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방법 논문

뇌 회로의 비 침습적 단절에 대한 표적 신경 부상

4.7K 조회수

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DOI:

10.3791/61271

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2020년 9월 27일

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1Department of Neuroscience, University of Virginia, 2Department of Radiology, Stanford University, 3Department of Neurology, University of Virginia, 4Global Internship Program, Focused Ultrasound Foundation, 5Department of Medicine, University of Virginia, 6Image Guided Therapy, 7Department of Neurosurgery, University of Virginia, 8Center for Brain, Immunology, and Glia, University of Virginia

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

프로토콜의 목표는 뇌에서 비 침습적 신경 병변을 생산하기위한 방법을 제공하는 것입니다. 이 방법은 자기 공명 유도 집중 초음파 (MRgFUS)를 사용하여 뇌 의 parenchyma에 순환 신경 독소를 제공하기 위해 일시적이고 초점 방식으로 혈액 뇌 장벽을 엽니 다.

초록

외과 적 개입은 의학적으로 난치성 신경 질환의 특정 유형을 치료하는 데 매우 효과적일 수 있습니다. 이 접근법은 식별 가능한 신경 회로가 간질 및 운동 장애와 같은 중요한 역할을하는 장애에 특히 유용합니다. 현재 유효한 외과 양식, 효과적인 동안, 일반적으로 비 표적 조직에 외과 상해귀착될 수 있는 침략적인 외과 적 절차를 관련시킵니다. 따라서 비침습적 및 신경 독성 기술을 포함하는 수술 접근법의 범위를 확장하는 것이 가치가 있을 것입니다.

여기서, 비침습적 방식으로 뇌의 초점, 신경 병변을 생산하기 위한 방법이 제시된다. 이 접근법은 정맥 내 마이크로 버블과 함께 저강도 집중 초음파를 사용하여 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 일시적으로 그리고 집중적으로 엽니다. 일시적인 BBB 개방 기간은 표적 뇌 영역에 체계적으로 투여된 신경 독소를 초점으로 전달하기 위해 악용됩니다. 신경 독소 퀴놀린 산 (QA)은 일반적으로 BBB-불투과성이며, 관류 또는 정맥 내 투여 할 때 잘 용납된다. 그러나 QA가 뇌 조직에 직접 접근할 때 뉴런에 독성이 있습니다. 이 방법은 특정 뇌 영역을 대상으로 쥐와 마우스에서 사용되었습니다. MRgFUS 직후, BBB의 성공적인 개방은 대조 강화 된 T1 가중 이미징을 사용하여 확인됩니다. 절차 후, T2 이미징은 뇌의 표적 부위에 제한되는 부상을 나타내며 표적 부위의 뉴런 손실은 조직학 기술을 활용하여 사후 평가를 확인할 수 있다. 특히, QA보다는 식염수로 주입된 동물은 BBB의 개방을 보여주지만, 점은 부상이나 뉴런 손실을 나타내지 않습니다. 이 방법은 정확한 인트레이스렐 비침습적 가이드 수술(PING)이라고 불리는 이 방법은 신경 회로의 장애와 관련된 신경 장애 치료에 비침습적 접근법을 제공할 수 있습니다.

서론

이 방법의 목적은 뇌의 표적 영역에서 비 침습적 뉴런 병변을 생산하기위한 수단을 제공하는 것입니다. 이러한 접근 방식을 개발하기위한 근거는 신경 장애에 기여하는 신경 회로를 분리하는 것입니다. 예를 들어, 수술은 약물 내성 간질(DRE)1과같은 특정 의학적으로 난치성 신경 장애 치료에 매우 효과적일 수 있다. 그러나, 유효한 수술 양식의 각각은 두뇌에 바람직하지 않은 부수적인 손상을 생성하는 관점에서 한계를 가지고 있습니다. 전통적인 절제 수술은 출혈, 감염, 혈전, 뇌졸중, 발작, 뇌의 붓기 및 신경 손상2의위험으로 매우 침습적 일 수 있습니다. 최소 침습 또는 비 침습적 인 절제 수술에 대한 대안은 레이저 간질 열 치료 및 방사선 수술을 포함, 이는 또한 DRE에서 발작을 억제에 효과적인 것으로 입증되었다. 최근에는 고강도 집중 초음파(HIFU)에 의해 생성된 열 병변이 발작을 줄이는 데 있어 약속을 보여주었습니다. HIFU는 비침습적입니다; 그러나, 그것의 처리 창은 현재 두개골 의 부근에 있는 비 표적 조직에 열 상해의 리스크 때문에 두뇌의 더 중앙 지역으로 제한됩니다. 이러한 제한에도 불구 하 고, 수술의 혜택 종종 잠재적인 위험을 보다 큽니다. 예를 들어, DRE에 대 한 수술 부수적인 뇌 손상을 생산할 수 있습니다, 발작을 억제 하 고 삶의 질을 향상에 그것의 유익한 효과 일반적으로 수술 위험을 지배.

본 원에 기재된 방법은, 정밀한 침입성 비침습적 유도 수술(PING)을, 부수적인 뇌 손상을 제한하는 동안 신경 회로를 분리하기 위한 목적으로 개발되었다. 이 방법은 신경 독소를 전달하기 위해 BBB를 열기 위해 마이크로 버블의 정맥 주사와 결합 된 저강도 집중 초음파를 활용합니다. 이러한 접근법은뇌3,4,,5,,,6,,7에열병변을 일으키지 않으며, BBB 개구시의 기간은 뇌 의 parenchyma에 BBB 불투과성 화합물을 전달하기 위해 악용될 수 있다. BBB의 개방은 일시적이며 자기 공명 이미징 지침을 사용하여 표적 방식으로 생성될 수 있습니다. 우리의 연구에서, BBB 개방의 기간은 쥐와 마우스에 있는 두뇌 parenchyma의 표적 영역에 순환 신경독소를 전달하기 위하여 이용되었습니다8,,9. 퀴놀리산은 정맥 내투여시잘 견디는 신경독소로, 내장내10,또는 인내8,,9,,11을투여한다. QA 독성의 부족은 무시할 수 있는 것으로 보고 된 그것의 가난한 BBB 투과성때문이다 10. 대조적으로, 뇌 parenchyma에 QA의 직접 주입은 이웃축축12,,13을예비하는 신경 병변을 생성합니다. 따라서, 순환하는 QA가 BBB 개구부의 표적 영역에서 뇌 의 parenchyma에 대한 접근을 얻을 때, 뉴런 죽음은8,,9를생성한다. 따라서 본 방법은 정밀하게 표적화되고 비침습적인 방식으로 초점 신경 손실을 일으킵니다.

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프로토콜

여기에 설명된 모든 방법은 버지니아 대학 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었습니다.

1. 시약 준비

  1. 수술 당일, 주 사용 가능한 퀴놀리산(QA)의 6.0mL를 준비한다. 용해 450 QA의 mg 4.0 mL의 1.0 N NaOH. 10x PBS의 0.6mL, pH를 7.4로 추가하고 0.22 μm 주사기 필터를 통해 dH2O. 필터로 6.0 mL의 최종 부피를 가져옵니다. 용액은 4 °C에서 2 주 동안 안정적입니다.
  2. 데카플루오로부탄 가스로부터의 프로브 초음파 처리에 의해 일반 식염수로 마이크로 버블의 수성 분산을 준비하고 DSPC/PEG 스테레이트 단층쉘(12)으로안정화한다.
  3. 정상적인 중력에서 부양에 의해 크기 마이크로 버블. 멀티라이저 III 카운터를 사용하여 전자존 감지에 의해 마이크로 버블 농도 와 크기를 결정합니다. 마이크로 버블 농도 및 크기 분포는 각각 6 x 108/mL 및 ~2 μm (평균 입자 직경)이어야한다. 가장 큰 기포는 부양 배제/분리에 의해 제거됩니다.
  4. 또는, 상업적으로 이용 가능한 마이크로 버블을 구입하십시오.

2. 동물 준비

  1. 동물(쥐 또는 마우스)을 납품 후 3일 동안 적응시한다. 여기에 설명된 실험은 스프라그-Dawley 쥐(5-6주)나 텔뇌스팔릭 내부 구조 이종국(tish) 쥐(현지 식민지)를 사용하였다.
  2. 12 시간 빛 아래 동물을 집 : 12 시간 어두운 주기.
  3. 동물의 무게를 기록합니다. 이 정보는 절차 전반에 걸쳐 중요합니다.
  4. 수술 전 기준선을 설정하기 위해 FUS 시술 전날 T2 가중치 MR 이미지를 가져옵니다. T2 이미징에 대한 다음 매개 변수를 사용합니다: 반복 시간/에코 시간 [TR/TE] =3,000/138 밀리초, 3 평균, 시야=29 x 45mm2,매트릭스 크기 = 125 x 192, 슬라이스 두께 = 0.23 mm.
  5. 이소플루란 (4 % 유도, 2 % 유지 보수)으로 동물을 마취시합니다. 발가락 핀치를 사용하여 마취의 적절한 깊이를 확인합니다. 안과 연고를 눈에 바치게 합니다.
  6. 동물의 두피를 면도하고, 탈모 크림으로 남은 모발을 제거합니다.
  7. 마이크로 버블, 조영제 및 QA의 주입을 위해 꼬리 정맥 카테터를 사용합니다. 카테터는 30 G x 1/2 인치 바늘이 장착 된 PE10 튜브의 길이로 구성됩니다. 1 mL 주사기를 분리된 식염수와 함께 두고, 주입에 라인을 사용할 때 제거하고 다시 부착한다.

3. MRI 및 PING 절차

  1. 600 mT/m/ms의 그라데이션 강도로 7T MR 유닛에서 MRI를 수행합니다(그림1 및 도 2). FUS 시스템에 통합된 표면 코일을 사용하여 MRI 인수를 수행합니다.
    참고: 실험에 사용되는 FUS 시스템은 세 부분으로 구성됩니다: (i) 초음파 처리 시스템은 MR 호환 사전 집중, 8 요소 환상 어레이, 1.5 MHz 트랜스듀서 (구형 반경 = 20mm ± 2mm, 활성 직경 = 25mm (f-번호 = 0.8), 80 % 전기 음향 효율및 증폭 기조 및 RF어에 연결되는 80 % 전기 음향 효율; (ii) 전방 후방 방향 및 메디오-측면 방향으로 트랜스듀서를 이동하는 MR 호환 전동 포지셔닝 단계; (iii) 위상 변조를 통한 전자 초점을 포함하여 초음파 처리의 전달을 제어하는 써모가이드 워크스테이션(도2).
  2. 마취된 동물을 MR 호환 FUS 시스템의 코일 썰매조립(도 1)에놓기 쉬운 위치에 놓습니다. 썰매의 요람에 통합 된 절개 바와 이어 바를 사용하여 동물을 고정.
  3. 물에 젖은 두피에 어쿠스틱 젤을 바르십시오. 기포가 존재하지 않도록 하고, 트랜스듀서 조립의 물 순환기 부분의 막 장벽을 동물의 두개골 위에 놓고, 두개골 판에 비해 평행 평면 방향으로 가능한 한 트랜스듀서 어셈블리를 낮춥시킵니다. 트랜스듀서의 다이어프램을 동물의 면도 두피에 단단히 대고 두개골 판 위에 직접 놓습니다.
  4. 호흡을 모니터링하기 위해 수술 용 테이프로 신체에 공압 센서를 부착하십시오. 왼쪽 아래 갈비뼈 케이지에 공압 센서를 배치합니다.
  5. 코일, 썰매 및 동물과 함께 FUS 암 어셈블리를 7T MRI장치(그림 1)로이동합니다.
  6. T2-scout 서열을 실행하여 동물의 머리에 비해 트랜스듀서 어셈블리의 일반적인 물리적 위치를 결정하고 필요에 따라 기계적 조정을한다(도 2). T2 이미징의 매개 변수는 반복 시간/에코 시간 [TR/TE] = 3,000/138 밀리초, 3 평균, 시야 = 29 x 45mm2,매트릭스 크기 = 125 x 192, 슬라이스 두께 = 0.23 mm입니다. 온도측정은 일반적으로 이 프로토콜에서 사용되지 않습니다.
  7. T2 이미지를 얻어 트랜스듀서 포지셔닝을 구체화합니다. 정확하게, 트랜스듀서 위치를 정의하고 소프트웨어의 타겟팅 기능을 사용하여 초음파 처리의 초점(들)을 지정한다. T2 이미징의 매개 변수는 반복 시간/에코 시간 [TR/TE] = 3,000/138 밀리초, 3 평균, 시야 = 29 x 45mm2,매트릭스 크기 = 125 x 192, 슬라이스 두께 = 0.23 mm입니다.
  8. 초음파 처리 직전에 꼬리 정맥을 통해 300 μL/kg의 마이크로 버블14를 주입하십시오.
  9. 1.5MHz 트랜스듀서를 사용하여 초음파 처리(30ms 웨이브 패킷, 3% 듀티 사이클, 1Hz 버스트 반복 주파수, 240s 지속 시간/초음파 처리)를 생성합니다.
  10. 초음파 처리 직후, 꼬리 정맥을 통해 가다디아미드 조영제를 주입한 다음 T1 가중치 플러스 콘트라스트 스캔을 수행하여 BBB의 개방과 타겟팅의 정확성을 확인합니다. T1 가중 이미징의 매개 변수: TR/TE = 900/12밀리초, 평균 2개, 시야 = 24 x 30mm2,매트릭스 크기 = 208 x 256, 슬라이스 두께 = 0.7mm. 일반적으로 단일 T1 스캔이 수행됩니다.
  11. FUS 팔과 슬레드를 MRI에서 제거하고 동물을 40°C로 설정된 가열 패드에 놓고 2% 이소플루란 마취를 유지합니다.
  12. 초음파 처리 후 30 분부터 주사기 펌프를 사용하여 꼬리 정맥을 통해 1 6.8 μL /min의 비율로 QA (75 mg / mL 스톡 용액)를 주입하여 225 mg / kg (q.s. ~ 1.0 mL 식염수)의 최종 투여량을 달성하십시오.
  13. 주입이 완료되면 마취를 중단하고 동물이 경고가 될 때까지 가열 패드에 보관하십시오. 동물을 케이지에 넣고 시술 후 몇 시간 동안 15 분마다 활동을 정기적으로 확인하십시오.
  14. 동물을 생체 부란에 반환하고 고통이나 불규칙한 활동에 대한 첫 날 마다 6 h를 확인하십시오.
  15. 어느 날 초음파 처리 후, 초음파 처리 영역에서 손상을 평가하기 위해 T2 가중 MR 이미징을 수행합니다. T2 이미징의 매개 변수: 반복 시간/에코 시간 [TR/TE] = 3,000/138 밀리초, 3 평균, 시야 = 29 x 45 mm2,매트릭스 크기 = 125 x 192, 슬라이스 두께 = 0.23 mm. 이미지는 가능한 조직 손상 /부종을 식별하기 위해 과강도 영역에 대해 평가됩니다.

4. 뉴런 손실의 사후 분석

  1. 불소 옥 히스토케케로 뉴런 손실을 평가하기 위한 4-5일의 초음파 처리, 생존 기간을 허용한다.
  2. 이소플루란으로 동물을 심층적으로 마취하고, 0.1 M 인산염 버퍼(pH 7.4)로 심내 관류를 통해 안락사하고 인산염 완충액의 4%의 파라포름알데히드가 그 뒤를 잇습니다.
  3. 두개골에서 뇌를 제거하고 4 % 파라 포름 알데히드에서 2 일 동안 수정 후.
  4. 극저온 보호를 위해 30% 자당에 뇌를 담그고, 저온보호로 20-30 μm의 두께로 단면을 잘라냅니다.
  5. 젤라틴 슬라이드에 크저스트 산 섹션과 밤새 공기 건조.
  6. 증류수로 슬라이드를 재수화한 다음, 상급 등급에 탈수합니다. 탈수 후, 내림차순 등급 에탄올에서 슬라이드를 재수화합니다.
  7. 궤도 셰이커에서 15분 동안 퍼망가네이트 0.06%의 칼륨으로 슬라이드를 전달합니다.
  8. 헹구는 것은 증류수에서 1분 동안 미끄러져 0.1% 아세트산에 플루오로-제이드 B의 0.001% 용액으로 전달한다. 실온에서 30분 동안 부드러운 동요 하에서 배양하십시오. 헹구는 것은 증류수에서 1분 동안 세 번 미끄러질 수 있습니다.
  9. 슬라이드 워머에서 슬라이드를 건조하고, xylenes에서 3 분 동안 평형화하고, DPX 장착 미디어를 사용하여 커버 슬립을 합니다.

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결과

이 섹션에서는 신코르티컬 이형성증에 위치한 뉴런에 대한 PING의 효과를 설명합니다. 조직 이형성증은 약물 내성 간질을 가진 환자의 뇌에서 흔히 특징이며, 발작-제닉 이형성증의 외과적 제거는발작(15)의탁월한 대조군을 제공할 수 있다. 따라서 이형성뇌 조직에 핑의 효과를 정의하는 것은 중요한 우선 순위입니다. 유전 피질 이형성증의 쥐 모델, 티시 쥐는, 티시 뇌가 일반적으로 위치된 신피질(그림3)아래에위치한 이형성 조직(subcortical band heterotopia)을 나타내기 때문에 이 문제를 연구하기 위해 선택되었다. 이형성증과 지나치게 신경질은 모두 기능적이고 특징적인 신피성 연결을 나타내는 뉴런을 함유하고있다(17,,18).

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토론

PING 방법은 비 침습적, 표적 신경 병변을 생성하도록 설계되었습니다. 이 방법은 집중,초음파,3,4,,5,6,7분야에서 강력하고 성장하는 연구의 기초에서 파생됩니다.6 BBB의 일시적인 개방을 통해 뇌 의 특정 영역에 초점 액세스를 제공하는 능력은 일반적으로 뇌에 액세스 할 수없는 에이전트의 다양한 제공하기위한 길을 만들었습니다. 이 기회는 주로 가난한 BBB 투과성을 가지고 치료 에이전트의 중앙 전달을 위해 진행되고있다. PING 방법은 신경 기능 장애에 기여하는 회로를 파괴하는 궁극적 인 목표와 함께 신경 독소를 제공함으로써 다른 방식으로 동일한 기회를 활용합니다. 비정상적인 신경 회로는 특정 신경장애...

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공개 사항

저자는 공개 할 것이 없습니다.

감사의 글

저자는 MRI 분야에서 그의 우수한 기술 지원에 대한 르네 잭 로이를 인식합니다. 이 작품은 건강의 국가 학회 (R01 NS102194 KSL및 R01 CA217953-01 MW), 체스터 기금 (KSL), 및 집중 초음파 재단 (KSL 및 JW)에 의해 지원되었습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
7T-ClinScan MRI 시스템Bruker Biospin, Ettinglen, GermanyMR 이미지 획득
어쿠스틱 젤Litho CLEAR11-601고점도 음향 투과 젤
DPX 장착 매체전자 현미경 과학13512수지 기반 커버 유리 장착제
플루오로 제이드 BEDM MilliporeAG310높은 친화도 얼룩 퇴화 뉴런
Fluovac 마취제 흡착제Harvard Apparatus34-0388유기 마취 청소부
FUS 시스템이미지 가이드 요법, Pessac, FranceLabFUSMR 호환 소형 동물 집속 초음파 시스템
GadodiamideGE Healthcare AS, Oslo, NorwayOmniscanMR 조영제
HeparinSAGENTNDC2502140010항응고제
피하 주사 바늘 30G x 1/2Becton-Dickinson26027꼬리 정맥 카테터 삽입
인슐린 주사기 28G1 / 2 (1ml)EXEL26027꼬리 정맥 카테터에 주사제 투여
이소 플루오란 분무기SurgiVetVCT302마취 투여
IsofluraneHenry ScheinNDC1169567762마취
KMnO 4Sigma223468Fluoro-Jade B 염색 마이크로버블에 사용되는 시약
: A. Klibanov305106Blood Brain Barrier Disrupting Agent
Microbubbles (commercial source)Lantheus Medical Imaging, North Billerica, MADefinity microbubblesBlood Brain Barrier Disrupting Agent
Monitoring & 게이팅 시스템작은 동물 기기모델 1030호흡 모니터링
멀티사이저 3 쿨터 카운터Beckman-Coulter, Hialeah, FL멀티사이저 3마이크로버블의 평균 크기를 결정하는 데 사용
Optixcare EYE LUBECLC MEDICA, 온타리오, 캐나다11611각막 보호제-눈 윤활유
PE10 튜빙Becton-Dickinson427401꼬리 정맥 카테터 구성 요소
Quinolinic AcidSanta Cruz Biotechnology, Dallas, TXCAS 89-00-9Neurotoxin
Sprague-Dawley RatsTaconic BiosciencesSD-M쥐 모델
주사기 펌프Carnegie MedicinCMA 100Quinolinic Acid
Thermoguide 소프트웨어이미지 유도 요법의 제어 전달 Thermoguide Therapy, Pessac, FranceThermoguideDrives Lab FUS System
Tish Rats사내 식민지쥐 모델
Veet 탈모 크림Reckitt Benckiser두피 털 제거
내부적으로 생산된

참고문헌

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