방법 논문

인간 유전체학 및 모델 유기체 유전학 정보를 통합하는 웹 기반 도구인 MARRVEL 탐색

DOI:

10.3791/59542

⸱

2019년 8월 15일

 ,  ,  , 
1Program in Developmental Biology, Baylor College of Medicine, 2Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, 3Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, 4Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 5Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, 6Department of Neuroscience, Baylor College of Medicine, 7Howard Hughes Medical Institute, Baylor College of Medicine

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

여기서, 우리는 많은 인간과 모형 유기체 데이터베이스에 효율적으로 액세스하고 분석하기 위한 프로토콜을 제시한다. 이 프로토콜은 차세대 염기서열 분석 노력에서 확인된 후보 질병 유발 변이체를 분석하기 위해 MARRVEL의 사용을 보여줍니다.

초록

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전체 엑솜/게놈 시퀀싱을 통해 인간 유전학자는 질병 표현형과 분리되는 희귀 한 변종을 식별합니다. 특정 변이체가 병원성인지 평가하기 위해 관심 유전자가 유전 질환에 연결되어 있는지 여부, 특정 변이체가 이전에 보고되었는지 여부 및 모델 유기체에서 사용할 수있는 기능 데이터를 결정하기 위해 많은 데이터베이스를 쿼리해야합니다. 인간에서 유전자의 기능에 대한 단서를 제공 할 수있는 데이터베이스. MARRVEL (희귀 변이체 ExpLoration을위한 모델 유기체 집계 자원)는 마우스, 쥐, 얼룩말, 과일 파리, 선충 벌레, 분열을 포함한 7 가지 모델 유기체에서 인간 유전자 및 변이체 및 정형 고 유전자에 대한 원 스톱 데이터 수집 도구입니다. 효모, 그리고 신진 효모. 이 프로토콜에서, 우리는 MARRVEL이 사용될 수 있는 것에 대한 개요를 제공하고, 알려진 질병 유발 유전자에서 알 수 없는 유의성(VUS)의 변이체 또는 불확실한 유의성(GUS)의 변이체가 어떻게 다른 데이터 세트를 사용하여 평가할 수 있는지 논의합니다. 병원성. 이 프로토콜은 관심 있는 변이체의 유무에 관계없이 인간 유전자로 동시에 시작하는 여러 인간 데이터베이스를 검색하여 사용자를 안내합니다. 또한 OMIM, ExAC/gnomAD, 클린바르, 제노2MP, DGV 및 DECHIPHER의 데이터를 활용하는 방법에 대해서도 논의합니다. 더욱이, 우리는 각 인간 유전자와 관련되었던 모형 유기체에 있는 정형교정 후보 유전자, 발현 패턴 및 GO 용어의 목록을 해석하는 방법을 설명합니다. 더욱이, 우리는 제공된 단백질 구조 도메인 주석값을 논의하고 다중 종 단백질 정렬 기능을 사용하여 관심의 변이체가 진화적으로 보존된 도메인 또는 아미노산에 영향을 미치는지 여부를 평가하는 방법을 설명합니다. 마지막으로, 우리는이 웹 사이트의 세 가지 다른 사용 사례에 대해 설명합니다. MARRVEL은 임상 및 기본 연구자 모두를 위해 설계된 쉽게 접근 할 수있는 오픈 액세스 웹 사이트이며 기능 적 연구를위한 실험을 설계하는 출발점 역할을합니다.

서론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

차세대 염기서열 분석 기술의 사용은 연구 및 임상 유전 실험실모두에서 확대되고 있습니다 1. 전체 엑솜 (WES) 및 전체 게놈 염기서열 분석 (WGS) 분석은 알려진 질병 일으키는 유전자에 있는 알려지지 않은 중요성 (VUS)의 수많은 희소한 이체및 Mendelian 질병과 연관되지 않은 유전자에 있는 이체를 밝힙니다 (GUS: 불확실한 유전자의 유전자) 중요)를 참조하십시오. 임상 서열 보고서에 있는 유전자 그리고 이체의 명부로 제출된, 의학 유전학자는 관심있는 환자에서 보인 특정 표현형에 책임 있을 지도 모르다 어떤 변이체를 평가하기 위하여 추가 정보를 얻기 위하여 다중 온라인 자원을 수동으로 방문해야 합니다 . 이 과정은 시간이 많이 걸리며 그 효능은 개인의 전문 지식에 크게 의존합니다. 몇 가지 지침 논문이2,3,WES 및 WGS의 해석은 변형 분석을위한 표준화 된 방법론이 아직 없기 때문에 수동 큐레이션이 필요합니다. VUS의 해석을 위해, 일반 인구에 있는 이전에 보고된 유전자형 표현형 관계, 상속의 모형 및 eele 주파수에 대한 지식은 귀중하게 됩니다. 또한, 변이체가 중요한 단백질 도메인에 영향을 미치는지, 또는 진화적으로 보존된 잔류물이 병원성 가능성을 증가 또는 감소시킬 수 있는지에 대한 지식. 이 모든 정보를 수집하려면 정보가 월드 와이드 웹을 통해 분산되어 있기 때문에 일반적으로 10-20개의 인간 및 모델 유기체 데이터베이스를 탐색해야 합니다.

유사하게, 특정 유전자 및 통로에 일하는 모형 유기체 과학자는 수시로 인간적인 질병 기계장치에 그들의 사실 인정을 연결에 흥미있고 인간 적인 유전체학 필드에서 생성되는 지식을 이용하고 싶습니다. 그러나 인간 게놈에 관한 데이터 세트의 급속한 확장과 진화로 인해 유용한 정보를 제공하는 데이터베이스를 식별하는 것이 어려웠습니다. 또한, 대부분의 모델 유기체 데이터베이스는 매일 특정 유기체와 함께 일하는 연구자용으로 설계되었기 때문에, 예를 들어 마우스 연구원이 Drosophila 데이터베이스에서 특정 정보를 검색하는 것은 매우 어렵습니다. 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 의학 유전학자에 의해 수행 되는 변이체 해석 검색 과 유사, 유용한 인간 및 기타 모델 유기체 정보를 식별 하는 것은 시간이 많이 걸리고 모델 유기체 연구원의 배경에 크게 의존. MARRVEL (희귀 변형 ExpLoration에 대한 모델 유기체 집계 자원)4 는 워크플로우를 간소화하기 위해 두 사용자 그룹을 위해 설계된 도구입니다.

MARRVEL (http://marrvel.org)은 임상의와 연구자에게 효율적이고 일관된 방식으로 체계적으로 데이터를 수집하는 중앙 집중식 검색 엔진으로 설계되었습니다. 20 개 이상의 공개적으로 사용할 수있는 데이터베이스의 정보를 통해이 프로그램은 사용자가 신속하게 정보를 수집하고 반복 검색없이 많은 수의 인간 및 모델 유기체 데이터베이스에 액세스 할 수 있습니다. 또한 검색 결과 페이지에는 원본 정보 소스에 대한 하이퍼링크가 포함되어 있어 개인이 원시 데이터에 액세스하고 소스에서 제공하는 추가 정보를 수집할 수 있습니다.

VCF 또는 BAM 파일의 형태로 큰 시퀀싱 데이터 입력을 필요로 하는 변형 우선 순위 지정 도구의 대부분과 는 달리, MARRVEL은 모든 웹 브라우저에서 작동 합니다. 인터넷에 연결되어 있는 한 휴대용 장치(예: 스마트폰, 태블릿)와 호환되는 비용으로 사용할 수 있습니다. 우리는 많은 임상의와 연구원이 일반적으로 한 번에 하나 또는 몇몇 유전자 및 이체를 검색할 필요가 있기 때문에 이 형식을 선택했습니다. 필요한 경우 사용자 지정 쿼리 도구를 통해 사용자가 한 번에 수백 개의 유전자와 변종을 큐레이트할 수 있도록 MARRVEL용 일괄 다운로드 및 API(애플리케이션 프로그래밍 인터페이스) 기능을 개발하고 있습니다.

이 프로토콜에서는 다양한 응용 프로그램으로 인해 MARRVEL이 표시하는 다양한 데이터 집합을 탐색하는 방법에 대한 광범위하게 포괄적인 접근 방식을 설명합니다. 특정 사용자의 요구에 맞게 조정된 보다 타겟팅된 예제는 대표 결과 섹션에 설명되어 있습니다. MARRVEL의 출력은 여전히 귀중한 정보를 추출하기 위해 인간의 유전학 또는 모델 유기체중 하나에 배경 지식의 특정 수준을 필요로한다는 것을 주의하는 것이 중요하다. MARRVEL(표 1)에서 큐레이션한 각 원래 데이터베이스의 기능을 설명하는 기본 논문이나열된 표에 독자를 참조합니다. 다음 프로토콜은 세 부분으로 나뉩니다: (1) 검색을 시작하는 방법, (2) MARRVEL 인간 유전학 출력을 해석하는 방법, (3) MARRVEL에서 모델 유기체 데이터를 사용하는 방법. 대표 결과 섹션에서는 보다 집중적이고 구체적인 접근 방식에 대해 설명합니다. MARRVEL은 적극적으로 업데이트되고 있으므로 데이터 원본에 대한 자세한 내용은 현재 웹 사이트의 FAQ 페이지를 참조하십시오. MARRVEL 홈 페이지 하단에 있는 전자 메일 제출 양식을 통해 업데이트 알림을 받으려면 MARRVEL 사용자에게 등록하는 것이 좋습니다.

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프로토콜

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. 검색을 시작하는 방법

  1. 인간 유전자 및 변형 기반 검색을 위해 1.1.1.-1.1.2 단계로 이동합니다. 인간 유전자 기반 검색(변형 입력 없음)의 경우 1.2단계로 이동합니다. 모델 유기체 유전자 기반 검색의 경우 1.3.1.-1.3.2 단계를 참조하십시오.
    1. http://marrvel.org/ MARRVEL 4의 홈 페이지로 이동하십시오. 먼저 인간의 유전자 기호를 입력합니다. 후보 유전자 이름이 각 문자 항목과 함께 입력 상자 아래에 나열되어 있는지 확인합니다. 검색이 부정적인 돌아오는 경우, 사용 된 유전자 기호는 HUGO 유전자 명명위원회 웹 사이트5 (HGNC; https://www.genenames.org/)를 사용하여 최신 상태인지 확인하십시오.
    2. 인간의 변형을 입력합니다. 검색 바는 두 가지 유형의 변형 명명선과 호환됩니다: ExAC 및 GnomAD 6에 이체가 표시되는 방법과 유사한 게놈 위치와 HGVS 지침에 따라 전사체 기반 명명법의 두 가지 유형과 호환됩니다. 이러한 형식의 예는 검색 상자 내의 회색 텍스트로 표시됩니다. 게놈 위치 명명칙의 경우 hg19/GRCh37에 따라 좌표를 사용합니다.
      참고: 검색에서 오류가 반환되는 경우 가장 일반적인 문제는 유전자 기호가 최신 상태이거나 변형 명명칙이 올바르지 않은 것입니다. 이러한 경우 HGNC(https://www.genenames.org/), 뮤탈리저 7(https://www.mutalyzer.nl/) 및 TransVar 8(https://bioinformatics.mdanderson.org/transvar/) 웹 사이트는 오류를 수정하는 데 유용한 리소스입니다. HGNC는 모든 인간 유전자에 대한 공식 유전자 기호와 별칭을 제공합니다.
    3. 유전자 이름이 최신 상태임을 확인한 후에도 오류 메시지가 계속 발생하는 경우 Mutalyzer 및 TransVar을 사용하여 변형 명명법 확인 및 변환을 사용합니다.
    4. HGNC의 매우 최근 유전자 기호 변경과 같은 일부 상황에서는 유전자에 대한 동의어를 사용하여 시도하고 MARRVEL이 데이터 로 인해 정확한 정보를 제공하지 않을 수 있으므로 소스 데이터를 업데이트하기 위해 "피드백"탭을 사용하여 MARRVEL 운영 팀에 문의하십시오. 날짜.
  2. 인간 유전자 기호를 입력하고 인간 변이체 검색 바를 비워 둡니다. 오류가 발생하면 HGNC (https://www.genenames.org/)로 이동하여 공식 유전자 기호를 확인하거나 이전 유전자 기호를 시도하십시오.
    1. 상단 배너(그림 1)에서 모델 생물 검색 탭을 클릭하거나 http://marrvel.org/model 이동합니다. 선택한 모델 유기체를 선택하고 모델 유기체 유전자 기호를 입력합니다. 이름이 자동으로 완료되면 유전자 기호를 클릭한 다음 검색을클릭합니다. 검색 결과가 음수이면 모델 유기체 데이터베이스에 사용되는 공식 유전자기호를 확인합니다(표 1).
    2. 검색 결과가 여전히 음수인 경우 DIOPT(DRSC 통합 직교 예측 도구, https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl) 및 HCOP(https://www.genenames.org/tools/hcop/)에 액세스하여 올바른 직교 로그가 없는지 평가합니다. 관심있는 유전자. DIOPT는 DRSC(초파리 RNAi 스크리닝 센터)에 의해 실행되는 직교 예측 검색 엔진이며 HCOP는 HGNC에 의해 개발 된 유사한 제품군입니다.
      참고: BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)를 사용한 추가 검색을 사용하면 DIOPT 및 HCOP에 사용되는 예측 알고리즘에서 놓칠 수 있는 직교 로그를 찾을 수 있습니다.
    3. 선택한 인간의 직교를 예측하려면 하단에 있는 MARRVEL을 클릭합니다. DIOPT 점수9 및 모델 유기 체에 인간 유전자에서 최고의 점수를 확인? 인간 유전자의 선택을 위해. 2단계로 진행합니다.
      참고: DIOPT 점수9(https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl)는 두 유기체에서 한 쌍의 유전자를 서로 직교로 예측하는 수의 교정 기종 예측 알고리즘의 값입니다. 이러한 값과 이 점수를 계산하는 데 사용되는 특정 알고리즘에 대한자세한 내용은 Hu et al 9를 참조하십시오. 때 인간 유전자에서 모델 유기체에 최고 점수? 예,그것은 인간의 유전자가 관심있는 유전자의 진정한 인간 직교 가능성이 더 높지만 예외가있을 수 있음을 나타냅니다, 특히 여러 인간의 유전자가 직교 인 경우 진화 도중 유전자 중복 사건으로 인해 다중 모형 유기체 유전자. 관심유전자가 여러 종에서 발산진화를 겪은 복잡한 유전자 가족의 일원이라면, 사용자는 관심 있는 유전자 패밀리의 광범위한 계통유전학적 분석을 수행한 간행물을 식별하여 가장 많은 것을 식별해야 합니다. 직교 후보 유전자.

2. 유전자 및 변이체 검색을 위해 MARRVEL 인간 유전학 출력을 해석하는 방법

참고: 결과 페이지에는 7개의 휴먼 데이터베이스가 표시됩니다(표1, 그림1). 각 출력 상자에 대해 오른쪽 상단 모서리에 외부 링크 버튼(대각선 화살표가있는 작은상자)이 있으며 자세한 내용은 원본 데이터베이스에 연결됩니다.

  1. 오마이걸(man, https://www.omim.org/)의 첫 번째데이터베이스를 클릭합니다.
    참고 : OMIM은 인간의 유전 질환과 특성에 대한 정보를 집계하고 요약하는 수동으로 선별 된 데이터베이스입니다.
    1. 유전자 및 유전자 생성물에 대해 알려진 내용에 대한 간략한 요약을 위해 OMIM의 인간 유전자 설명 상자를 사용합니다.
    2. 유전자 표현형 관계 상자를 사용하여 이 유전자가 알려진 질병 유발 유전자인지 여부를 결정합니다. 이 상자는 관심 있는 유전자와 수동으로 선별된 알려진 질병 또는 표현형 협회를 제공합니다.
    3. OMIM 상자에서 보고된 Alleles를 사용하여 OMIM이 큐레이터한 병원성 변이체 목록을 얻습니다.
      참고: 새로운 질병 유전자 발견에 관한 간행물의 수동 큐레이션은 OMIM에 나타나는 유전자 질병 협회를 위해 필요하기 때문에, 약간의 시간 지연 및/또는 놓친 간행물은 오해로 이끌어 낼 수 있습니다. 사용자가 PubMed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) 검색을 수행하여 최근 문헌도 살펴보는 것이 좋습니다(4.1.2 참조). OMIM에서 큐레이터 된 추가 정보는 Amberger10,11을참조하십시오.
  2. 클릭엑스AC (주)(엑소메 집계 컨소시엄, http://exac.broadinstitute.org/)6및 노움AD(게놈 응집 데이터베이스, http://gnomad.broadinstitute.org/), 중증 소아 질환을 제외하도록 선택된 사람들의 WES 및 WGS에 기초한 대규모 인구 유전체학 데이터베이스.
    참고 : ExAC는 ~ 60,000 WES를 함유하고 있는 반면, 그놈AD에는 ~120,000 WES 및 ~15,000 WGS가 포함되어 있습니다. ExAC와 gnomAD 모두 제어 인구 데이터베이스로 사용할 수 있습니다., 특히 심한 소아 질환에 대 한, 하지만 그것의 해석주의의 어느 정도 필요. 일반적으로, 그놈AD는 ExAC에 포함 된 대부분의 코호트가 그놈AD에 포함되어 있기 때문에 ExAC의 업데이트 되고 확장 된 버전으로 간주 될 수 있습니다. 그러나 몇 가지 예외가 있기 때문에 (각각 http://exac.broadinstitute.org/about 및 http://gnomad.broadinstitute.org/about 코호트 정보 참조), MARRVEL은 두 소스의 데이터를 표시합니다.
    1. 대조군 유전자 요약 상자를 사용하여 일반 집단에서 기능 상실(LOF) 대말기의 손실을 찾을 확률과 같은 유전자 수준 통계를 얻습니다. 이것은 ExAC에 있는 pLI (LOF 편협의 확률) 점수에게 불리고 특정 유전자를 위한 LOF 대절의 단 하나 사본이 haplo 부족한 기계장치를 통해 지배적인 질병을 일으키는 원인이 될 수 있다는 것을 얼마나 확률이 추론하기 위하여 이용될 수 있습니다.
      참고: 유전자의 pLI 점수를 보는 것은 가치가 있습니다, 특히 de novo 이체와 관련되었던 가혹한 소아 질병으로 제출하는 지배적인 무질서를 취급할 때. 유전자가 0.00의 pLI 점수를 가지고 있는 경우에, 그것은 지배적인 haploinsufficiency 기계장치를 통해 질병을 일으키는 원인이 되기 위하여 이렇게 유전자가 LOF 이체의 높게 관대하다는 것을 의미합니다. 이것은, 그러나, 반드시 기능 (GOF) 또는 지배적인 부정적인 중재된 기계장치의 그밖 지배적인 이득을 배제하지 않으며 질병을 일으키는 원인이 될 수 있습니다. 또한, 열성 질환을 일으키는 유전자는 경력이 일반 인구에서 발견 될 것으로 예상되기 때문에 낮은 pLI 점수를 가질 수있다. 다른 한편으로는, 유전자가 1.00의 pLI 점수가 있는 경우에, 이 유전자의 1개의 사본의 손실이 인간 건강을 위해 유해하다는 것을 가능합니다. DOMINO (https://wwwfbm.unil.ch/domino/)와 같은 웹 사이트에서추가 검색은 또한 지배적 인 장애를 일으키는 특정 유전자에서 변이체의 가능성을 평가하기 위해 조합하여 사용될 수있다.
    2. 다음 두 개의 상자를 사용하여 ExAC 및 gnomAD에 관심 있는 변이체의 대열유전자 주파수를 각각 획득하여 환자가 지배적이거나 열성 질환을 가지고 있는지 여부에 따라 변이체가 병원성일 수 있는지 여부를 해석하는 데 도움을 줍니다. 이 상자는 사용자가 검색을 시작했을 때 변형 정보를 입력할 때만 표시됩니다.
      참고: 열성 질환 시나리오를 가설하고 관심 유전자의 pLI 점수가 낮으면 여기에 나열된 대중 말레 주파수에 주의를 기울여야 합니다. 몇몇 유전학자는 가혹한 열성 승계한 질병을 일으키는 원인이 될 수 있는 병원성 이체를 위한 최대 대립 유전자 주파수로 0.005 내지0.0001의 컷오프 점을 설치할 수 있습니다 2. 다른 한편으로는, 지배적인 질병 시나리오를 가설하는 경우에, 대조군 인구에 있는 동일하거나 유사한 이체를 찾아낼 확률이 낮습니다. 다시 말하지만, 이것은 늦은 개시 무질서를 가진 개별, 온화한 프리젠테이션을 가진 질병, 정신 장애 또는 ExAC/gnomAD 연구원에 의해 가려지지 않는 질병이 아직도 포함될 수 있고 이체가 아직도 지배적인 병원성일 지도 모르기 때문에 주의를 요구합니다 변형. 또한, 이러한 데이터베이스에서 몇 개인에서 발견 소아 조건에 연결 된 변종의 몇 가지 인스턴스가 있었다12,13,14,잠재적으로 불완전 한 침투 또는 체이마 모자이크13 , 15세 , 16. 또한, ExAC 및 gnomAD는 동형 접합 상태에서 발견되는 변이체를 표시하지만, 화합물 이형 이형 구스 상태에서 발견되는 변이체 중 어느 것이 있는지 여부를 나타내지 않습니다. 마지막으로, 이러한 데이터베이스에서 발견되는 일부 변종은 시퀀싱의 기술적 문제(예: 낮은 시퀀스 커버리지, 반복 시퀀스)로 인해 낮은 신뢰도로 태그가 지정됩니다. 이러한 데이터 집합을 보다 자세히 살펴보려면 외부 링크 단추를 사용하여 원래 ExAC 및 gnomAD 웹 사이트를 방문하여 추가 정보를 얻는 것이 좋습니다.
  3. 제노를 클릭 2 MP (멘델리안 표현형 브라우저에 유전형, http://geno2mp.gs.washington.edu/Geno2MP/), 멘델리안 유전학에 대한 워싱턴 센터의 워싱턴 대학에서 WES 기반 데이터의 컬렉션. 그것은 에 대 한 포함 9,600 exomes (1/18/2019) 영향을 받는 개인및 영향을 받지않는 친척의 일부 자형화 설명 (그림 1).
    1. 질병 인구 상자를 사용하여 이 코호트에 대한 관심 있는 변이체의 대말레 주파수를 얻습니다.
    2. 유전자 표현형 관계 상자를 사용하여 HPO(인간 표현형 온톨로지)를 얻기 위해 관심있는 변형을 가진 개인에 대한17 항. 이것은 동일 질병이 있을 수 있는 환자를 찾아기 위하여 1개의 많은 방법의 한개입니다.
      참고: 관심 있는 유전자가 환자의 질병과 연관되어 있고 Geno2MP에서 발견되는 일치가 있는 경우, 추가 중요한 정보가 표시되는 것 이상으로 데이터 소스에 존재할 수 있습니다.
      1. 외부 링크 버튼을 제노2MP의 유전자 특이적 페이지로 클릭하고, 환자의 돌연변이(예: 잘못된 감각, LOF)와 유사한 돌연변이를 필터링하고 변이체 목록을 주의 깊게 검토합니다. 높은 CADD18 점수와 변형을 기록하고 HPO 프로필을 클릭합니다. 예를 들어, 20보다 높은 CADD 점수는 해로운 것으로 예상되는 모든 변종의 상위 1% 이내이며, 10보다 높은 CADD 점수는 상위 10% 내에 있습니다. HPO 용어는 인간 표현형에 대한 표준화된 설명을 제공합니다. 여기에서 는 변형이 영향을받는 개인또는 친척에서 확인되었는지 확인하십시오.
      2. 환자와 동일한 장기 시스템에서 영향을 받는 환자에서 변이체가 발견되는 경우, Geno2MP 웹 사이트에 제공된 기능을 사용하여 이러한 사례를 제출한의사에게 연락하기 위해 전자 메일 양식을 사용하는 것이 좋습니다.
        참고 : 모든 의사가 이러한 쿼리에 응답하지 는 않으므로 환자 매치메이킹의 다른 방법을 탐색해야합니다. 같은 질병에 의해 영향을받는 환자의 코호트를 수집하는 다른 방법은 GeneMatcher19 (https://www.genematcher.org/) 및 매치 메이커 교환19,20의 일부인 다른 데이터베이스와 같은 도구를 사용하는 것입니다 . https://www.matchmakerexchange.org/). 매치메이킹21에대한 자세한 내용은 JoVE 문서를 참조하십시오.
  4. 연구원과 임상의가 병원성 의 결정 유무에 관계없이 변종을 제출하는 국립 보건원 (NIH)이 지원하는 ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)22 데이터베이스를 사용하여 검사를 하십시오. 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV), 작은 인델 및 더 큰 복사 수 변이 (CNV).
    1. 맨 위 행을 사용하여 ClinVar에 보고된 각 변형 유형의 수요약을 검토합니다(그림 1).
    2. ClinVar에서 보고 된 Alleles에서아래 변형 목록을 확인 합니다.
      참고 : 변이체가 초기 검색에 포함 된 경우, 청록색의 강조 된 변종은 관심있는 변이체의 게놈 위치를 포함하는 모든 변이체입니다 [큰 CNV를 포함하여, 종종로 표시되어 있습니다; 게놈 좌표 ... x1 (삭제) 및 ... x3(중복)].
  5. DGV23 (유전체 변이체, http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home 데이터베이스) 및 해독24 (Ensembl 자원을 사용하여 인간에서 genomiC varIation 및 표현형의 DatabasE, https://decipher.sanger.ac.uk/), 둘 다 CnV. DGV의 컬렉션은 54,000 명 이상의 개인에서 구조적 변종의 가장 큰 공공 액세스 컬렉션입니다. 이 데이터베이스는 소문에 따르면 건강 한 개인의 샘플을 포함, 확인의 시간에, 최대에서 72 다른 연구. 마찬가지로 DECIPHER에서 표시되는 데이터에는 제어 채우기의 일반적인 변형이 포함됩니다.
    참고: MARRVEL은 DECIPHIER에서 환자 파생 데이터를 표시할 수 있는 권한이 없으므로 사용자는 해독웹 사이트를 직접 방문하여 잠재적으로 병원성 CNV 정보에 액세스하는 것이 좋습니다.
    1. 제어 모집단(DGV Database) 상자의 복사 번호 변형을 클릭하여 관심 유전자를 포함하는 변이체를 구합니다. 복사 번호 변형의 크기, 하위 유형 및 참조와 같은 정보는 동일한 상자에서 찾을 수 있습니다.
    2. 공통 복사 번호 변형(DECIPHER Database) 상자를 클릭하여 관심 있는 변형의 게놈 위치를 포함하는 변이체를 구합니다. 이 정보는 유전자가 통제 개별에서 복제되거나 삭제되는지 결정하는 것을 도울 수 있습니다.
      참고: 관심 있는 유전자가 대조군 집단에 있는 많은 개별에서 삭제되는 경우에, 이 유전자는 LOF 이체의 높게 관대하기 위하여 확률이 높다는 것을 의미합니다. 낮은 pLI 점수 같이, 이것은 이 유전자의 단 하나 사본 손실이 haploinspapiciency 기계장치를 통해 가혹한 질병을 일으키는 원인이 되기 위하여 확률이 낮다는 것을 건의합니다. 이것은, 그러나, 반드시 특정 오인 및 잘림 대틀에 기인한 기능 또는 지배적인 음성 기계장치 (예를 들면, 반모프, hypermorphic 및 neomorphic eeles)의 그밖 지배적인 이득을 배제하지 않습니다.  이러한 데이터에 대한 가능한 제한사항으로는 수집된 데이터의 출처와 방법의 변동, 병원성 CNV의 불완전한 침투에 관한 정보 부족, 개인이 데이터 수집 이후 특정 질병을 개발했는지 여부 등이 있습니다.

3. MARRVEL에서 모델 유기체 데이터를 사용하는 방법

  1. 유전자 함수 표를 사용하여 인간(인간, 쥐, 마우스, 제브라피쉬, 초파리, C 선충,신진 효모 및 핵분열 효모)을 포함한 8가지 모델 유기체에 대한 다음 정보를 얻을 수 있습니다.
    1. 유전자 이름: 각 유전자 이름은 각 모델 유기체 데이터베이스의 유전자 페이지에 하이퍼 링크되기 때문에 이러한 링크를 클릭하여 각 모델 유기체에 사용할 수있는 현상형 정보 및 리소스에 대해 자세히 알아보십시오. 예를 들어 FlyBase25(http://flybase.org/)에는 생성된 모든 대중항, 각각의 표현형 및 공용 스톡 센터에서 각 대식구의 가용성 목록이 있습니다.
    2. PubMed 링크: PubMed 링크를 클릭하여 각 유기체의 관심 유전자와 관련된 간행물 목록으로 이동합니다. 이러한 링크를 사용하지 않고, PubMed에서 직접 인간 유전자를 검색하면 인간 유전자를 참조하기 위해 오래된 유전자 별칭을 사용한 일부 간행물이 누락될 수 있습니다. 유사하게, 모형 유기체 유전자 이름은 역사적으로 변동할 수 있습니다.
    3. 디옵트 (것)중 9 점수: 유전자가 관심 있는 인간 유전자의 직교일 가능성이 있다고 예측하는 얼마나 많은 직교 예측 알고리즘의 점수에 대해 이 컬럼을 확인합니다. 하나는 단단한 직교 후보를 식별하기 위해 합리적인 컷오프로 3 이상의 DIOPT 점수를 사용할 수 있습니다. 그러나, 정품 직교는 제한된 상동성으로 인해 1의 DIOPT 점수가있는 경우가 있습니다. 유전자 기능 표의 상단에, "만 최고의 DIOPT 점수 유전자 표시" 상자를 선택 취소 하 고 일반적으로 반드시 직교 하지 않는 상동 유전자를 포함 하는 모든 후보를 표시 하려면.
    4. 발현: 관심 있는 유전자 또는 단백질이 인간 또는 모델 유기체 데이터베이스에서 발현되는 것으로 보고된 조직 목록을 이 칼럼에서 확인한다. 인간 유전자 및 단백질 발현 데이터는 각각 GTEx26(https://gtexportal.org/) 및 인간 단백질 아틀라스 27(https://www.proteinatlas.org/)으로부터 이다. 일부는 히트 맵을 사용하여 표현 패턴을 표시하는 인간 및 플라이와 같은 팝업 링크가 있는 단추를 가지고 있는 반면, 다른 버튼은 각 모델 유기체 데이터베이스 페이지에 하이퍼링크됩니다.
    5. 유전자 온톨로지 28 (GO) 용어: 실험 증거 코드에 의해 필터링하고 각각의 인간 또는 모델 유기체 데이터베이스로부터 얻는다. "계산 분석 증거 코드"와 "전자 추가 증거 코드"(예측)에 기반한 GO 용어는 표시되지 않습니다. 필요한 경우 각 모델 유기체 웹 사이트를 방문하여 이 정보를 수집하십시오.
    6. 군주 이니셔티브 29(https://monarchinitiative.org/) 및 IMPC30(http://www.mousephenotype.org/)과 같은 다른 링크: 군주 이니셔티브 하이퍼링크를 사용하여 페노그리드 페이지로 이동 특정 인간 유전자에 대해, 알려진 인간 질병및 표현형 이중되는 모델 유기체 돌연변이체에 대한 관심 유전자와 관련된 표현형 간의 빠른 비교를 제공하는 차트. 마우스 유전자가 국제 마우스 표현형 컨소시엄 (IMPC)에 의해 만들어지거나 계획 된 녹아웃 마우스가있는 경우, "IMPC"는 녹아웃 마우스의 표현형과 공공 재고 센터에서의 가용성을 자세히 설명하는 페이지로 연결됩니다.
  2. 인간 단백질 도메인: 인간 유전자 단백질 도메인 박스를 사용하여 인간 유전자의 예측된 단백질 도메인을 얻었다. 데이터는 Pfam(https://pfam.xfam.org/) 및 CCD(보존도메인 데이터베이스, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cdd.shtml)를 사용하는 DIOPT에서파생됩니다. 단일 잔류물은 두 소스에 추가된 도메인의 일부 중복으로 인해 두 번 이상 추가될 수 있습니다.
  3. 다중 단백질 정렬 상자를 사용하여 DIOPT 9에 의해 생성된 아미노산다중 정렬을 획득하여 인간(hs), 쥐(rn), 마우스(mm), 얼룩말(dr), 과일 플라이(dm), 웜(ce), 및 효모(sc 및 sp)를 포함한다. 관심있는 아미노산을 강조하기 위해 상자 의 하단으로 스크롤하여 아래 아미노산 번호를 입력하고 관심있는 아미노산이 청록색으로 강조 표시됩니다. 정렬은 DIOPT에 의해 제공되며 MAFFT 정렬기를 사용합니다(아미노산 또는 뉴클레오티드서열에 대한 다중 정렬 프로그램, https://mafft.cbrc.jp/alignment/software/ 31).
    참고: 숫자에 따라 강조 표시된 아미노산이 예상되는 아미노산이 아닌 경우, 정렬에 사용되는 다른 접합 이소폼 때문일 수 있습니다. DIOPT는 원칙적으로 가장 긴 이소폼을 사용하여 이 상자에 표시합니다. 또한 잘 보존되지 않은 유전자 세그먼트의 경우 기본 매개 변수를 사용하여 다종 서열의 정렬이 최적이 아닐 수 있습니다. Clustal 오메가 및 ClustalW/X (http://www.clustal.org/)32와 같은 다른 웹 사이트 및 소프트웨어를 사용하여 정렬 매개 변수와 행렬을 적절하게 최적화하는 것이 좋습니다.

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결과

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

인간 유전학자와 모델 유기체 과학자들은 각각 다른 원하는 결과를 가진 별개의 방법으로 MARRVEL을 사용합니다. 다음은 MARRVEL에 사용할 수 있는 세 가지 비네팅입니다.

지배적 인 질병에 있는 이체의 병원성 평가
MARRVEL을 방문하는 대부분의 사용자는 이 웹 사이트를 사용하여 희귀 한 인간 변이체가 특정 질병을 일으킬 수있는 가능성을 분석합니다. 예를 들어, TBX2의 오종(17:59477596 G>A, p.R20Q) 변종은 이형성 특징과 갈라진 구개, 심장 결함, 골격 및 숫자 이상, 갑상선 관련 을 가진 작은 가족에서 상염색체 지배적인 방식으로 분리되는 것으로 나타났습니다. 표현형 및 면역 결함12. 이 현상으로 영향을 받은 어머니와 2명의 아이들은 아버지가 하지 않는 반면, 이체를 전송했습니다. 9 살짜리 아들은 가장 심한 표현형을 가지고 있었지만 36 세의 어머니...

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토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 프로토콜의 중요한 단계에는 초기 입력(1.1-1.3 단계)과 출력의 후속 해석이 포함됩니다. 검색 결과가 부정적인 가장 일반적인 이유는 유전자 및/또는 변이체를 설명할 수 있는 여러 가지 방법 때문입니다. MARRVEL은 예약된 방식으로 업데이트되지만 이러한 업데이트로 인해 MARRVEL이 연결하는 여러 데이터베이스 간의 연결이 끊어질 수 있습니다. 따라서, 문제 해결의 첫 번째 단계는 유전자 또는 변이체의 대체 이름이 성공적인 검색 결과로 이어질 지 여부를 항상 확인하는 것입니다. 그래도 해결할 수 없는 경우 http://marrvel.org/message 피드백 양식을 사용하여 개발 팀에 메시지를 보내주십시오.

MARRVEL에 대한 한 가지 제한은 유전자 및 변이체 분석에 필요한 모든 유용한 데이터베이스를 아직 포함하지 않는다는 것입니다. 예를 들어 CADD18과 같은 병원성 예측 알고리즘은 현재 제공되지 않습니다. 유사하게, 단...

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공개 사항

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자는 공개 할 것이 없다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

라미 알 오란 박사, 김선영, 연희(클레어) 후, 잉우이 완, 나빈 마노하란, 사시다르 파수푸레티, 아람 콤진, 동수마오, 마이클 왕글러, 샤오투안 차오, 스테파니 모어, 노르베르트 페리몬 의 지원에 감사드립니다. 마벨의 유지 보수. 사만다 엘 딜과 제이 마이클 하니쉬가 이 원고에 입력해 주신 것에 감사드립니다.

MARRVEL의 초기 개발은 NIH 커먼 펀드 (U54NS093793)를 통해 진단되지 않은 질병 네트워크 모델 생물 선별 센터와 NIH 연구 인프라 프로그램 (ORIP)(R24OD022005)을 통해 부분적으로 지원되었습니다. JW는 NIH 유니스 케네디 슈리버 국립 아동 건강 및 인간 개발 연구소 (F30HD094503)와 BCM의 로버트 와 제니스 맥나이어 재단 맥나이어 MD / 박사 학생 장학생 프로그램에 의해 지원됩니다. HJB는 더 일반 의학의 NIH 국립 연구소에 의해 지원 (R01GM067858) 하워드 휴즈 의학 연구소의 조사자입니다. ZL은 일반 의학의 NIH 국립 연구소에 의해 지원 (R01GM120033), 노화의 국립 연구소 (R01AG057339), 허핑턴 재단. SY는 NIH 국립 청각 장애 및 기타 통신 장애 연구소 (R01DC014932), 사이먼스 재단 (SFARI 상 : 368479), 알츠하이머 협회 (새로운 조사자 연구 보조금 : 15-364099), 나만 가족으로부터 추가 지원을 받았습니다. 분자 의학 연구를위한 기초 연구 및 캐롤라인 비스 법률 기금기금.

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재료

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블

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