19F NMR 분광학을 사용 하 여 Lipophilicity (로그P) 측정을 위한 새로운 간단 방법

요약

소설과 쉐이크 플라스 크 방법의 간단 변형 플 루 오 르 화합물의 정확한 lipophilicity 측정 ¹⁹F NMR 분광학에 의해 개발 되었습니다.

초록

Fluorination bioactive 화합물의 물리 화학적 특성을 최적화 하는 효과적인 도구가 되고있다. 불 소의 응용 중의 하나는 화합물의 lipophilicity 변조 하는 것입니다. 우리 그룹에서 우리 fluorination lipophilicity 지방 족 fluorohydrins와 불 탄수화물에의 영향의 연구에 관심이 있습니다. 이러한 자외선 활성, 도전적인 lipophilicity 결정에서 발생 하지 않습니다. 여기, 선물이 ¹⁹F NMR 분광학에 의해 lipophilicity 플 루 오 르 화합물의 측정을 위한 간단한 방법. 이 방법은 필요 없는 UV 활동 합니다. 정확한 용 질 질량, 용 매 및 aliquot 볼륨도 필요 하지 않습니다 측정. 이 방법을 사용 하 여, 불 alkanols 및 탄수화물의 많은 수의 lipophilicities를 측정 했습니다.

서론

Lipophilicity 약물 후보 약물 용 해도, 생체 이용률, 및 독성¹등 여러 측면에서의 특성을 좌우 하는 약물 분자의 키 물리 화학 매개 이다. Lipophilicity n octanol와 물 사이 분한 후 화합물 농도의 비율의 로그 (logP)으로 측정 됩니다. 구두 관리 약물, Lipinski의 "5 규칙'은 가장 유명한 예제^2,3의 통계 자료에 따라 최적의 lipophilicity 범위 제안 되었습니다. 실제로, lipophilicity 제어 약 후보자의 가능성을 개선 하기 위한 필수적인 것으로 나타났습니다. 높은 lipophilicity 마약 바인딩 선호도 증가 발견 되었습니다 약물 발견 프로젝트의 주요 문제 중 하나로 지난 몇 십년 동안 증가 감손 율³선도. 따라서, 그것은 성공적인 신약 개발은 선호도 최적화 과정^3,4중 최적의 경계 내에서 약물의 분자 lipophilicity 유지와 관련 된 제안 되었습니다. 그런 측면에서 (닥터지 효율성 지표) 등의 새로운 개념 도....

프로토콜

1. 분

1. 4,4,4-trifluorobutan-1-ol 추가 (X, ca. 복합 6.0 mg)와 2,2,2-trifluoroethanol (참조, 복합, ca. 3.0 mg) 10 mL 배 모양의 플라스 크에 noctanol에 분해 (HPLC 학년, ca. 2 mL), 물을 추가 하 고 (HPLC 학년, ca. 2 mL).
   참고:이 실험은 3 중에서 실행 됩니다. 물과 n-octanol에 복합 용 해도 확인 해야 합니다. 분할에 사용 되는 화합물의 금액을 피하기 위해 어떤 계층에 화합물의 oversaturation 신중 하 게 고려 되어야 한다. 복합 X와 복합 ref를 피하기 위해 또한 고려해 야 합니다 참조 사이 대량 비율 주어진된 NMR 샘플의 정수 비 10/1 ~ 1/10 범위 밖에 있다. 예를 들어의 차이 < 복합 X와 ref 사이 2 로그P 단위, 최적의 대량 비율 물과 1 octanol NMR 샘플에서 통합 비율 10/1 ~ 1/10 범위 내에 있는 드릴 수 있습니다. 반면, 50/1 1 층의 통합 비율을 가져온 경우 있을 것입니다 더 가능성이 상대적으로 큰 오류 낮은 농도와 피크에 대 한 통합. 아래의 방정식 최적의 복합 대량 비율 예측을 사용할 수 있습니다.
   m_X / m_r....

결과

제어 실험은 그림 2²¹에 나와 두 데이터의 세트. 2,2,2-trifluoroethanol를 사용 하 여 참조 화합물으로 서, logP 값 가져온 2-fluoroethanol와 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol-0.75와 +1.20, 각각 (그림 2A). 그 후, 2-fluoroethanol의 lipophilicity 참조 (그것의 이전 실험적으로 측정된 로그P 값 +1.20을 사용 하 여)로 다시 하지만 3,3,3,2,2 pentafluoropropanol 결정 했다. 측정된 로그P 값은 0.01 로그P 단위 기준으로 2,2,2 trifluoroethanol를 사용 하 여 측정 하는 값과 비교할 때 차이 했다-0.76.

토론

종이에 설명 된 프로토콜 로그 플 루 오 르 화합물의P 측정을 위한 간단한 방법입니다. 이 방법은 3-3에서 로그P 값과 불 화합물에 적용 됩니다. 더 많은 친수성 (P 로그 <-3) 또는 질 성 화합물 (로그P > 3),이 방법을 사용할 수 있습니다 하지만 과도의 확장된 번호는 좋은 신호 대 잡음 비율을 얻기 위해 필요에 따라 더 이상 NMR 실험 시간이 필요 합니다. 따라서,이 방법의 제한 사항입니다. 거기 필요는 없습니다 NMR 분석기의 주파수에 대 한 양적 통합에 대 한 조건 (NMR 매개 변수 설정 및 충분 한 SNR) 충족 됩니다. 어떤 동요 플라스 크 방법에 관해서는 oversaturation 및 레이어 샘플링 하는 동안 오염 방지에 중대 하다.

이전 쉐이크 플라스 크 방법 및 유사에 비해, 기존의 방법에 관하여 우리의 방법에 몇 가지 장점이 있습니다. 1) 용 질 질량의 측정, 볼륨 분할 용 매 및 N.......

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
NMR(400MHz) with Bruker 5mm SEF 프로브	Bruker	해당 없음
AVIIIHD400 NMR(400MHz) with Bruker 5mm SMART 프로브	Bruker	n/a
DrySyn Snowstorm 반응기	Asynt	ADS13-S
순환 냉각기	Asynt	해당	없음 모델:Grant-LTC2
자기 교반판	Asynt	ADS-HP-NT
ACD/NMR 프로세서 소프트웨어	, ACD/Labs	n/a	ACD/NMR 프로세서 아카데믹 에디션 또는 ACD/Spectrus 프로세서 2015