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방법 논문

수직 소매 위절제술의 Murine 모델

11K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/56534

⸱

2017년 12월 18일

 , 
1Department of Biomedical Sciences, Cornell University

이 논문에서

요약

다음에서는 쥐에 수직 소매 위절제술의 성능을 설명합니다. 복 부의 약 70%의 제거를 포함 하는 체중 감소 수술의 유형입니다.

초록

수직 소매 위절제술 (VSG) 같은 bariatric 수술은 체중 감량을 목적으로 수행 되는 위장의 수술. Bariatric 수술은 현재 비만 대 한 가장 효과적인 장기 치료입니다. 체중 감소 이외에 bariatric 수술 타입 2 당뇨병, 고혈압, 면제의 면제와 같은 추가적인 건강 혜택을 생성 하 고 특정 유형의 암 개발의 위험을 감소. 이러한 혜택에 대 한 체중 감량 넘어 메커니즘 불완전 하 게 정의 된 남아 있습니다. 따라서, bariatric 수술의 동물 모델 되는 개발 및 위장 생리학의 이해와 새로운 치료 목표를 식별 개선의 목표와 함께 이러한 혜택을 선도 하는 메커니즘을 식별 하는 유효성 검사. VSG 되고있다 미국에서 병원에 가장 일반적으로 수행된 bariatric 절차 때문에 체중 감량 및 대사 개선, 생산에 매우 효과적 이며 다른 bariatric 절차 보다 수행을 간단 하 게. 따라서, 우리는 개발과 VSG의 murine 모델 검증. 이 murine VSG 모델 VSG 인간, 향상 된 혈당 및 혈압 조절 등에서의 효과의 많은. 메서드를 사용 하면 복 부의 더 큰 곡률에 따라 transecting에 의해 복 부의 절연, 위 혈관의 결 찰 및 복 부의 70%의 제거에 기반. 우리 기계 참여자 VSG의 혜택을 정의 하기 위해 다양 한 유전자 변형된 마우스 라인을 성공적으로이 수술 프로토콜을 적용 했습니다. 또한,이 murine VSG 모델 깊은 기계적 통찰력을 달성 하기 위해 다른 외과 기술로 결합 하고있다. 따라서, 위장 생리학을 공부 하 고 비만 수술의 효능에 대 한 간단 하 고 다재 다능 한 모델입니다.

서론

비만 전세계 성장 지속으로 bariatric 수술 비만1에 대 한 가장 효과적인 장기 치료로 인기를 얻고 있다. 불행히도, 체중 감량 식이 요법과 운동에 의해 끝났습니다 달성 하기 어렵고 상대적으로 효과 없는 장기2,3. Bariatric 수술, 수직 소매 위절제술 (VSG), 같은 무게 손실1,4목적 위장의 조작으로 정의 됩니다. 무게 손실 bariatric 수술의 눈에 띄는 결과, 비록 bariatric 수술 비만 comorbidities 향상과 수명5확장 등 다른 건강 상의 혜택을 제공 합니다. 예를 들어 bariatric 수술 타입 2 당뇨병과 고혈압, 그리고 특정 유형의 암1,,67의 개발의 평생 위험 감소의 면제의 높은 속도에서 발생합니다. 메모의 2 형 당뇨병 및 고혈압의 면제를 일으키는 원인이 되는 비만 수술의 효과 종종 관찰 수술 후 곧 체중 감량8,9이전. 이 수술 후 관찰 하는 효능에 기여 하는 몸 무게의 독립적인 기계 장치는 개념을 강조 표시 합니다. Bariatric 수술의 동물 모델 개발 되었습니다와10,,1112이러한 건강 상의 혜택에서 발생 하는 데 사용 하는 메커니즘을 연구 활용 됩니다.

우리 우리는 bariatric 수술 비만 2 형 당뇨병, 고혈압, 대 장 암10 등 comorbidities 향상 하는 메커니즘을 연구 하는 다양 한 유전자 변형된 마우스 모델에 적용 된 VSG의 마우스 모델을 확인 한 , 11 , 12. 설치류 모델 허용 더 실험 제어 및 유전 또는 제약 조작, 특정 유전자의 역할 또는 관심의 신호 경로 정의 수행할 수 있는 능력. VSG 미국13클리닉에서 가장 일반적으로 수행된 bariatric 절차 이므로 우리 VSG에 주로 집중 하 고 있다. 또한, VSG Roux-en-Y 위장 바이패스 또는 biliopancreatic 전환 등 다른 절차에 비해 적은 해부학 수정 간단한 수술 모델입니다.

VSG의 우리의 마우스 모델이 인간에서 관찰 된 bariatric 수술의 효과: 체중 감소, 감소 된 음식 섭취 량, 향상 된 포도 당 규칙, 섬 기능 향상, 사후 높은가격순 글 루카 곤 유사 펩 티 드-1 (GLP-1) 분 비를 증가 동맥 혈압 및 증가 순환 담 즙 산 농도10,11,12,13,,1415감소. 따라서, 몸 무게 의존 하 고 독립적인 메커니즘은 VSG 개선 또는 비만 comorbidities 해결을 공부 하는 이상적인 모델입니다. 또한, 그것은 큰 기계적 통찰력12다양 한 질병 조건 VSG의 영향의 조사에 대 한 허용 하는 다른 수술 절차와 결합 될 수 있는 신뢰할 수 있는 모델입니다.

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프로토콜

모든 실험 프로토콜은 코넬 대학 기관 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인 되었습니다가지고.

1. 미리 수술 준비

참고: 마우스 연구는 일반적으로 배경에 C57BL 다이어트 유발 된 비만 연구 translationally 인간의 비만 인슐린 저항에 관련 된 수 있도록. 남성 및 여성 쥐 후속 단계에 설명 된 대로 공부 될 수 있습니다.

  1. 2 개월의 나이, 2 개월 ( 재료의 표참조)에 대 한 45% 또는 60% 높은 지방 다이어트에 마우스를 놓습니다.
    참고: 마우스는 비만 인슐린 저항 표현 형을 생성 하 고 지방 규정식을 먹인 다. 높은 지방 다이어트를 먹이 기의 짧은 또는 긴 기간 연구의 목표에 따라 사용할 수 있습니다.
  2. 쥐를 먹이를 계속 광고 libitum 수술까지. 경우 초기 측정 필요 후 7 주 동안 높은 지방 다이어트 먹이, 6 h에 대 한 마우스를 빨리 또는 밤새 고 관심 (예: 포도 당)의 대사 산물의 측정을 위한 기준 혈액 샘플.
  3. 높은 지방에 쥐 다이어트 있게 쥐 1 주일 이전 가짜 수술 또는 VSG 혈 후 복구 계속 합니다. 액체에 마우스를 놓고 수술 하기 전에 4 일 동안 ( 재료의 표참조) 다이어트.
    참고: 마우스 유지 됩니다 액체 다이어트 취소 치료 응답 저하 될 수 있습니다 미 립 자 물질의 소화 관 수술 전후.
  4. 수술 하기 전에 다음 항목을 소독: 포 일, 거 즈, 면 도포 (CTAs) 및 수술 기구 (운영 위, 아이리스 시저, dumont forcep hemostat 톱니 브라운 Adson forcep, gavage 바늘, 미세 바늘 드라이버, 봄이 위를 스쳐 ).

2. 수직 소매 위절제술 및 가짜 절차

  1. 수술 당일 기준 무게 측정을 얻기 위해 마우스 무게.
  2. 마 취 시스템, 온수 물 목욕와 난방 패드 수술 실 장비. 37 ° C에 물 목욕을 설정 하 고 따뜻한 관개 0.9% 식 염 수 솔루션 사용. 70% 에탄올과 수술 필드를 청소 하 고 메 마른 기술 압력가 수술 팩 및 도구를 사용 하 여.
    참고: 난방 패드 동물 수술 및 마 취에서 회복 하는 동안 따뜻하게 유지 하는 데 사용 됩니다.
  3. 유도 챔버를 사용 하 여, 5 %isoflurane O2 유량 1 L/분입니다 마우스 마 취의 적절 한 평면에 발가락 핀치를 수행 하 여 확인의 마우스 anesthetize. 마 취의 일관 된 평면 달성 되 면 1-3% isoflurane 0.6 L/min의 O2 흐름 속도와 마우스를 유지.
  4. 일단 마우스 취 장소 눈 연 고 (재료의 표 참조) 그들을 수술 하는 동안 촉촉한 유지 하는 눈에. 이 이번에도 진통제, meloxicam 등 관리 (2 mg/kg 피하). 부드럽게 긴장을 제공 하는 피부 잡고 겨드랑이에 배꼽에서 머리 클립.
    1. 마우스의 피부는 얇고 섬세 한, 머리를 자르는 때 피부 병 변 발생 하지 주의 하십시오. Povidone-요오드와 알코올 피부를 청소.
    2. 멸 균 장갑 하 고 메 마른 외과 분야와 악기를 준비. 무 균 기술을 사용 하 여 절차의 나머지 부분을 수행 합니다. 마우스의 양쪽에 메 마른 외과 커튼을 배치 하 여 무 균 수술 필드를 준비 합니다. 압력가 깡통 호 일을 사용 하 여 마우스에 대 한 수술 드 레이프를 만들.
    3. 마우스의 복 부에 대 한 액세스를 허용 하는 종이에 작은 구멍을 잘라.
  5. 아이리스가 위를 사용 하 여 xiphoid 연골의 수준에 중앙 복 부 (배꼽)에서 피부의 절 개를 확인 합니다. 알바와 사용 아이리스는 교육 따라 체 벽을 통해 잘라가 위 교육 식별 알바. CTAs를 사용 하 여 부드럽게 복 부의 위 상승 하 고 퉁 명 스럽게 복 부의 더 큰 곡률의 그레이터 omentum을 해 부.
  6. 7-0 monofilament 흡수 봉합 사를 사용 하 여 두 개의 합자를 배치 하 여 복 부의 저 비장 사이 실행 되는 짧은 위 동맥 선 봄이 위를 사용 하 여 두 개의 합자 사이 잘라. 일단 동맥 transected 완전히 복 부 구멍에서 복 부를 exteriorize. 위장 및 조직 촉촉한 유지 하는 식 염 수와 젖은 거 즈를 놓습니다.
  7. 가짜 절차
    1. 가짜 프로시저에 대 한 테이퍼 바늘으로 6-0 monofilament 흡수 봉합 사를 사용 하 여 봉합의 느슨한 간단한 연속 패턴을 배치 합니다. 2mm 식도의 오른쪽 (외과 의사의 오른쪽)을 시작 합니다. 복 부 위 벽을 따라 봉합 라인을 배치 하 고 등 위 벽을 따라 계속.
      참고: 모든 위 조작에 대 한 감염의 위험을 줄이려면만 monofilament 흡수 봉합 사를 사용 합니다. 또한, 봉합 사 풀-""를 통해 위 조직 손상 및 dehiscence 상처의 위험을 증가 하는 절단 바늘의 사용으로 모든 위 조작에 대 한 테이퍼 바늘만 봉합을 사용 합니다.
    2. 봉합을 배치 하면서 1 위 벽을 통해 완전히 바늘을 전달 합니다. 봉합 평면, 거짓말만 하지 위를 제한 다는 것을 확인 하십시오. 부드럽게 매 3-4 자유 투를 사용 하 여 봉합 하 고 2.9 단계로 건너뜁니다.
    3. VSG 절차 단계 2.7을 생략 하 고 단계로 2.8 진행.
  8. VSG 절차
    1. VSG 절차에 대 한 위 동맥과 정 맥 monofilament 테이퍼 바늘 3를 사용 하 여 흡수 되기 쉬운 봉합 사 각 매듭에 대 한 던져 7-0의 저명한 분 지 선. 바로 아래 (즉, 위장의 낮은 곡률을 향해) 합자 transection의 의도 라인을 놓습니다.
      참고: transection의 의도 라인 위장과 마 고 pilcatus 아래 최소 2 mm의 심장 노치 ~ 2 m m 위의 (복 부의 더 큰 곡률을 향해 의미)에서 시작 하 고 췌 장의 오른쪽 엽의 인접 끝. 일반적으로, 있다 출혈; 하는 위 벽 당 4 배 그러나,이 쥐 사이의 달라질 수 있습니다.
    2. 위절제술 중 위 내용의 흘림 방지, 봉합 transection 테이퍼 바늘으로 6-0 monofilament 흡수 봉합 사를 사용 하 여의 의도 라인 바로 아래 두 위 벽을 통과의 간단한 연속 라인을 배치 합니다. 식도의 외과 의사의 오른쪽 마 고 pilcatus 및 췌 바로 위에 끝 아래 봉합 라인을 시작 합니다.
    3. 봉합 사 선 위에 얇은 밀고 hemostats 놓고 봄이 위를 사용 하 여 봉합 라인과 hemostats 사이 잘라. 메 마른 외과 분야에서 transected 위 조직을 제거 합니다.
CTAs를 사용 하 여 혈액 및 복 부의 digesta 청소.
  • Apposition 테이퍼 바늘 간단한 불연속 패턴을 사용 하 여 6-0 monofilament 흡수 봉합 사를 사용 하 여 위 벽의 강화.
    참고: 간단한 불연속 봉합 패턴 이후이 제공 하는 간단한 연속 봉합 패턴 보다 더 안전한 폐쇄 좋습니다.
  • 촉 촉 하 고 깨끗 한 조직을 유지 하기 위하여 절차를 통해 식 염 수로 위 나머지를 플러시. 20 mL 주사기에 부착 된 20 G gavage 바늘을 사용 하 여 식 염 수로 위 게 수행. 이 크기를 사용 하 여 적절 한 압력 과도 한 압력 으로부터 위 조직 손상이 나 일반 지적된 바늘의 사용에서 사고 위 조직 손상의 위험 없이 제공 됩니다.
  • 20 매듭의 최소를 사용 하 여 안전 하 게 닫고 위; 이 쪽에 액세스 하기가 더 어렵습니다 그리고 그러므로 종종 dehiscence의 사이트 폐쇄 식도 측면을 따라에 주의.
  • CTAs와 속에 부드럽게 눌러 아무 누출 인지 확인 합니다. 누수 식별 하는 경우 추가 간단한 불연속 매듭 누설의 영역에 놓고 테스트를 다시 누설. 누출 테스트 누설 감지 때 까지입니다.
  • 전염 성 미 립 자 사정 뒤에 남아 있도록 염 분의 적어도 60 mL를 사용 하 여 위장의 최종 철저 한 게 할.
  • 장소는 CTA를 사용 하 여 간 아래 복 부 구멍에 다시 위. 모든 초과 액체를 흡수 하는 복 부 구멍의 등 쪽 측면에 따라서 CTAs를 놓습니다. 무딘 18 G 바늘을 사용 하 여 주사 lactated 벨의 솔루션 (LRS) 또는 항생제 (0.5 mL 20 mg/kg Enrofloxacin + LRS) 없이 폐쇄 직전 복 부 구멍에 직접.
    참고:이 유체 손실 수술 하는 동안 경험된을 대체 하 고 복구 지원 외과 사이트에 항생제의 직접 적용 하는 방법을 제공 합니다.
  • 6-0 monofilament 흡수 봉합 사를 사용 하 여 간단한 불연속 패턴에 테이퍼 바늘으로 복 부 근육 층을 닫습니다. 그런 다음 간단한 연속 패턴에 6-0 monofilament 흡수 봉합 된 피부 레이어를 닫습니다.
  • 피부에 조직 접착제를 배치 하 고 마우스 post-operatively 상처 폐쇄를 중단 수 없습니다 있도록 봉합을 묻어 봉합 선에 피부를 접어.
  • isoflurane 해제 그리고 10-15 minbefore 집 그것의 감 금에 반환에 대 한 난방 패드에 복구 하는 마우스. 두지 마십시오 동물 무인의 식을 회복 하 고 움직일 수 때까지.
  • 수술에서 완전히 회복 될 때까지 홀로 지 내게 동물 유지.
    참고: 정확한 음식 섭취 량 측정 연구를 통해 얻을 수 있다면, 마우스 연구 내내 홀로 지 내게 계속 해야 합니다. 먹는 가정 케이지 침구에서 이물질 방해의 위험이 있다. 동물 농축을 제공 하기 위해 자료를 중첩 제외 침구의 장에 보관 한다 ( 테이블의 자료를 참조).

    • 3. 수술 마우스 관리 및 측정

    1. 마우스의 집 케이지를 반환 하 고 생리대에 케이지를 놓습니다. 수술 후 적어도 7 일 동안 액체 규정식에 쥐를 유지 합니다. 진통제, meloxicam 등 관리 (2 mg/kg 피하), 수술 후 2 일 동안.
      참고: enrofloxacin (20 mg/kg), 같은 항생제, 수술 후 최대 7 일 동안 주어진 수 있습니다. 항생제는 수술에서 감염의 위험을 최소화 하 고 있습니다 또는 무 균 절차를 통해 유지의 수준에 따라 필요 하지 않을 수 있습니다. 그러나, 항생제 사용 하는 경우 그들은 일관성을 유지 하기 위해 동일한 연구에 모든 쥐에 관리 될 해야 합니다.
    2. 수술 후 기간 동안 몸 무게, 음식 섭취, 배변, 활동 수준, 그리고 적절 한 치유와 회복을 위해 적어도 매일 처리를 평가 합니다. 수술 후 수술 후 14 일에 대 한 모니터링을 실시 합니다.
      참고: 수술 실패는 일반적으로 본 수술 직후 또는 3 일 후 이내 operatively. 동물을 먹고 하거나 수술 후 두 번째 하루에 마시는 하지 수술 합병증에 대 한 밀접 하 게 모니터링 해야 합니다.
    3. 수술 기간 완료 후 적절 한 표현 형의 유지를 보장 하기 위해 연구에 걸쳐 정기적으로 몸 무게와 음식 섭취 량을 측정 합니다.
    4. 포도 당 내성, 포도 당 자극 인슐린 분 비를 평가 하는 경구 포도 당 내성 검사 (OGTT)을 수행 하 고 호르몬 분 비를 직감.
      1. 금식 후 쥐에는 OGTT를 수행 6 h 그리고 gavage 쥐 1 g/kg의 복용량에 50% 포도 당 솔루션에 대 한 그들.
      2. 꼬리 혈액 샘플에서 0, 2.5, 5, 15, 30, 60, 120 분 후에 gavage 수집 합니다. 이 시간 포인트에서 glucometer로 혈당을 측정 합니다. 다양 한 호르몬, 인슐린, GLP-1 등의 측정에 대 한 각 시간 지점에서 혈 청 샘플을 수집 합니다.
      3. 6 h 이전에 안락사에 대 한 빠른 쥐입니다. 최종 혈액 샘플 및 혈당 측정을 가져가 라. 최종 혈당 측정 기준선 측정을 비교 합니다. 200 mg/kg의 복용량에 pentobarbital의 복 주사와 쥐 안락사
      4. 초기 및 최종 혈 청 샘플을 사용 하 여 추가 analytes를 측정 하 여 사전 및 수술 외과 값 비교.

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    결과

    가짜와 VSG 절차는 그림 1에 묘사 된다. 그림 1A 는 가짜 절차 동안 위 벽을 따라 봉합 라인 배치 되는 위치를 보여 줍니다. 이 같은 지역 위 VSG 수술 하는 동안 컷은입니다. 그림 1B 실적 VSG의 후 위 왼쪽의 관 나머지를 보여준다.

    통계 및 데이터 분석
    데이터는 평균 ± SEM. 데이터는 Tukey의 테스트 후과 ANOVA 또는 스튜던트 t-검정 분석 했다 표시 된로 표시 됩니다. 차이 P에서 중요 하 게 고려 했다 < 0.05.

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    토론

    Bariatric 수술 비만 대 한 가장 효과적인 장기 치료 이며, 타입-2 당뇨병과 고혈압 면제1,9,15의 높은 속도 같은 다른 건강 상의 혜택에 결과. Bariatric 수술의 murine 모델 bariatric 수술 비만 comorbidities에 신속 하 고 뚜렷한 향상을 발생 하는 메커니즘을 식별 하는 강력한 도구를 제공 합니다. Bariatric 수술의 murine 모델은 용기 조절 물질 대사, 심장 혈관 기능, 및 발암10,11, 등의 다양 한 프로세스, 기본적인 생물학을 공부에 대 한 새로운 패러다임을 제공 하는 또한, 12.

    우리...

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    공개 사항

    저자는 커밍스 박사 받은 일 라이 릴리와 회사에서 자금을 제외 하 고 아무 충돌을 선언 합니다.

    감사의 글

    이 연구는 NIH/NCI R21CA195002-01A1, 코넬 성과 주립대 대학원 다양성 친교의 대통령의 위원회에 의해 지원 되었다. 커밍스 박사 ' 실험실 또한 받았다 코넬 비교 암 생물학 교육 프로그램 및 일 라이 릴리와 회사에서 프로젝트 기간 동안 자금.

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    재료

    이 논문에 사용된 재료 목록
    이름회사카탈로그 번호댓글
    45% 고지방 다이어트Research DietsD12451
    60% 고지방 다이어트Research DietsD12492
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    7-0 SutureCovidien8866127-01모노필라멘트 흡수성/테이퍼
    면봉Fisherbrand23-400-118소형
    면봉Fisherbrand233-400-101대형
    거즈다양한4x4 4 겹 및 2x2 4 겹
    호일다양한
    수술 드레이프다양한
    0.9 % 식염수 다양한 LRS
    Hospira170RX
    베타딘다양한
    알코올다양한
    눈 연고Paralube® 수의사 연고17033-211-38
    조직 접착제Vetbond1469SB
    Meloxicam (Metacam)Boehringer Ingelheim141-2135 mg/ml
    EnrofloxacinBaytril08713254-18659922.7 mg/ml
    얇은 팁 지혈기Fine Science Tools13021-12
    Metzenbaum 가위Fine Science Tools14018-18
    아이리스 가위정밀 과학 도구14058-09
    Dumont 집게정밀 과학 도구, 11251-20
    톱니 모양의 집게정밀 과학 도구, 11020-12
    Gavage 바늘정밀 과학 도구, 18060-20
    마이크로 니들 드라이버정밀 과학 도구12075-14
    스프링 가위Fine Science Tools15396-00
    인슐린 주사기다양한
    1mL 주사기다양한
    20mL 주사기다양한
    혈당계 (원터치 울트라 미니)Lifescan70021208
    Multiplex 인슐린 및 GLP-1 키트Meso Scale DiscoveryK15171C-1
    GraphPad Prism 6.00GraphPad 소프트웨어
    NestletsAncareNES3600
    , , , , , , , ,

    참고문헌

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