호 안에 나열 된 숫자)의 대다수와 관련 된에서 볼 수 있는 정밀도 있는 가변성입니다. 게다가 예상된 분석 애 널 리스트 변화 (기준...

토론

스테인레스 스틸 쿠폰에서 API 잔류물의 낮고 가변 복구에 큰 기여는 쿠폰 표면 청소를 위해 잘 정의 된 절차의 부족에 추적 되었다. 일관 되 고 정확한 아군된 복구 및 재현성 결과 귀착되는 쿠폰의 표면 청소. 스테인레스 스틸 쿠폰에서 높은 복구의 시연과 함께 실제 청소 확인 결과 검증된 메서드를 사용 하 여 제조 장비에서 얻은 정확 하 고 정확한, 환자의 안전을 위태롭게 수 있는 제품에 carryover에 대 한 false 네거티브의 최소 위험 장비에 잔류물 수준의 반사 해야 합니다.

같은 실험 조건에 수정 하 여 초기 접근 분석가 낮고 일관성 복구 문제를 해결 하려면 다음은: 희석제, 스파이크 과정, 유형 및 스파이크 솔루션, 등에서 사용 하는 산의 강도에서 유기의 백분율. 이 방법은 낮은 일관성 복구 문제를 해결 되지 않았습니다. 그럼에도 불구 하 고,이 상기 문제는 스테인레스 스틸은 적절 하 게 장소에서 청소 솔루션을 사용 하 여 청소 하는 경우에 완전히 해결 되었다. 이...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
스테인레스 스틸 쿠폰	GlobePharma (뉴브런즈윅, 뉴저지 ).	SS316-20RA-50cm2
클린 인 플레이스 솔루션(CIP100 및 CIP200)	Steris Corporation(Mentor, OH)	1D10BG	알칼리성 세제 및 산성 세제에서 각각
변위 피펫	Gilson(Middleton, WI)
HPLC 등급 물	Millipore Milli-Q Advantage 정수 시스템(독일 다름슈타트)  또는 Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)	7732-18-5
HPLC 등급 메탄올	EMD	MX0475-1
빙하 아세트산	EMD	MAX0073P5
HPLC 등급 아세토니트릴	J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)	75-05-8
Trifluoroacetic acid	J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)	75-05-8
크로마토그래피 컬럼 Zorbax Eclipse	XDB-C18, 4.6 x 100mm, 3.5 &마이크로; m HPLC 컬럼	UNSPSC – 41115709
Vanquish UHPLC 시스템	Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany
Branson B8510 초음파 세척기	Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA)	모델 (8510-D7H)