방법 논문

[4.4] Spirocyclic Oximes의 고체 상 합성

DOI:

10.3791/58508

⸱

2019년 2월 6일

 ,  , 
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

여기 선물이 spirocyclic heterocycles의 합성을 위한 효율적인 방법 설명 하는 프로토콜. 5 단계 프로세스 활용 고체 상 합성 및 마이클 링커 전략을 다시 생성 합니다. 일반적으로 합성 하기 어려운, 우리 다른 현대 접근에 그렇지 않으면 액세스할 수 spirocyclic 분자의 합성에 대 한 사용자 정의 방법 제시.

초록

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Spirocyclic heterocycles 편리한 합성 경로 잘 생물 학적 시스템에서 분자의 잠재적인 사용 후 모색. 고체 상 합성을 통해 재생성 하는 마이클 (REM) 링커 전략, 및 1, 3 배위 cycloaddition, 모두와 함께 spirocyclic 센터 없이 구조적으로 유사한 heterocycles의 라이브러리를 생성할 수 있습니다. 주요 고체 지원 종합의 장점은 다음과 같습니다: 우선, 각 반응 단계 완료 높은 수율;에서 발생 하는 시 약의 큰 과잉을 사용 하 여 구동 될 수 있다 다음, 상용 원자재 및 시 약의 사용은 비용을 낮게 유지; 마지막으로, 반응 단계는 간단한 여과 통해 정화 하기 쉽습니다. REM 링커 전략의 재활 용 성 및 traceless 자연 때문에 매력적 이다. 반응 체계를 완료 되 면 링커는 여러 번 재사용할 수 있습니다. 일반적인 고체 상 합성 제품의 일부 또는 전체 링커, 바람직하지 않은 증명할 수 있는 포함 되어 있습니다. REM 링커 "traceless" 이며 제품 및 폴리머 사이 부착 점은 구별할 수 있습니다. Intramolecular 1, 3 배위 cycloaddition의 높은 diastereoselectivity는 잘 문서화 되어있다. 단단한 지원의 용해성에 의해 제한, 반응 진행만 모니터링할 수 있습니다 변화 기능 그룹에 의해 (있을 경우)를 통해 적외선 (IR) 분광학. 따라서, 기존의 핵 자기 공명 (NMR) 분광학 중간체의 구조 식별 특징 될 수 없습니다. 이 방법에 다른 제한 원하는 화학 반응 체계를 폴리머/링커의 호환성에서 줄기. 여기 우리는 간단한 수정, 높은 처리량 기술로 자동화 될 수 있다 spirocyclic heterocycles의 편리한 생산을 허용 하는 프로토콜을 보고 합니다.

서론

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사용 하 여 높은 기능성된 spirocyclic heterocycles 다양 한 생물 학적 시스템1, 편리한 통로 여전히 그들의 쉬운에 대 한 최근의 발견에도 불구 하 고 제조 한다. 이러한 시스템 및 이러한 heterocycles 사용 포함: MDM2 억제 및 다른 항 암 제 활동2,3,,45, 효소 저해6,7,8 , 항생제 활동9,10,10,11,12, enantioselective DNA에 대 한 바인딩 태그 형광 프로브13,14, 15 ,16, 함께 치료제17,,1819에 수많은 잠재적인 응용 프로그램을 대상으로 하는 RNA. 이러한 heterocycles에 대 한 수요 증가, 현재 문학 어떤 합성 통로 최고의 대 한 분할 남아 있다. 이 문제를 현대 합성 접근 heterocycles20,21, 복잡 한 intramolecular 재배열22,23의 다양 한 재료를 시작으로 isatin 및 isatin 파생 상품 사용 ,,2425, 루이스 산1,,2627 또는 전이 금속 촉매17,,2829, 30또는 비대칭 프로세스31. 이러한 절차 기능 제한 특정 spirocyclic oximes 생산에 성공 했다, 그러나 높은 diastereoselectivity와 분자의 라이브러리 생성을 위한 합성 전략32상대적으로 덜 탐험된 되었습니다.

여기에 제시 된 기술 관심의 이러한 분자에에서 파악 합성 기술의 번호를 사용 하 여 생성 될 수 있습니다 보여줍니다. REM 링커 및 intramolecular silyl nitronate 올레 핀 cycloaddition (ISOC)를 사용 하 여 고체 지원에 분자의 합성에서 시작 해 서, 제안 된 통로 배포 본드 떠나 tricyclic 시스템에서 severing 특징 비선형 경로 높은 기능성된 제약 화학입니다. REM linkers, 그들의 편의 재활 용 성, 제 3 아민33합성 견고한 지원을 활용 합니다. REM 링커를 통해 간단한 여과를 공인 하는 정화의 용이성으로 인해이 고체 상 합성 기술은 여기 사용 된 재활용 및 traceless 링커와 과학자를 제공 합니다. 반응이 완료 되 면, 램 링커 재생성 되 고 여러 번 다시 사용할 수 있습니다. 때문에, 많은 고체 상 linkers, 달리 제품 및 폴리머 사이 부착의 요점은 구별할34,35REM 링커 traceless 이기도 합니다. 또한 잘 공부 하 고 이해 ISOC 반응, pyrrolidine oximes36,37의 합성에서 유용입니다. 아마도 더 잘 알려진 1, 3 배위 cycloaddition이이 반응 형성 높은 diastereoselectivity38,39,40,,4142 가진 heterocycles의 수 , 43 , 44 , 45. spirocyclic 분자의 합성 수율 높은 diastereoselective 제품에 대 한 수정된 REM 결합 ISOC 기법을 사용 하 여. 여기, 우리 두 파악된 통로 쉽게 사용할 수 있는 시작 물자를 결합 하 여 새로운 합성 방법을 사용 하 여 spirocyclic oximes의 효율적인 생산에 보고 합니다.

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프로토콜

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주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 이러한 종합에서 사용 하는 화학 물질의 일부는 심하게 독성과 발암 성 있습니다. 엔지니어링 컨트롤 (증기 두건 및 IR과 NMR 분 광 계) 및 개인 보호 장비 사용을 포함 하 여 다음과 같은 반응을 수행할 때 모든 적절 한 안전 관행을 사용 하시기 바랍니다 (안전 고글, 장갑, 랩 코트, 전장 바지, 그리고 폐쇄 발가락 신발)입니다.

1. 마이클 램 링커를 Furfurylamine의 추가

참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 25 분입니다.

  1. 1 g 추가 (1 equiv.) REM 수 지, 20 mL (20 equiv.) dimethylformamide (DMF), 그리고 25 mL 고체 상 반응 배를 furfurylamine의 2.4 mL.
  2. 반응 개시 다음 통을 사용 하 여 실 온에서 24 h에 대 한 반응 배를 교 반 하십시오. 그릇은 반응 동안 났 고요.
    참고: 수 지 그릇의 바닥에 앉아 있지 않습니다 믹스 철저 하 게 확인 합니다.
  3. 솔루션 배수와 세척 수 지 1 DMF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
    1. 그런 다음 교대로 dichloromethane (DCM)의 5 mL과 메탄올의 5 mL x 4 수 지 세척.
    2. 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
    3. 표 1에서 같이 적외선 기지개 주파수에에서 변화에 대 한 반응 진행 상황을 모니터링 합니다.

2. 탠덤 마이클 추가/1, 3-배위 Cycloaddition

참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 48 h 25 분입니다.

  1. 건조 수 지 고 추가 1.48 mL (5 equiv.) triethylamine (차), 건조 톨루엔의 10 mL 및 0.637 g (2 equiv.) 니트로-올레 핀 반응 용기에의.
  2. 1 mL을 추가 (4 equiv.) 환기가 증기 두건에 있는 반응 배를 trimethylsilyl 염화 물 (TMSCl)의.
    주의:이 반응 HCl 가스를 형성할 것 이다. 가스 연기 후드 릴리스 되었습니다 때까지 반응 배를 모자 하지 마십시오.
  3. 안전 하 게 반응 배 모자 하 고 통을 사용 하 여 실 온에서 48 h에 대 한 선동. 수 지는 시 약으로 철저 하 게 믹스를 확인 하십시오.
  4. 메탄올의 5 mL와 함께 반응을 끄다.
    1. 선박에서 솔루션 배수와, 다음, x, DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 4 수 지를 세척.
    2. 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
    3. 표 1과 같이 주파수, 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.

3. 반지 개통 Tetra-n-butylammonium 불 소에 의해 수 지 바인딩 Isoxazole

참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간 12 h 10 분입니다.

  1. 건조 수 지와 반응 선박에서 건조 tetrahydrofuran (THF)의 1 mL를 배치 합니다. 그런 다음 1.24 mL을 추가 (2 equiv.) 반응 배를 THF에 1 M tetra-n-butylammonium 불 (TBAF)의.
  2. 통을 사용 하 여 실 온에서 12 h에 대 한 솔루션을 선동 하 고 수 지 솔루션에 철저 하 게 믹스 확인 합니다.
  3. 솔루션 배수와 세척 수 지 1 THF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
    1. 그런 다음, x, DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 4 수 지 세척.
    2. 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
    3. 표 1과 같이 주파수, 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.

4. N-4 급 아민을 형성 수 지 바인딩 제약 화학의 알

참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 10 분입니다.

  1. 반응 용기에 건조 수 지 고 DMF의 5 mL을 추가.
    1. 다음, 알 킬 할로겐의 1 mL을 추가 (10 equiv.) 선박에 실 온에서 24 h에 대 한 통을 사용 하 여 선동 하 고. 철저 하 게 혼합 하 여 수 지는 시 약으로 확인 합니다.
  2. 솔루션 배수와 세척 수 지 1 DMF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
    1. 그런 다음, x, DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 4 수 지 세척.
    2. 세척, 다음 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 철저 하 게 수 지를 건조.
    3. 표 1과 같이 주파수를 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.

5. 폴리머 지원에서 4 급 아민의 β-제거.

참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 15 분입니다.

  1. 받아 건조 수 지와 반응 배를 DCM의 3 mL를 추가 합니다.
    1. 그런 다음 1.5 mL를 추가 (5 equiv.) 반응 배를 차는 제약 화학 폴리머 지원에서 쪼개 다.
    2. 24 h, 철저 하 게 혼합 하 여 수 지 솔루션을 보장에 대 한 통을 사용 하 여 교 반 하십시오. 드레인 수 지에서 솔루션.
      참고: 차/DCM 솔루션에 쪼개진된 제품 이므로 버리지 마십시오.
  2. DCM의 5 mL과 메탄올의 5 mL을 교대로 x 4 수 지를 세척.
    참고: 버리지 마십시오.
    1. 5.1.2 및 5.2 단계에서 모든 세척에서 차입을 결합 하 고 그것을 통해 회전 증발 집중.
    2. 분쇄 하 여 spirocyclic oxime 정화: 어떤 불순물을 해산 하기 위해 뜨거운 메탄올의 0.5 mL을 추가. 순수한 제품 솔루션에서 충돌 것 이며 중력 여과 수집 을 통해 .
  3. 미래에 두 세척 재사용 DCM의 5 mL와 함께 다음 실험, 철저 하 게 30 분 동안 반응 용기에 압축 공기를 가진 수 지를 건조.
    1. 표 1과 같이 주파수, 스트레칭 하는 IR에 변화를 관찰 하 여 반응을 진행 상황을 모니터링 합니다.

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결과

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위 절차에 설명 된 대로 1, 2줄에 REM 링커 화합물 furfurylamine의 마이클 추가 합성 경로 spirocyclic oximes ( 그림 1참조)를 시작 합니다. 이후 마이클 추가 및 4 개의 독특한 stereogenic 센터와 함께 다양 한 β-nitrostyrene 파생 상품 수익률 tricyclic 복합 3, N-silyloxy isoxazolidine를 사용 하 여 지원 2 의 1, 3 배위 cycloaddition. TBAF와 3 Desilylation spirocyclic oxime 4, 여전히 고체 상 링커에 바인딩된 생성 합니다. 3의 desilylation에 따라 ...

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토론

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전형적인 램 링커/고체 상 합성 전략, 고체 지원에서 한 아민의 방출 이전에 그것은 프로토콜39의 섹션 4에서에서 설명한 대로 4 급 암모늄 염을 형성 하는 중요 한. Tricyclic 시스템 및 부피가 큰 R2 그룹 (벤 질 및 octyl 할로겐)의 입체 방해 때문만 작은 alkylating 시 (메 틸와 알릴 할로겐) 약이 반응46에 활용 될 수 있습니다. 수정, 추가 및 더 큰, 입체 시 약의 사용에 대 한 허용 tricyclic 구조의 강성 N전에 감소 되었다-isoxazoline 반지 첫 번째32여 알 단계. 이것은 그림 1에 나와 있습니다. Tricyclic 중간 3 의 반지 개통 해소 원하는 거의 모든 기본 알 킬 할로겐의 추가 대 한 수 있는 입체 지 장.

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공개 사항

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저자는 공개 없다.

감사의 글

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이 작품은 캔사스 황 (아주 사 퍼시픽 대학교-미국)을 교수 연구 위원회에서 교부 금에 의해 투자 되었다. C.R. Drisko 존 Stauffer 장학금 및 Gencarella 학부 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 소화기 그리핀 학과 생물학 및 화학에서 S2S 학부 연구 친교를 받았다.

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저자 (왼쪽에서 오른쪽) 코디 Drisko, 닥터 케빈 황 고 실라 그리핀 실험 실시 원고를 준비. 코디 Drisko 존 Stauffer 동료 및 Gencarela 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 실라는 S2S 아즈사 퍼시픽 대학 연구 연구원 이다. 닥터 케빈 황 연구 멘토링 제공 하 고 아즈사 퍼시픽 대학 교수 연구 위원회 그랜트의 받는 사람입니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
Chemicals
REM 수지Nova Biochem8551010005고체 폴리머 지지체; 1.1mmol/g 로딩
FurfurylamineAcros 유기물119800050시약
디메틸포름아미드(DMF)시그마-알드리치227056용매
디클로로메탄(DCM)시그마-알드리치270997용매
메탄올Sigma-Aldrich34860용매
트랜스-4-bromo-β-nitrostyreneSigma-Aldrich400017니트로-올레핀 고체
트랜스-3,4-dimethoxy-β-니트로스티렌Sigma-AldrichS752215니트로-올레핀 고체
트랜스-2,4-디클로로-& 베타, - 니트로 스티렌시그마 - 알드리치642169니트로 - 올레핀 고체
< > 트랜스 < / em>-β - 니트로 스티렌시그마 - 알드리치N26806니트로 - 올레핀 고체
트리 에틸 아민 (TEA)시그마 - 알드리치T0886용매
트리메틸 실릴 클로라이드 (TMSCl)시그마 알드리치386529시약; 주의 - 변동성이 높음; HCl 가스 생성
테트라하이드로푸란(THF),시그마-알드리치216143
테트라하이드로푸란(THF),시그마-알드리치, 401757시약
1-브로모옥탄, 시그마-알드리치, 152951알킬-할라이드
, 요오도메탄, 시그마-알드리치, 289566알킬-할라이드
, 알릴브로미드Sigma-Aldrich337528알킬-할라이드
벤질브로마이드Sigma-AldrichB17905알킬-할라이드
<강>유리제품/기기
25 mL 고체상 반응 용기ChemglassCG-1861-02필터가 있는 유리 제품
Thermo Scientific Nicole iS5Thermo ScientificIQLAADGAAGFAHDMAZA악기
AVANCE III NMR 분광계BrukerN/A기기; 300MHz; 용제: CDCl3 및 CD3OH
손목 액션 셰이커 모델 75Burrell Scientific757950819기기
, , 약, ,

참고문헌

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