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방법 논문

Azaheterocycles의 합성에 대 한 안정적인 Bicyclic Aziridinium 이온과 그들의 반지 개통 준비

8.1K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/57572

⸱

2018년 8월 22일

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

이 논문에서

요약

1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 같은 bicyclic aziridinium 이온 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]에서 생성 된 대체 piperidines regio-및 stereospecific 통해 azepanes의 준비를 위해 이용 되었다 aziridine 반지-다양 한 nucleophiles로 확장입니다. 이 매우 효율적인 프로토콜을 사용 하면 다양 한 azaheterocycles fagomine, febrifugine 아날로그 및 balanol 같은 천연 제품을 포함 하 여 준비 수 있었습니다.

초록

Bicyclic aziridinium 이온 aziridine 링에서 질소 원자에 의해 내부 및 공격을 통해 적절 한 떠나는 그룹의 제거에 의해 생성 되었다. Bicyclic aziridinium 이온, 특히 1-azoniabicyclo [3.1.0] 헥 산 및 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 해당 수익률 반지 긴장의 출시와 함께 nucleophile aziridine 반지 구멍에 강조의 유틸리티 pyrrolidine, piperidine regio-와 stereospecific 방식에서에 다양 한 치환 기를 가진 azepane 등 반지 확장 azaheterocycles 여기, 우리 보고 piperidine와 azepane를 선택적 반지 및 공격 다리에서 또는 브리지 헤드 탄소에서 통해 여 뒤 안정 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate의 준비에 대 한 간단 하 고 편리한 방법 반지, 각각. 이 합성 전략을 사용 하 여 생물 활성 천연물 piperidine와 azepane 주제에 매우 효율적인 방법으로 sedamine, allosedamine, fagomine 및 balanol를 포함 하 여 포함 된 준비 수 있었습니다.

서론

3 조화로 순환 화합물 가운데 aziridine cyclopropane 및 다양 한 포함 하는 질소 순환 및 비순환 화합물 반지1,2,3여 통해 감당할 oxirane 비슷한 반지 스트레인 에너지가 있다. 그러나, 특성 및 aziridine의 반응성 반지 질소의 치환 기에 따라 다릅니다. 4반지 질소 전자 철수 그룹과 Aziridine "활성화 aziridine", 어떤 추가 활성화 시 약 없이 들어오는 nucleophile로 반응 활성화 라고 합니다. 다른 한편으로, "비 활성화 aziridine" 질소에 치환 기 전자 기부와 매우 안정 하 고 불활성 nucleophiles, 나는 (그림 1a)5, aziridinium 이온으로 활성화 하지 않는 한 6 , 7. 비 활성화 aziridine의 반지 개통 aziridine aziridine 반지와 들어오는 nucleophile 활성화 electrophile의 C2 및 C3 탄소에 치환 기 등 다양 한 요인에 따라 달라 집니다. 분리와 aziridinium 이온의 특성은 nucleophiles, 반지 개통 반응으로 그것의 높은 반응성 때문에 불가능 하지만 그것의 형성 및 특성 비 및 카운터 음이온으로 시선 관찰 했다 5 , 8 , 9 , 10. regio-와 stereoselective 반지 개통 반응은 적당 한 nucleophile로 aziridinium 이온의 생성 질소 포함 된 비 환 식 귀중 한 분자 (Pi 와 Pii)5, 6,,78,,910.

마찬가지로, bicyclic aziridinium 이온 (내가b) intramolecular 패션 (그림 1b)에 aziridine의 반지 질소의 및 공격에 의해 떠나는 그룹의 제거를 통해 생성 가능 하 게 됩니다. 그런 다음이 중간 반지-반지 긴장의 출시를 통해 들어오는 nucleophile 확장을 겪 습. 형성 및 bicyclic aziridinium 이온의 안정성은 치환 기, 반지, 그리고 용 매 중9의 크기와 같은 많은 요인에 따라 달라 집니다. Regio-와 stereoselectivity에 aziridine 반지-확장의 시작 기판에 치환 기의 특성 및 적용된 nucleophile의 특성에 따라 달라 집니다 그것의 합성 유틸리티의 중추적인 측면 이다.

우리의 초기 연구에서 우리 1-azoniabicyclo를 준비 성공 [3.1.0]hexane tosylate 나b (n = 1)는 pyrrolidine와는 piperidine의 형성 귀착되 었 다 그 이후 반지 확장 (Piii 와 P4, n = 1, 그림 1)8. Bicyclic aziridinium 이온 화학에 우리의 지속적인 연구의 일환으로 우리 설명 1-azoniabicyclo 형성 여기 [4.1.0]heptane tosylate 나b (n = 2) 대표적인 예로. 이것은 준비 2-(4-toluensulfonyloxybutyl)에서 aziridine 및 그것의 반지-확장 했다 유혹 trigged 귀중 한 piperidine와 azepane를 감당할 nucleophile로 (Pi 와 Pii, n = 2, 그림 1) 다양 한 11반지 주위 치환 기입니다. Enantiopure aziridine 4-반지 확장 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) 생물학적 구축에 적용 되는 대체 azaheterocycles의 비대칭 합성 결과 piperidine와 azepane 뼈대와 활성 분자입니다. 이 합성 프로토콜에서 간단한 2-cyanomethylpiperidine 5 층, 2 acetyloxymethylpiperidine 5 h 및 3 hydroxyazepane 6j 자연 포함 하는 더 복잡 한 분자에 이르기까지 다양 한 화합물에 대 한 적용 fagomine (9), febrifugine 아날로그 (12) 등 광학적으로 순수한 형태의11에 balanol (15) 제품.

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프로토콜

1. (6R)의 합성-1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] 헵 Tosylate (4)

  1. 4-(연구)의 합성-[1-(R)-1-phenylethyl) aziridin-2-yl] 부 틸 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1.0 equiv), triethylamine의 140 µ L의 100 mg을 추가 (동부3N, 1.0 mmol, 2.2 equiv), 오븐 건조 25 mL 2 목 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바 질소 (N2) 분위기에서
    2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 dichloromethane (채널2Cl2, 5 mL)을 추가 합니다.
    3. 얼음 목욕을 사용 하 여 0 ° C에서 반응 혼합물을 냉각 하 고 5 분을 위한 혼합물을 저 어.
    4. P-toluenesulfonic 무수 물 (164 mg, 0.50 mmol, 1.10 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 또 다른 45 분 저 어.
    5. 실내 온도 (RT)에 반응 혼합물을 따뜻하게 하 고 30 분 동안 저 어.
    6. Hexanes: 에틸 아세테이트 (EtOAc)를 사용 하 여 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)를 사용 하 여 반응 모니터링 (1:1 v/v, 보존 인자 Rf = 0.55)는 eluent로.
    7. 알코올 1시작의 완전 한 소비 후 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 끄다. (3 x 15 mL) 채널2Cl2 다른 유형의 혼합물을 추출, 무수 나트륨 황산 염에 결합 된 유기 레이어를 건조 (나2등4) 10 분 및 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여에 대 한.
    8. 플래시 칼럼 크로마토그래피 방출 hexanes: EtOAc (2:1 ~ 1:2 v/v)와 165 mg (0.44 m m o l, 96% 수율) 4-(연구)의 여유와 원유 제품을 정화-[1-(R)-1-phenylethyl) aziridin-2-yl] 부 틸 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) 점성 액체로.
  2. (6R)의 합성-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate (4)
    1. NMR 튜브에 갓된 2 의 5 밀리 그램을 전송 하 고 이기-d3 (CD3CN, 300 µ L)를 추가 합니다.
    2. 위의 솔루션 (6R) 완전 한 변환 달성 하기 위해 24 h에 대 한 실시간 유지-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4.
    3. 4 2 의 변환 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 CD3CN 다른 시간 포인트 (10 분, 1, 5, 7, 24 h)에 의해 모니터링 합니다.

2. 일반 절차 1-Azoniabicyclo [4.1.0] 헵 Tosylate의 확장에 대 한

  1. 1.1.1 1.1.7 단계를 사용 하 여 해당 tosylate 2의 준비에 대 한.
  2. 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 위의 원유 tosylate 그리고 저 어 바가 자기를 추가 합니다.
  3. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널3CN (4.0 mL)를 추가 합니다.
  4. 해당 nucleophile (1.37 mmol, 3.0 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 8-15 h 동안 저 어.
  5. 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (3 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
  6. 순수한 반지 확장 제품을 감당할 hexanes: EtOAc (19:1 ~ 7:3 v/v)를 사용 하 여 열 착 색 인쇄기와 원유 제품을 정화.
    참고: 모든 화합물 절차 6j (항목 j, 표 1)를 제외 하 고 위의 사용 하 여 합성 했다.
    주의: 말린된 채널3CN 준비 된다 칼슘 수 소화물 (CaH2) N2 분위기 아래에서 그것을 증 류 하 여. 시안 화 나트륨은 알려진 가장 유독한 물질 중 독성이 고 적절 한 안전 보호를 가진 화학 증기 두건에서 사용 된다. NaCN의 냉각은 칼륨과 망간 산 염 (KMnO4) 솔루션으로 수행 되었다.

3. (S)-1의 합성-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. 전송 4-(연구)-[1-(R)-1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] 부 틸 4-methylbenzenesulfonate (100mg, 0.27 mmol, 1.0 equiv), 그리고 환류 콘덴서 장착 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바.
  2. 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 1, 4-dioxane (4 mL)를 추가 합니다.
  3. 2.0 M의 수산화 나트륨 (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) 용액 0.4 mL 반응 혼합물 및 2.0 h에 대 한 역류 성 식도 염에 열을 추가 합니다.
  4. 물 (4 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (4 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
  5. 칼럼 크로마토그래피 방출 hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)을 2:1)와 함께 원유 제품을 정화 (Rf = 0.60, hexanes: EtOAc 여유 (S)-1의 46 mg (1:1 (v/v))-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0.21 mmol, 79% 수율).

4. [(2R,3R,4R)-3, 4-비스 (Benzyloxy)-1의 합성-(S)-1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] 메 틸 아세테이트 (8):

  1. 전송 (3R, 4R)-3, 4-비스 (benzyloxy)-4-[(R)-1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0.51 m m o l, 1.0 equiv), 동부 표준시의 180 µ L3N (1.27 m m o l, 2.5 equiv), 그리고 자석 저 어-바에는 오븐 건조 25 mL 2 목 라운드-하단 N2 분위기 아래 플라스 크.
  2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널2Cl2 (4 mL)를 추가 합니다.
  3. 0 ° C에서 반응 혼합물을 냉각 하 고 5 분 동안 저 어.
  4. P-toluenesulfonic 무수 물 (200 밀리 그램, 0.61 mmol, 1.20 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 또 다른 45 분 저 어.
  5. Rt 반응 혼합물을 따뜻하게 하 고 30 분 동안 저 어.
  6. Hexanes: EtOAc를 사용 하 여 TLC에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링 (7:3 v/v, Rf = 0.60)는 eluent로.
  7. 알코올 7의 완전 한 소비 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 후 채널2Cl2 (3 x 15 mL), 추출 건조 결합 된 유기 레이어 무수 Na2이상의 그래서4 와 에 집중 vacuo 회전 증발 기를 사용 하 여.
  8. 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 위의 원유 tosylate 그리고 자석 저 어 바를 전송.
  9. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널3CN (4 mL)를 추가 합니다.
  10. 나트륨 아세테이트 (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv)의 125 밀리 그램 반응 혼합물에 추가 하 고 12 h 동안 저 어.
  11. 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (3 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
  12. Hexanes를 사용 하 여 열 착 색 인쇄기와 원유 제품을 정화: 순수한 화합물 8 (200 밀리 그램, 83% 수율)을 감당할 EtOAc (9:1 4:1 v/v).

5. (R, 4R3)의 합성-3-Azido-1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. 전송 (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 밀리 그램, 1.0 m m o l, 1.0 equiv) 외의 0.35 mL3N (2.50 m m o l, 2.5 equiv), 그리고 오븐 건조 25 mL 2 목 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바 질소 분위기에서
  2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널2Cl2 (8 mL, 0.12 M)를 추가 합니다.
  3. 0 ° C에서 반응 혼합물을 냉각 하 고 5 분 동안 저 어.
  4. P-toluenesulfonic 무수 물 (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 또 다른 45 분 저 어.
  5. Hexanes를 사용 하 여 TLC에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0.40)는 eluent로.
  6. 알코올 13시작의 완전 한 소비 후 물 (10 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (3 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여입니다.
  7. 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 위의 원유 tosylate 그리고 저 어 바가 자기를 추가 합니다.
  8. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널3CN (8 mL, 0.12 M)를 추가 합니다.
  9. NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv)의 214 mg 반응 혼합물에 추가 하 고 12 h 동안 저 어.
  10. 물 (10 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (15 mL x 3 회) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
  11. Hexanes를 사용 하 여 열 착 색 인쇄기와 원유 제품을 정화: 순수한 화합물 14 (133 mg, 51% 수율)을 감당할 EtOAc (9:1 4:1 v/v).

6입니다. 모든 제품의 특성

  1. 1H와 13C NMR 분광학 고해상도 질량 분석 (HRMS) 모든 새로운 화합물을 특징.

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결과

4-의 반응 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p-toluenesulfonic 무수 물 및 채널2Cl2 1.0 h에 대 한 실 온에서 triethylamine 굴복은 해당 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 96%에서11를 얻을. 1 CD3다른 시간 간격 CN 화합물 2 H NMR (400mhz) 스펙트럼 표시의 2-(4-tosyloxybutyl) 변환 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4.

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토론

Piperidine와 azepane는 많은 생명을 구하는 약물과 항생제 포함 한 다양 한 생물 활성 천연물16에 2 개의 가장 풍부한 azaheterocycles. 액세스 enantiopure piperidine (5)와 azepane (6) 다양 한 치환 기를 가진 우리 develped entiopure 2-(4-hydroxybutyl)에서 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate의 형성을 통해 효율적인 합성 방법 aziridne regiospecific 및 공격 다리에서 또는 브리지 헤드 탄소에서 옵니다. Azoniabicyclic 중간 쉽게 용 해 해당 2-(4-tosyloxybutyl)에 의해 준비 되었다 aziridine 이기에. 현재 프로토콜의 중요도 얼마나 효율적으로 우리 순수 이성질체 형태로 원하는 위치에 적절 한 대체와 시작 aziridine 준비할 수 있다. 이 프로토콜을 사용 하 여, ...

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공개 사항

저자 아무 경쟁 금융 관심사를 선언합니다.

감사의 글

이 작품은 국립 연구 재단의 한국 (NRF 2012M3A7B4049645 그리고 한국 연구 기금 (2018)에 의해 지원 되었다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
얇은 층 크로마토그래피 (TLC)Merck100390
UV 라이트Sigma-AldrichZ169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) 분광계BrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000광학 회전용
고해상도 질량 스펙트럼/ MALDI-TOF/TOF 질량 분석기AB SCIEX4800 Plus& 주의;High resolution 질량 스펙트럼
(2R)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아지리딘카르복실산(–)-멘톨 에스테르, 98%시그마-알드리치57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아지리딘카르복실산(–)-멘톨 에스테르시그마-알드리치57,051-6
트리에틸에틸아민대정8556-4400-1LCAS 번호: 121-44-8
디클로로메탄삼천M0822-18LCAS 번호: 75-09-2
p-톨루엔설폰 무수물시그마-알드리치259764-25GCAS 번호: 4124-41-8
n-헥산삼천H0114-18LCAS 번호: 110-54-3
에틸 아세테이SAMCHUNE0191-18LCAS No: 141-78-6
황산나트륨SAMCHUNS1011-1kgCAS 번호: 7757-82-6
Acetonitrile-d3Cambridge Isotope Laboratories, Inc15G-744-25gCAS 번호: 2206-26-0
AcetonitrileSAMCHUNA0127-18LCAS 번호: 75-05-8
1,4-DioxaneSAMCHUND0654-1kgCAS 번호: 123-91-1
수산화나트륨DUKSANA31226-1kgCAS 번호: 1310-73-2
아세트산나트륨Alfa Aesar11554-250gCAS 번호: 127-09-3
리튬 알루미늄 하이드라이드TCIL0203-100gCAS 번호: 16853-85-3
테트라하이드로푸란SAMCHUNT0148-18LCAS 번호: 109-99-9
아지드화나트륨D.S.P703301-500gCAS 번호: 26628-22-8
불화 세슘알드리치18951-0250-25gCAS 번호: 13400-13-0
테트라부틸암모늄 브로마이드알드리치426288-25gCAS 번호: 1643-19-2
요오드화 나트륨알드리치383112-100gCAS 번호: 7681-82-5
시안화 나트륨아크로스 유기물424301000-100gCAS 번호: 143-33-9
티오시아네이트 나트륨aldrich467871-250gCAS 번호 : 540-72-7
나트륨 메톡 시드aldrich156256-1LCAS 번호 : 124-41-4
벤질 아민alfa AesarA10997-1000gCAS 번호 : 100-46-9
PhenolTCIP1610-500gCAS 번호 : 108-95-2
나트륨 벤조 에이Alfa AesarA15946-250gCAS 번호 : 532-32-1
Chloroform-dCambridge Isotope Laboratories, IncDLM-7TB-100S/16H-239, 100gCAS 번호: 865-49-6
디메틸 설폭사이드-d6Cambridge Isotope Laboratories, IncDLM-10-25, 25gCAS 번호: 2206-27-1
메탄올SAMCHUNM0585-18LCAS 번호: 67-56-1
닌히드린Alfa AesarA10409-250gCAS 번호: 485-47-2
포스포몰리브딕산 수화물TCIP1910-100gCAS 번호: 51429-74-4
p-아니살데히드알드리치A88107-5gCAS 번호: 123-11-5
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참고문헌

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