방어 행동 응답은 위협 강도, 근접성 및 노출 컨텍스트에 따라 다행입니다. 이러한 요인에 기초하여, 우리는 개별 과목 내에서 조건된 동결 및 비행 행동 사이의 명확한 전환을 유도하는 고전적인 컨디셔닝 패러다임을 개발했습니다. 이 모델은 불안, 공황 및 외상 후 스트레스 장애와 관련된 병리를 이해하는 데 중요합니다.
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이 논문에서
요약
초록
두려움과 불안 관련 행동은 유기체의 생존에 크게 기여합니다. 그러나, 인식 된 위협에 과장 된 방어 응답다양 한 불안 장애의 특성, 미국에서 정신 질환의 가장 널리 퍼 진 형태. 방어 적 행동에 대한 책임이있는 신경 생물학적 메커니즘을 발견하는 것은 새로운 치료 개입의 개발에 도움이 될 것입니다. 파블로비안 공포 컨디셔닝은 공포 관련 학습과 기억을 연구하는 데 널리 사용되는 실험실 패러다임입니다. 전통적인 파블로비안 공포 컨디셔닝 패러다임의 주요 한계는 동결이 모니터링되는 유일한 방어 행동이라는 것입니다. 우리는 최근에 우리가 조건된 동결 및 비행 (또한 탈출이라고도 함) 개별 과목 내에서 행동을 모두 연구 할 수있는 수정 된 파블로비안 공포 컨디셔닝 패러다임을 개발했습니다. 이 모델은 고강도 발자국과 조건부 자극과 무조건 자극 사이의 페어링 횟수를 더 많이 사용합니다. 또한, 이 조건부 비행 패러다임은 순수한 톤과 백색 잡음 청각 자극의 연속 프리젠 테이션을 조건부 자극으로 활용합니다. 이 패러다임에서 컨디셔닝에 따라, 마우스는 백색 잡음 도중 톤 자극 및 비행 반응에 응하여 동결 행동을 전시합니다. 이 컨디셔닝 모델은 생존에 필요한 행동 반응 사이의 신속하고 유연한 전환에 대한 연구에 적용 될 수 있습니다.
서론
두려움은 즉각적인 위협1,2에대한 진화적으로 보존된 적응 반응입니다. 유기체는 위협에 대한 타고난 방어 반응을 가지고 있지만, 배운 협회는 위험3의자극 예측에 적절한 방어 응답을 유도하는 것이 중요합니다. 방어 반응을 제어하는 뇌 회로의 이장애는 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 공황 장애4,특정 공포증5,6과같은 다중 쇠약해지는 불안 장애와 관련된 적응반응에 기여할 가능성이 높다. 불안 장애에 대 한 미국에서 보급 률은 성인에 대 한 19.1% 그리고 31.9%청소년에 7,8. 이 질병의 부담은 개별의 일상생활에 극단적으로 높고 그들의 삶의 질에 부정적인 영향을 미칩니다.
지난 수십 년 동안, 파블로비안 공포 컨디셔닝은 공포 관련 학습 및 메모리9,10,11의근본적인 신경 메커니즘에 대한 엄청난 통찰력을 얻기 위한 강력한 모델 시스템으로 사용되었습니다. 파블로비안 공포 컨디셔닝은 조건부 자극(청각 자극과 같은 CS)과 역경무성 자극(미국; 예를 들어, 전기발자국)을결합하는 것을 수반한다. 동결은 표준 파블로비안 컨디셔닝 패러다임에서 호출되고 측정되는 지배적인 행동이므로 탈출/비행 응답과 같은 능동적인 형태의 방어 행동의 신경 제어 메커니즘은 크게 미개척 상태로 유지됩니다. 이전 연구에 따르면 비행과 같은 다양한 형태의 방어 행동이 위협 강도, 근접성 및 컨텍스트13,14에따라 제거됩니다. 뇌가 방어 행동의 다른 유형을 제어하는 방법을 연구하는 것은 크게 공포와 불안 장애에 난독증 신경 과정의 이해에 기여할 수 있습니다.
이러한 중요한 필요성을 해결하기 위해15번을동결하는 것 외에도 비행과 탈출 점프를 유도하는 수정된 파블로비안 컨디셔닝 패러다임을 개발했습니다. 이 패러다임에서, 마우스는 백색 잡음 다음에 순수한 음색으로 구성된 연속 화합물 자극 (SCS)로 조절됩니다. 강한 전기 발자국과 SCS를 페어링의 이틀 후, 마우스는 백색 잡음 동안 톤 구성 요소 및 비행에 대한 응답으로 동결을 나타낸다. 조건부 동결 및 비행 동작 사이의 동작 스위치는 빠르고 일관적입니다. 흥미롭게도, 마우스는 백색 잡음 CS가 이전에 전달된 풋쇼크(컨디셔닝 컨텍스트)와 동일한 컨텍스트로 제시되지만 중립적인 맥락에서는 비행 동작을 나타낸다. 대신, 동결 응답이 중립적 인 맥락에서 지배, 톤에 비해 백색 잡음에 대한 응답으로 동결의 상당히 큰 수준. 이는 방어 반응 강도를 조절하는 컨텍스트의 역할과 전통적인 위협 컨디셔닝 패러다임16,17에서발견되는 공포 관련 학습 및 메모리에 있는 상황별 정보의 규제 역할과 일치합니다. 이 모델을 사용하면 컨텍스트별 방식으로 여러 방어 동작을 직접, 피사체 내에서 비교할 수 있습니다.
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프로토콜
다음 단계/절차는 툴레인 대학의 기관 동물 관리 및 사용 위원회의 승인 후 제도적 지침에 따라 수행되었습니다.
1. 마우스 의 준비
- 3-5 개월 사이 세 남성 및 여성 성인 마우스를 사용 하 여. 본 연구에서는 잭슨 연구소에서 얻은 남성 C57BL/6J 마우스를 사용했지만 평판 좋은 공급업체로부터 마우스 변형을 사용할 수 있습니다.
- 실험 전에 적어도 1 주일, 연구 결과 를 통해 12:12 h 빛/어두운 주기에 개별적으로 모든 마우스를 집. 생쥐에게 음식과 물에 대한 광고 리비툼 액세스를 제공합니다.
- 라이트 사이클 동안 모든 행동 실험을 수행합니다. 개별 코호트 내에서 하루 중 동시에 모든 세션을 수행합니다. 예를 들어 1일째 에 오전 9시에 실험을 시작하는 경우 실험이 완료될 때까지 해당 시점부터 계속 시작합니다.
2. 연구 자료 준비
- 연구 컨텍스트
- 실험을 수행하려면 두 가지 컨텍스트를 선택합니다.
- 맑은 플렉시글라스(직경 30cm)로 구성된 원통형 챔버를 문맥 A로 사용하고, 매끄러운 플렉시글라스 바닥을 사용한다. 챔버의 높이는 탈출을 방지하기에 충분해야한다 (적어도 30cm 높이).
- Context B의 경우 교대로 전류 발자국을 전달하는 데 사용되는 전기 그리드 바닥이 있는 직사각형 인클로저(25cm x 30cm)를 사용합니다. 이 챔버의 높이는 매우 중요하며 적어도 35cm 높이여야합니다. 또는 투명 한 지붕을 사용 하 여 (이 자료를 통해 비디오를 녹화할 수 있는지 확인).
참고: 쉽게 세척할 수 있는 매끄러운 벽면이 있는 챔버를 사용합니다. - 다른 클리닝 솔루션을 사용하여 컨텍스트를 청소합니다. 예를 들어, 깨끗한 컨텍스트 A와 1% 아세트산 과 컨텍스트 B 와 70% 에탄올. 첫 번째 세션을 시작하기 전에, 개별 마우스 를 테스트하는 것과 그 날의 세션이 완료된 후 컨텍스트를 청소합니다. 이것은 이전 마우스에서 후각 단서를 제거하는 것이 중요합니다. 철저한 청소는 또한 컨디셔닝 세션을 손상시킬 충격 그리드에 소변 스케일링을 방지하는 데 도움이됩니다.
참고: 세척 솔루션은 후각 큐 역할을 하므로 특정 컨텍스트에 동일한 세척 액체를 사용합니다. - 각 학습 세션 동안 컨텍스트 A 또는 컨텍스트 B를 사운드 감쇠 상자에 배치합니다.
- 오디오 생성기
- 75dB에서 청각 자극을 전달하기 위해 컨텍스트 위에 오버헤드 스피커를 마운트합니다.
- 프로그래밍 가능한 오디오 생성기를 사용하여 미리 정의된 일정에 청각 자극을 생성합니다. 7.5 kHz 의 순수 톤은 부비동 파형이있는 소리이며 백색 잡음은 1-20,000 Hz에 이르는 다른 주파수에서 동일한 강도를 갖는 임의신호입니다.
- TTL 펄스를 사용하여 청각 자극및 충격 신호를 시간적 정밀도로 전달합니다.
참고: 실험을 시작하기 전에 dB 미터를 사용하여 각 챔버의 장착된 스피커의 사운드 강도 출력을 측정합니다.
- 쇼커: 충격기를 0.9 mA AC 충격을 전달하는 데 사용되는 전기 그리드 바닥과 연결합니다. 컴퓨터 프로그램의 빈도, 발병 및 충격 지속 시간을 정의합니다. 각 SCS의 끝에 각 충격 자극을 1s의 지속 시간 동안 전달하여 컨디셔닝 세션당 총 5개의 SCS 충격 페어링을 제공합니다.
3. 컴퓨터 프로그램 준비 및 비디오 추적
- 소프트웨어 프로그램에서 코딩을 사용하여 동작 프로토콜을 생성합니다.
- 프로그램에서 직렬 복합 자극 SCS를 정의합니다. 이 자극은 10 s 순수 한 톤의 연속 프리젠 테이션입니다 (각 핍은 7.5 kHz의 주파수와 1 Hz의 속도로 500 ms에 대해 제시됩니다) 및 10 s 백색 잡음 (1 Hz에서 500 ms 주사위).
- 각 시험 에 따라 제시 된 시험 간 간격 (ITI)을 정의, 의사 무작위로.
- 연구 하는 동안, 후속 분석을 위해 비디오에 모든 마우스 동작을 기록 합니다.
참고: 상용 공포 컨디셔닝 박스는 상단에 장착된 카메라를 통해 동작을 기록하도록 설정되지 않을 수 있습니다. 녹화된 비디오가 동물이 이동하는 수평 이동, 속도 및 총 거리를 계산하는 데 사용되기 때문에 매우 중요합니다. - 소프트웨어 추적을 설정하기 위해 각 관련 컨텍스트에 테스트 마우스를 배치하고, 윤곽 추적 감도를 조정하고, 무게 중심을 정의합니다. 이렇게 하면 상대 위치에 대한 신뢰할 수 있는 데이터를 수집할 수 있습니다. 또한 피사체에 액세스할 수 있는 전체 컨텍스트 영역을 정의합니다.
참고: 서로 다른 컨텍스트의 밝기 변경으로 등고선 크기가 변경되어 윤곽 크기를 변경하기 때문에 두 컨텍스트모두에 대한 등고선 크기를 조정하는 것이 중요합니다. - 챔버의 알려진 크기와 속도(cm/s)를 계산하는 데 사용할 수 있는 카메라의 픽셀 치수를 사용하여 교정 계수를 결정합니다.
- 데이터 수집 컴퓨터의 타임스탬프 이벤트를 실시간 발생과 동기화합니다.
4. 행동 실험
- 컴퓨터, 공포 컨디셔닝 박스 컨트롤러, 충격기, 비디오 및 타임스탬프 녹화 소프트웨어 : 모든 장비를 켭니다. 악기가 적절한 순서로 켜져 있는지 확인합니다.
- 톤, 백색 잡음 및 충격 전달을 포함한 모든 기능을 확인하고 데이터 수집을 위한 시스템을 설정합니다.
- 저장실에서 컨디셔닝 룸으로 동물을 운반합니다. 적어도 10 분 동안 거기에 적응할 수 있습니다.
- 홈 케이지에서 동물을 꺼내 서 부드럽게 각 컨텍스트에 배치 한 다음 즉시 컴퓨터 프로그램을 활성화합니다.
참고: 공포 컨디셔닝 시스템과 데이터 수집(타임스탬프, 마우스 추적 및 비디오 녹화) 소프트웨어의 초기화는 TTL 펄스 매개 활성화를 사용하여 동기화할 수 있습니다. - 사전 컨디셔닝/사전 노출
- 1일째에 피사체를 컨텍스트 A(중립 컨텍스트)에 배치합니다. 3분(기준기간)에 대해 챔버에 적응한 다음 총 지속시간 20s(그림1A-1B)의SCS 4시험에 노출되도록 한다.
- 90s 평균 의사 무작위 ITI (범위 80-100 s)를 유지합니다. 각 사전 노출 세션의 총 지속 시간은 590s입니다.
- 공포 컨디셔닝
- 2일과 3일에는 피사체를 컨텍스트 B에 넣습니다. 3분 기준 기간에 따라 피사체를 1s, 0.9 mA AC 풋쇼크로 공동 종료하는 SCS의 5개의 페어링을 노출합니다.
- 120s 평균 의사 무작위 ITI(범위 90-150 s)를 유지합니다. 각 컨디셔닝 세션은 총 820s(그림1A)에대해 지속됩니다.
- 실험의 목표에 따라, 4일째에 대상 마우스를 리콜 테스트(단계 4.7 참조) 또는 멸종을 두려워하기 위해(단계 4.8 참조).
- 공포 회수(컨텍스트 의존성 테스트)
- 4일째되는 날에는 피사체를 컨텍스트 A에 넣습니다. 3분 기준 기이 가후, 590초 이상 풋쇼크 없이 SCS의 4번의 시험으로 제시한다.
- 90s 평균 의사 무작위 ITI (범위 80-100 s)를 유지합니다.
- 공포 멸종
- 4일째되는 날에는 피사체를 컨텍스트 B로 배치합니다. 3분 기준 기간에 따라 1910년 이상 풋쇼크 없이 SCS의 16번의 시험을 제시한다.
- 90s 평균 의사 무작위 ITI (범위 60-120 s)를 유지합니다.
- 동물을 홈 케이지로 돌려보내 모든 동물에 대한 절차를 반복하십시오.
5. 행동의 정량화
- 실험에 대한 관찰자 블라인드가 자동 동결 검출기 임계값을 사용하여 동결 동작에 대한 녹화된 비디오를 점수로 작성한 다음 픽셀 변경의 프레임별 분석이 수행됩니다.
참고: 다른 소프트웨어 패키지를 사용하여 2개의 카메라 시스템을 사용하여 자동으로 동결을 계산할 수도 있습니다. 관찰자가 동결 동작을 수동으로 득점할 수도 있습니다. - 최소 1s에 대해 호흡에 필요한 운동을 제외하고 동결을 신체 운동의 완전한 중단으로 정의합니다.
- 4개의 발이 바닥을 떠날 때 점수가 점프하여 수직 및/또는 수평 이동이 발생합니다.
- 표시된 파일을 동결, 점프 및 이벤트 마커로 내보냅니다.
- 정의된 기간(예: 각 평가판에 대해 SCS 이전, 톤 및 백색 잡음 의 10s 지속 시간)에서 관련 이벤트(동결 및 점프)를 추출합니다.
- 스프레드시트 파일에서 추출된 시작 중지 지속 시간을 사용하여 각 평가판 기간에서 종료 시간부터 시작 시간을 빼서 동결 기간(들)을 계산합니다.
- 모든 시험에서 동결 기간을 합산하여 이 데이터 평가판을 낮으로 표현합니다.
참고: 연구의 목적에 따라 학습 세션의 시험/기간에서 비행 또는 동결 행동을 채점하고 계산할 수 있습니다. - 특정 평가판 기간의 총 점프 수를 합산합니다.
- 마우스 의 무게 중심의 프레임 X-Y 축 이동에 의해 프레임에서 마우스 추적 좌표에 의해 생성 된 파일을 추출하고 마우스 (cm / s)의 속도를 계산합니다.
참고: 속도 데이터는 cm/s 또는 픽셀/s 형식으로 표시될 수 있습니다. 해당 테스트 컨텍스트에 대해 비디오에 정의된 인치 또는 cm/픽셀 값을 사용하여 픽셀/s 단위를 cm/s로 변환합니다(섹션 3.6 참조). - 동물의 프레임 이동에 의한 프레임 에 대한 속도 데이터를 추출한 후, 비디오의 프레임 속도(바람직하게는 30프레임/s)에 기초하여, 특정 프레임 번호 브래킷에서 동물의 평균 속도를 계산합니다(시작 및 끝 프레임 번호를 얻기 위해 s에서 시작 및 종료 시간을 30으로 곱함).
- 각 SCS의 평균 속도를 10s pre-SCS(기준선, BL)의 평균 속도로 나눈 다음 각 이스케이프 점프(speedCS/speedBL + 점프#)에 대해 1점을 추가하여 비행 점수를 계산합니다. 따라서 비행 점수 1은 SCS 이전 기간의 비행 동작에 변화가 없음을 나타냅니다.
- 선택적으로, 사육 및 그루밍과 같은 다른 동작에 대해 수동으로 비디오를 점수 매기기.
6. 통계 분석
- 통계 분석 소프트웨어를 사용하여 통계적 유의를 위해 데이터를 분석합니다. 모든 시험의 경우 통계적 유의성의 정의는 P&05입니다.
- 샤피로-윌크 정상 테스트(α=0.05)를 사용하여 일반 분포에 대한 데이터를 확인합니다.
- 큐의 효과를 테스트하려면 적절한 파라메트릭(페어링 된 t-test) 또는 비 파라메트릭 (Wilcoxon 서명 순위 테스트) 테스트를 사용하여 쌍 방향으로 비교를 수행합니다.
- 요인의 2 방향 상호 작용을 평가하기 (큐 X 평가판), 후 Hoc 테스트 다음 2 방향 ANOVA를 수행 (예를 들어, 본페로니의 다중 비교 테스트 / 투키의 테스트).
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결과
다이어그램(그림1A)에설명된 바와 같이 세션은 사전 노출(1일)으로 시작하여 공포 컨디셔닝(2일과 3일) 다음 소멸 또는 검색(4일)으로 시작합니다.
사전 노출(1일) 세션에서 SCS의 프리젠테이션은 마우스(그림 2A-2B)에서비행 또는 동결 반응을 유도하지 않았다. 컨디셔닝 중 행동 분석(일2 및 3일)은 SCS의 톤 성분이 SCS이전(그림 2B,2E)에서동결에 비해 현저히 향상된 동결을 것으로 나타났다. 항공편 점수는 세션 전반에 걸쳐 크게 변경되었습니다(1일차부터 3일째, n = 20일; 그림 2A). 마우스는 톤(그림 2C-2D)에비해 백색 잡음 큐에 더 높은 속도와 더 ...
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토론
설명된 사운드 및 충격 매개 변수는 이 프로토콜의 중요한 요소입니다. 따라서 실험을 시작하기 전에 충격 진폭과 음압 수준을 테스트하는 것이 중요합니다. 공포 컨디셔닝 연구는 일반적으로 70-80 dB 음압 수준과 0.1-1 mA 충격 강도18을사용합니다. 따라서, 설명된 매개변수는 전통적인 공포 컨디셔닝 패러다임의 범위 내에 있다. 이전 CS 전용(footshock 없음) 대조실험에서, 우리는 마우스에서 비행 또는 동결 반응을 관찰하지 않았으며, 설명된15와같이 제시될 때 청각 자극이 역경전이 역경하지 않음을 나타낸다. 80dB 이상의 백색 잡음의 dB 레벨을 증가시켜 선천적 혐오를 유발할 수 있다. 그러나, 75dB에서 제시된 노이즈 자극은마우스(19)에서억제된 행동 활동의 형태로 응을 유도하지 않는다.
SCS를 구성하는 청각 자극을 신중하게 선택해야...
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공개 사항
저자는 공개 할 것이 없습니다.
감사의 글
이 작품은 루이지애나 리젠트 지원 기금 (LEQSF (LEQSF 2018-21)-RD-A-17)과 국립 보건원의 국립 정신 건강 연구소를 통해 리젠트 위원회에 의해 지원되었다 R01MH122561. 이 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 국립 보건원의 공식 견해를 나타내는 것은 아닙니다.
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재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| 중립 컨텍스트 | 플렉시글라스 실린더 30 X 30 cm | ||
| 공포 조절 상자 | Med Associates, Inc. | VFC-008 | 25 X 30 X 35cm 치수 |
| 오디오 생성기 | 메드 어소시에이츠, Inc. | ANL-926 | |
| 쇼커 | 메드 어소시에이츠 Inc. | ENV-414S | 스테인레스 스틸 그리드 |
| 스피커 | Med Associates, Inc. | ENV-224AM | 순수한 톤과 백색 소음에 적합 |
| C57/BL6J 마우스 | 잭슨 연구소, 미국 | 664 | 숙성 3-5 |
| Cineplex 소프트웨어(편집기/스튜디오) | Plexon | CinePlex Studio v3.8.0 | 비디오 추적 및 행동 점수 분석용 |
| MedPC 소프트웨어 V | Med Associates, Inc. | SOF-736 | |
| Neuroexplorer | Plexon PlexonEditor | 에서 점수가 매겨진 동결 데이터를 추출하는 데 사용됩니다 | |
| . | 버전 8 | 통계 분석 소프트웨어 |
참고문헌
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재인쇄 및 허가
