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방법 논문

적혈구 침강 속도: 의학적 맥락에서 물리학 기반 특성화

5.3K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/64502

⸱

2023년 3월 24일

 ,  ,  , 
1Experimental Physics, Saarland University, 2Department of Physics and Materials Science, University of Luxembourg, 3Theoretical Medicine and Biosciences, Saarland University

이 논문에서

요약

적혈구 침강 속도(ESR)는 일상적인 건강 검진 및 의료 진단에 자주 사용되는 물리적 매개변수입니다. 현대의 콜로이드 지식을 바탕으로 전체 침강 곡선에서 물리적으로 의미있는 매개 변수를 추출 할 수있는 이론적 모델이 최근에 개발되었습니다. 여기에서는 시간이 지남에 따라 ESR을 자동으로 수집하는 프로토콜을 제시하고 이 자동화된 데이터 수집에서 이 최신 모델의 매개변수를 추출합니다. 이러한 정제된 매개변수는 또한 의학적 증언을 향상시킬 수 있습니다.

초록

적혈구(또는 적혈구) 침강 속도(ESR)는 일상적인 건강 검진 및 의료 진단에 자주 사용되는 혈액의 물리적 파생 매개변수입니다. 예를 들어, 염증의 경우, 피브리노겐 및 기타 혈장 단백질의 증가와 관련하여 더 높은 ESR이 관찰됩니다. 이러한 증가는 피브리노겐의 증가로 인한 적혈구 (RBC)의 더 큰 응집체의 형성 때문인 것으로 여겨졌다. 실제로, 피브리노겐은 RBC의 작용제-촉진 응집체이며 스톡스 체제에서는 혈액이 더 큰 응집체 침전물에서 더 빨리 관찰되는 것으로 가정됩니다. 그러나 이 가설을 기반으로 하는 ESR 측정의 모든 모델에는 다른 시스템에서는 필요하지 않은 추가적인 물리적 가정이 필요합니다. 게다가, 콜로이드 현탁액 분야의 현대 연구는 매력적인 입자가 침투 응집체 (즉, 용기만큼 넓은 응집체)를 형성한다는 것을 입증했습니다. 이러한 콜로이드의 침전은 소위 "콜로이드 겔 붕괴"를 따릅니다. 최근에는 적혈구가 실제로 동일한 동작을 따르는 것으로 나타났습니다. 이 가설은 또한 RBC의 침전 곡선을 효율적이고 분석적으로 모델링할 수 있게 하며, 여기에서 강력하고 물리적으로 의미 있는 설명자를 추출할 수 있습니다. 이 원고는 이러한 분석을 수행하는 방법을 설명하고 이 접근 방식의 이점에 대해 설명합니다.

서론

적혈구 침강 속도 (ESR)는 20 세기 동안 증거 기반 의학에 공식적으로 도입 된 의료 체외 임상 도구입니다 1,2,3,4. 현재 전 세계적으로 비특이적 염증 검사로 사용되거나 일부 특정 조건의 진화를 모니터링하기 위해 사용됩니다 5,6,7,8. 이것은 주로 피브리노겐 농도의 증가뿐만 아니라 IgM 1,9,10,11과 같은 다른 혈장 성분에서도 발생합니다. 현재 웨스터그렌 표준 프로토콜에 따르면, ESR 값은 정지 상태에서 수직으로 20cm의 전형적인 크기의 수직 튜브를 떠난 후 주어진 시점(30분 또는 1시간)에서 무세포 혈장층의 측정으로 보고됩니다(12). 그러나, 이 측정 방법은 최대 침강 속도(13)에 도달하기 전의 지연을 포함하여 침전 과정에서 질적으로 상이한 단계들이 보고되었기 때문에 비판을 받아왔다. 이 지연은 건강한 샘플의 약 절반에서 1시간 이상 지속된다14. 이 단계 동안의 속도는 침전의 두 번째, 더 빠른 단계 동안과는 다른 스케일링을 따른다15. 판독값을 처음 1시간 동안의 평균 침강 속도로 제한하면 서로 다른 개인 간의 다양한 혈액 특성의 다른 혼합을 비교합니다.

더욱이, 이 프로토콜의 이면에 있는 일반적인 이론적 고려 사항이 잘못된 것으로 최근에 입증되었습니다16,17,18. 생리적 헤마토크릿(약 25% 이상)에서 적혈구(RBC)는 별도의 응집체로 침전되지 않고, 오히려 일반적으로 언급되는 스톡스 침전(Stokes sedimentation)16,17과는 다른 물리적 방정식을 따르는 적혈구(RBC)의 연속적인, 소위 침투(percolating) 네트워크(percolating)로 침전된다. 침전의 시간 분해 측정(전체 곡선)을 기반으로 한 물리적 설명을 고려하는 것이 일부 새로운 의학적 맥락에서 더 강력하다는 것이 나타났습니다(19,20). 또한, 이러한 측정은 세포 모양이 변경되는 병리학에서 ESR을 변경하는 물리적 메커니즘을 밝히는 데 사용될 수 있습니다19,20. 또한, 느린 ESR은 neuroacanthocytosis 증후군 환자19,20의 코호트 측정에서 나타난 바와 같이 유용한 의학적 해석을 가질 수 있습니다. 이 기사에서는 전체 ESR 동역학을 기반으로 물리적으로 의미 있는 매개변수의 측정을 실제로 구현하는 방법을 검토합니다. 보다 정확하게는, 여기에 제시된 방법은 최대 침강 속도 Um을 추출하며, 그 값은 공여체의 헤마토크릿 효과를 고려하여 보정 될 수 있습니다16,17. 이 매개변수는 기존의 측정치(16,17,19,20)보다 더 정확하고 신뢰할 수 있습니다.

또한, 일부 기초 연구에서, 주어진 환자의 염증 상태를 모니터링하는 대신에, ESR 21,22,23에 대한 헤마토크릿의 효과를 배제하거나, 변형된 ESR 19,20,24,25에서 적혈구의 역할을 조사하는 것은 흥미로울 것이다 다른 기증자 사이. 환자의 직접 전혈 샘플이 아닌 샘플을 비교하는 것이 유용할 수 있습니다. 따라서 자가 혈장 또는 혈장 치환기에서 제어된 헤마토크릿으로 적혈구를 재현탁하는 것이 ESR 측정의 첫 번째 단계로 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS)에 55mg/mL 농도의 덱스트란 70kDa 용액은 건강한 세포에 대한 제어 범위 내에서 침강 범위를 생성한다19. 이 원고는 또한 그러한 단계가 어떻게 수행되어야 하는지, 그리고 제시된 분석이 이러한 경우에도 관련이 있음을 보여줍니다.

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프로토콜

혈액 샘플 수집 및 실험은 "Ärztekammer des Saarlandes", 윤리 투표 51/18에 의해 승인되었으며 헬싱키 선언에 따라 정보에 입각한 동의를 얻은 후 수행되었습니다. 표준 측정은 Westergren 튜브에서 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)-항응고 혈액(표준 EDTA 농도 1.6mg/mL 혈액, 유럽 표준 NF EN ISO 6710)으로 수행해야 합니다. Westergren 튜브를 채우는 데 필요한 부피는 제조업체에 따라 다릅니다(하부에 더 넓은 저장소가 포함되는 경우가 있음). 부피는 약 1mL의 전혈이어야 하며 재료 표에 표시된 튜브의 경우 800μL이어야 합니다. 그러나 아래에 설명된 방법은 프로브된 샘플의 헤마토크릿이 25%보다 높은 한 특정 현탁액 및 용기 모양에 관계없이 유효합니다16. 따라서 부피, 용기, 현탁 매체 및 첨가제는 수행된 연구의 특정 목적에 따라 선택해야 합니다.

1. 실험 및 측정

알림: s의 침강 속도를 기록amp매분.

  1. 시료 전처리(필요한 경우): 대조 헤마토크릿 또는 현탁액이 필요한 경우 먼저 세포를 세척하고 시료를 준비합니다(예: 자가 혈청과 혈장을 혼합하여 다양한 피브리노겐 수준의 시료를 준비하는 방법을 보여줍니다). 혈청은 실제로 피브리노겐이 없는 혈장26,27로 근사할 수 있으며, 그렇지 않으면 생리학적 조건에서 적혈구의 응집을 감소시키기 위해 사용할 수 있습니다. 여러 샘플을 준비하기 위해 9mL의 표준 EDTA 튜브에 혈액을 수집하고 9mL의 표준 혈청 튜브(응고 활성제로 실리카 비드 포함)에 혈청을 수집합니다.
    1. 혈액 샘플(즉, 선택한 예에서 표준 EDTA 및 혈청 튜브 9mL)을 3,000 x g 에서 최소 7분 동안 원심분리하여 패킹된 적혈구의 최적 압축을 위해 합니다. 충분한 양이 있는 경우 상청액을 PBS 또는 원하는 현탁액으로 교체하십시오. 자가 혈장에서 헤마토크릿을 제어하기만 하면 되는 경우 1.1.3단계로 직접 진행합니다. 그렇지 않으면 세척을 위해 상청액을 포함시킨 후 부드럽게 혼합하십시오.
    2. 세 번 반복하십시오. 어떤 경우에도 원하는 현탁액으로 마지막 세척을 수행하십시오.
      1. 선택한 예에서 자가 혈장과 혈청의 혼합물을 결정된 비율(예: 혈장-혈청 부피 분율의 25%/75%, 50%/50% 또는 75%/25%)로 준비합니다. 예를 들어, 25%/75% 혈장-혈청 혼합물 2.5mL를 준비할 때 혈청 1.875mL에 혈장 0.625mL를 추가합니다.
    3. 필요한 양의 포장 된 세포를 추출하고 원하는 액체에 현탁하십시오. 포장된 셀을 고점도 액체로 처리합니다(표준 사전 피펫팅 및/또는 역 피펫팅 또는 용적식 피펫28 사용). 선택한 예에서, 헤마토크릿이 45%인 4mL 샘플의 경우, 1.8mL의 패킹된 세포를 혈장-혈청 혼합물의 2.2mL 내에 현탁시킵니다.
  2. 샘플의 헤마토크릿이 제어되지 않으면 고속 미세 원심 분리로 측정하십시오 (다른 표준 방법도 적합 함).
    1. 헤마토크릿 측정을 위해 필요한 양의 시료 추출: 미세 헤마토크릿 모세관의 아래쪽 팁을 액체에 담가 채웁니다. 필요한 양의 샘플이 모세관 흡입에 의해 튜브에서 상승할 때 상단 개구부를 덮어 중지합니다.
    2. 밀봉 왁스로 모세관을 밀봉하십시오. 마이크로 헤마토크릿 원심분리기에 넣고 15,000 x g(12,000rpm)에서 5분 동안 또는 제조업체의 지침에 따라 실행합니다.
    3. 모세관의 헤마토크릿 수준을 읽고 참고용으로 기록해 두십시오.
  3. 샘플의 침전을 기록하기 위한 카메라를 설정합니다. 메모리에 과부하가 걸리거나 배터리가 소모되는 것을 방지하려면 주전원에서 장치에 전원을 공급하고 사진을 컴퓨터나 외장 하드 드라이브에 직접 저장하십시오.
    1. ESR 튜브가 정지 상태로 유지될 홀더 앞에 안정적인 카메라를 설치합니다. 흰색의 밝은 배경을 사용하십시오 (배경의 흰색 용지가 완벽하게 작동합니다).
    2. 가급적이면 표시가 없는 빈 Westergren 튜브를 사용하여 카메라의 초점과 시야를 설정하여 s를 얻을 수 있습니다.amp르가 배치될 위치에 가장 높은 해상도를 얻습니다. 가급적이면 사진의 테두리가 수직 및 수평 방향으로 정렬되어 있는지 확인하십시오.
    3. 픽셀 해상도를 추출하기 위해 크기가 조정된 튜브의 사진을 찍습니다. RGB 사진을 사용하는 것이 좋습니다.
    4. 카메라의 조명과 노출 시간을 흰색 배경으로 설정하되 채도는 설정하지 않습니다. 그림 1의 예는 Canon EOS M50을 사용하여 얻은 것으로, 노출 시간은 1/15초, 조리개는 F8.0, 텅스텐 화이트 밸런스는 수동 초점이 있는 싱글 샷 모드, ISO 감도 1,000입니다.
  4. ESR 튜브를 준비하고 배치합니다.
    1. Westergren 튜브의 하단 용기를 제조업체의 지침에 해당하는 부피로 채 웁니다. 제조업체에서 표시한 대로 하단 용기에 Westergren 튜브를 삽입합니다.
    2. 첫 번째 튜브가 준비되면 홀더에 넣고 카메라 녹화를 시작합니다. 1분에 한 장의 사진을 녹화하면 일반적으로 ESR 운동 곡선의 좋은 해상도를 얻을 수 있습니다.
    3. 다음 샘플을 준비하고 배치하십시오. 사진을 찍을 때 샘플 앞에 서지 마십시오.
    4. 2분, 30시간 및 1시간의 표준 측정과 비교하기 위해 측정을 최소 2시간 동안 실행합니다. 그러나 침전물의 포화와 정지를 보는 것도 좋습니다. 건강한 샘플의 경우 또는 염증의 경우 가장 빠른 샘플의 곡률이 3시간 이내에 보이기 때문에 12시간에서 24시간 사이에 밤새 샘플을 기록하는 것으로 충분합니다13,19. 그러나, 피브리노겐 농도의 감소가 침강 속도를 감소시키는 경우(즉, 선택된 예에서, 높은 혈청 부피 분율), 가장 정확한 정보를 얻기 위해 50시간 이상의 기록이 필요할 수 있다16,19.

2. 이미지 분석

알림: 이미지가 기록되면 ESR 곡선을 추출합니다. Matlab 코드의 예는 보충 파일 1 (MatlabCodeImageAnalysisSampled.m)로 제공됩니다.

  1. 하나의 튜브만 보이는 관심 영역(ROI)을 선택하거나 식별하며, 하단 경계는 적혈구 무세포 혈장 계면의 가장 낮은 위치 아래에 있지만 샘플 내에 있습니다(그림 1A, B 참조). 필요한 경우 세로 방향이 그림의 첫 번째 구성 요소를 따라 정렬되도록 그림을 회전합니다.
  2. RGB 그림의 ROI를 회색조 그림 또는 행렬 Gr로 변환합니다. 일반적으로 Gr = 2 * R - B - G로 3색 채널(빨강[R], 녹색[G] 및 파랑[B])을 결합하는 것은 선명한 배경에서 매우 효율적입니다(그림 1C 및 MatlabCodeImageAnalysisSampled.m 라인 121-128 참조).
  3. 그림을 이진화합니다. 건강한 샘플의 경우 Otsu 임계값29 를 사용하면 일반적으로 일관된 결과를 얻을 수 있습니다(그림 1D 및 MatlabCodeImageAnalysisSampled.m의 133행 참조). 헤마토크릿이 높거나 용혈이 심한 샘플의 경우 튜브 내부의 다양한 상 간에 얻은 정확한 대비에 따라 수동으로 조정하거나 다른 자동 방법(MatlabCodeImageAnalysisSampled.m의 129-131행에서 수행)을 사용하는 것이 더 나을 수 있습니다.
  4. 수평 방향에 따른 Gr의 픽셀(또는 요소) 값의 평균을 구합니다. 이 단계는 노이즈를 최소화하고 가능한 인터페이스 불규칙성을 효율적으로 평균화합니다( 그림 1E 및 MatlabCodeImageAnalysisSampled.m 라인 137 참조).
  5. 변동을 계산하기 전에, 특히 튜브에 수평 표시가 있는 경우 이동 평균으로 곡선을 매끄럽게 합니다( 그림 1F 참조). 제공된 예제의 경우 이 프로세스에 ~2.5mm(50픽셀)의 이동 창이 사용되었습니다(MatlabCodeImageAnalysisSampled.m의 138행 참조). 그런 다음 인터페이스 위치를 강도 변화가 가장 큰 지점으로 식별합니다( 그림 1G 참조).
  6. 각 그림과 각 샘플에 대해 반복합니다. 각 샘플에 대해 시간에 따른 인터페이스의 위치를 적절한 형식으로 저장하여 적절하게 맞는 소프트웨어와 함께 물리적 모델에 맞춥니다.

3. 물리적 모델의 피팅

  1. 적절하게 맞는 소프트웨어를 사용하여, 헤마토크릿 및 혈주 h0의 초기 높이를 알고, 지연 시간 t0, 무차원 시간 γ 및 물리적 모델17에 대한 잔류 편차 제곱의 합을 최소화하는 적혈구의 최종 충전 부피 분율 Φm의 값을 찾습니다. Matlab 코드(ShapeAnalyzerIntegrated.m)는 이러한 피팅을 수행하는 방법의 예로 보충 파일 2로 제공됩니다. 자세한 내용은 보충 파일 2를 참조하십시오. 다른 문헌16,17에 기재된 바와 같이, 생리학적 헤마토크릿 침전물에서의 적혈구는 연질 입자 겔로서, 여기서 중요한 물리적 파라미터는 공여체 Δρ의 혈장과 적혈구 사이의 밀도의 차이, RBC 특성 직경 rRBC, 실온 η에서의 혈장 점도, 및 공여체의 헤마토크릿 Φ . 이러한 파라미터를 사용하여, 중력 응력이 지연 시간 t0 후에 적혈구에 의해 형성된 다공성 네트워크를 통해 플라즈마가 위쪽으로 흐르기 위한 주요 구동 과정이라고 가정하면, 시간적 진화16,17을 얻는다.
    figure-protocol-1
    와 함께 figure-protocol-2, , figure-protocol-3는 figure-protocol-4 적혈구의 평균 디스크 반경입니다. 이를 수행하는 Matlab 코드의 예는 첨부 파일로 제공됩니다 (ShapeAnalyzerIntegrated.m은 SedimFit.m [보충 파일 3]에 정의 된 함수에 적합합니다). 또는 G/γ 단위가 1/t인 적합 파라미터로 직접 사용할 수도 있습니다.
  2. 그림에서 정량적 곡선이 추출되면 샘플의 물리적 매개변수를 저장합니다. 30분, 1시간 또는 2시간의 기존 ESR 값은 참조를 위해 곡선에서 추출할 수 있습니다(ShapeAnalyzerIntegrated.m 라인 123-132 참조).

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결과

올바르게 획득된 이미지 시퀀스의 예는 Supplementary Movie 1(MovieS1.avi)로 제공됩니다. 다양한 조건에 대한 모형의 일련의 특성 적합치가 그림 2에 나와 있습니다. 피브리노겐 농도는 혈장 Fib0 중의 피브리노겐 농도로부터 결정하였으며, 혈청이 피브리노겐을 전혀 갖지 않는다고 가정하였다. 그러므로, Fib = C Fib0, 여기서 C는 혈장-혈청 혼합물의 혈장 부피 분율입니다. 이전 연구16에서, Fib0는 자를란트 대학병원(Homburg, Germany)의 임상화학실험실에서 표준방법에 의해 측정하였다. 이러한 양을 독립적으로 측정할 필요가 있는 경우, 피브리노겐 농도를 결정하는 편리한 방법은 (반)자동 볼 응고계를 포함하며, 이는 또한 ...

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토론

자동화된 프로토콜이 효율적으로 작동하려면 명확한 배경과 적절한 조명이 있어야 합니다. 배경이 어두우면 효율적인 이진화 임계값이 존재하지 않을 수 있습니다. 일반적으로 시간이 지남에 따라 발생하는(증가하는) 일부 용혈이 있는 샘플의 경우 선택한 이진화 임계값이 초기 및 최종 사진 모두와 관련이 있는지 먼저 확인하는 것이 중요합니다.

그림의 이진화 과정과 관련하여 ROI 및 이진화 임계값의 선택은 가장 민감한 단계입니다. 세 가지 다른 그림(침전 과정의 시작, 중간 및 끝)에서 서로 다른 임계값을 수동으로 테스트하여 임계값 선택이 실제로 전체 프로세스에 대한 관련 이진화를 제공하는지 확인하는 것이 유용할 수 있습니다. 샘플이 강한 용혈을 경험하는 경우, 명확한 계면이 여전히 관찰될 수 있는 공정의 시작으로 샘플 분석을 제한해야 할 수 있습니다. 모든 ESR 측정의 경우 튜브에 기포가 존재하지 않도록 하는 것도 중요합니다. 그러나 튜브 상단에서 작은 기포가 관찰되는 경우 기포 아래에서...

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공개 사항

저자는 이 기사의 내용과 관련이 있다고 선언할 이해 상충이 없습니다.

감사의 글

이 작업은 독일 연구 재단의 연구 단위 FOR 2688 - Wa1336/12와 Marie Skłodowska-Curie 보조금 계약 번호 860436-EVIDENCE의 지원을 받았습니다. T.J.와 C.W.는 프랑스 독일 대학교(DFH/UFA)의 자금 지원을 인정합니다. AD는 Saarland University의 Young Investigator Grant의 자금 지원을 인정합니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
항응고제(EDTA 또는 헤파린) 튜브(혈액 샘플용)SARSTEDT267001 또는 265특성을 분석하기 위한 항응고 혈액 샘플
카메라 EOS M50CanonKit EF-M18-150 IS STM섹터 영양 공급, 자동 촬영을 위한 컴퓨터 연결 및 적응형 대물렌즈를 사용할 수 있는 경우 모든 카메라가 작동해야 합니다
원심분리기HERMLE302.00 V03 - Z 36 HK요구 사항: 최소 3000 x g ofr 7분
마이크로 원심분리기MLW TH21또는 헤마토크릿을 측정하기 위한 기타 방법
마이크로 헤마토크리트 모세Fisher scientific11884040또는 헤마토크릿 측정을 위한 기타 모세관/용기
, 인산염 완충 식염수(PBS)ThermoFisher100100231x PBS, pH 7.4, 298 Osm
피펫(예: 용적 치환 피펫)GilsonFD10006혈액 및/또는 꽉 찬 세포를 조작하는 데 필요한 피펫. 물론 다른 모델도 적합하지만 혈액과 팍스 세포는 점성이 높은 액체로 취급하도록 주의하십시오.
왁스 밀봉 플레이트Hirschmann9120101마이크로 헤마토크릿 모세관
Westergren 튜브PraxindoA9244560다른 표준 Wetsergren 튜브도 작동해야 합니다
조명이 있는 흰색 배경/샘플 뒤에 흰색 종이 시트, 일반적인 실내 조명으로 충분합니다.
, 필, 용 밀봉 왁스 /

참고문헌

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