방법 논문

복합 여드름의 쥐 모델

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DOI:

10.3791/65859

⸱

2024년 11월 1일

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, 2School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 올레산과 Cutibacterium 여드름으로 쥐 피부에 여드름 염증을 유도하는 절차를 설명합니다.

초록

심상성 여드름은 얼굴, 목, 가슴에 면포성, 구진, 농포가 있는 만성 피부 질환입니다. 심상성 여드름의 염증을 시뮬레이션하기 위해 이 프로토콜은 올레산과 Cutibacterium acnes (C. acnes)를 사용하여 쥐의 귀에 여드름 염증을 유도하여 복합 여드름 설치류 모델을 확립하는 접근 방식을 자세히 설명합니다. 쥐는 무작위로 정상 대조군(NC), 올레산기(OA)로 처리된 귀, C. 여드름 그룹(C. acnes)으로 처리된 귀, 올레산 및 C. 여드름 (OA + C. 여드름)으로 처리된 귀의 네 그룹으로 나뉘었습니다. 과도한 피지 생성을 모방하기 위해, 올레산을 OA 및 OA + C. 여드름 그룹의 쥐의 귀에 25일 동안 발랐습니다.

21일에서 25일까지, C. acnes 현탁액을 C. acnes 및 OA + C. acnes 그룹의 쥐의 귀에 피내로 주입하여 여드름 염증을 악화시켰다. 귀 두께는 염증의 중증도를 측정하기 위해 매주 측정되었습니다. 총체적 관찰, 헤마톡실린 및 에오신 염색, 면역조직화학(IHC)을 실시한 결과, OA 그룹과 OA + C. 여드름 그룹의 귀가 두꺼워지고 침전되어 홍반과 면포가 동반되는 것으로 나타났습니다. 또한, C. acnes 및 OA + C. acnes 그룹에서 구진이 관찰되었습니다. 조직병리학은 OA 및 OA + C. 여드름 그룹에서 모낭의 과각화(hyperkeratinization) 및 확장된 모낭 내(infundibulum)를 나타냈다. 염증 세포 및 농양의 침윤은 C. acnes 및 OA + C. acnes 그룹의 진피에서 발견되었습니다. IHC 결과는 C. 여드름 및 OA + C. 여드름 그룹의 진피에서 종양괴사인자(TNF)-α 수치가 증가했음을 확인했습니다. 위의 모든 결과는 종합적으로 복합 여드름 설치류 모델의 성공적인 설립을 나타냈습니다.

서론

심상성 여드름은 얼굴, 목, 가슴에 면포성, 구진, 농포가 있는 흔한 만성 피부 질환으로, 심한 경우 결절, 낭종, 영구적인 흉터로 진행될 수 있다1. 역학 연구에 따르면 여드름은 전 세계 인구의 9.4%에 영향을 미치며 이로 인한 증상은 심각한 신체적, 심리사회적 문제를 야기합니다 2,3.

여드름의 발병은 과잉 피지 생성, 면포성 형성, 피부 미생물군에 의한 여포 집락화, 필로세바스 단위 4,5 주변의 염증 매개체 방출 등 4가지 중요한 과정을 포함하여 다요인적입니다. 피지 분비 증가로 인한 과도한 불포화 유리 지방산(UFPA)의 축적은 피부 미생물군의 비정상적인 증식에 기여하며, 그 중 하나가 유전체 연구에서 나타난 바와 같이 쿠티박테리움 여드름(Cutibacterium acnes)이다6. 한편, 피부 미생물총은 피지를 분해하고 UFFA의 농도를 증가시켜 악순환을 일으킨다7. 또한, 과도한 UFFA는 모낭에 과각화(hyperkeratinization)를 일으켜 여드름을 유발한다8. 피부 미생물군과 증가된 피지는 모두 톨 유사 수용체(TLR)를 활성화하여 인터루킨(IL)-1 및 TNF-α 9,10과 같은 여러 전염증성 사이토카인을 생성합니다. 이러한 염증의 연쇄작용은 피지의 증가와 미생물의 과잉 증식과 함께 모낭의 뚜렷한 과각화증과 여드름의 발병으로 절정에 이른다11.

여드름 연구 및 관련 임상 요구 사항 분야의 급속한 발전은 쥐 귀, 쥐 또는 생쥐의 등, 토끼 귀 12,13,14,15에 여드름 염증의 일련의 동물 모델의 생성을 주도했습니다. 이 방법에는 C의 피내 주사가 포함됩니다. 여드름, 피지선의 비정상적인 분비와 과각화를 시뮬레이션하기 위해 피부에 오일을 바르거나 피부 염증을 가속화하여 여드름을 형성하는 두 가지 조합 16,17,18,19. 그러나 화학 제제와 생물학적 제제의 사용법 및 복용량은 이전 연구에서 다양하여 적절한 여드름 모델을 확립하려는 연구자에게 혼란을 줄 수 있습니다. 이 연구는 복합 여드름 설치류 모델을 형성하기 위한 조작이 쉽고 효과적인 방법을 확립하고 심상성 여드름을 연구하는 연구자에게 모델 참조를 제공하는 것을 목표로 했습니다.

프로토콜

이 프로토콜은 베이징 중의과대학(No.2023033103-1183)으로부터 윤리적 승인을 받았습니다. 12마리의 수컷 Sprague-Dawley 랫트(체중, 208g ± 5g)를 이 프로토콜에 사용하고 NC기(n=3), OA기(n=3), C. 여드름 기(n=3) 및 OA+ C. 여드름 기(n=3)의 4개 그룹으로 나누었다.

1. 여드름 모델 개발

  1. 모델링하기 전에 전자 버니어 캘리퍼스( 재료 표 참조)를 사용하여 쥐 귀의 두께를 측정하고 기록하십시오.
    1. 전자 버니어 캘리퍼의 바깥쪽 턱을 귀 바깥쪽 가장자리의 중간 지점에 놓고 외이도로 확장합니다. 선을 따라 2/3 점의 두께와 1/2 점의 두께를 기록하십시오. 각 점을 3배 측정하고 귀의 두께로 간주되는 두 점의 두께의 평균값을 계산합니다.
  2. 쥐의 머리를 한쪽으로 기울이고, 귀를 위로 향하게 하고, 50μL의 올레산( 재료 표 참조)을 하루에 한 번 귀의 복쪽과 등쪽에 25일 동안 고르게 바릅니다.
  3. 21일째부터 25일째까지, 매일 올레산을 적용하기 전에 4% 이소플루란을 사용하여 쥐를 마취한 다음 34G 또는 36G 바늘이 장착된 1mL 주사기를 사용하여 귀의 복부 표면에 50 μL의 1 × 107 CFU C. 여드름 현탁액( 재료 표 참조)을 피내로 주입합니다.
    알림: 피내 주사 시 귀에 혈관이 들어가지 않도록 주의하십시오. 34 G 또는 36 G 바늘이 있는 마이크로 주사기( 재료 표 참조)가 필요합니다. 적절한 피내 주입을 보장하기 위해 바늘은 약 10-15도 각도로 약 1mm 깊이로 구멍을 뚫어야 합니다.
  4. 25일째에 1.1단계에서 설명한 대로 귀의 두께를 측정하고 기록합니다.
    참고: OA 그룹은 1.2단계에서 설명한 대로 올레산으로만 도포하고 21일부터 25일까지 식염수를 주입했습니다. C. acnes 그룹은 단계 1.3에서 기술된 바와 같이 C. acnes 현탁액에 의해서만 피내로 주사하였다. OA+ C. 여드름 기는 단계 1.2 및 1.3에 기술된 바와 같이 올레산 및 C. 여드름 현탁액으로 처리하였다.

2. 조직 채취 및 분석

  1. 26일째 되는 날, 기관에서 승인된 방법을 사용하여 쥐를 인도적으로 안락사시킨 후 8mm 링 드릴로 양쪽 귀에 고정 크기로 뚫습니다.
  2. 귀 조직을 4% 파라포름알데히드에 24시간 동안 담근 다음 파라핀을 내장하고 헤마톡실린 및 에오신(HE) 염색을 위해 5μm 두께의 조각으로 절단합니다20. 광학 현미경으로 단면을 관찰하고 병리학자의 후속 평가를 위해 병리학적 변화를 기록합니다. 표 1 에 따라 병리학적 변화에 점수를 할당합니다( 그림 1 참조).
  3. 항원 회수를 위해 섹션을 탈파라핀화, 재수화 및 가열합니다. 실온에서 15분 동안 0.3%H2O2메탄올로 배양하여 내인성 과산화효소를 비활성화합니다.
  4. 인산염 완충 식염수(PBS)로 절편을 세척한 다음 실온에서 30분 동안 3% BSA로 배양합니다.
  5. TNF-α 단클론 항체 (dilution 1:800) ( 재료 표 참조)로 절편을 4 °C에서 밤새 배양합니다.
  6. PBS로 절편을 다시 세척하고 양고추냉이 과산화효소 접합 2차 항체( 재료 표 참조)로 50분 동안 배양합니다.
  7. 또 다른 PBS 세척 후 3,3'-디아미노벤지딘(DAB) 혼합물을 슬라이드에 적용하고 현미경으로 염색 과정을 모니터링하여 원하는 강도에 도달하면 PBS와의 반응을 중지합니다.
  8. Meyer의 헤마톡실린으로 절편을 1분 동안 대조염색하고 흐르는 물로 헹구고 절편을 탈수하고 장착합니다. 현미경으로 단면을 관찰하고 병리학자의 후속 평가를 위해 병리학적 변화를 기록합니다.

3. 통계 분석

  1. 통계 분석을 수행합니다.
  2. 데이터를 평균 ± 표준 편차로 표시합니다. Shapro-Wilke 검정을 사용하여 모든 데이터의 정규성에 액세스합니다. 정규 분포를 따르는 경우 일원 분산 분석을 사용하여 유의한 차이를 평가하십시오. 정규 분포를 따르지 않는 데이터의 경우, Kruskal-Wallis 검정을 적용한 다음 Dunn의 다중 비교를 적용합니다. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

결과

두께와 피부 외관
7일째부터 21일째까지 OA 그룹과 OA + C. 여드름 그룹의 귀는 NC 및 C. 여드름 그룹의 귀보다 유의하게 두꺼웠습니다. 25일째 되는 날, OA 그룹, C. 여드름 그룹, OA + C. 여드름 그룹의 귀는 NC 그룹의 귀보다 유의하게 두꺼웠다(p < 0.05). 실험 중 귀의 평균 두께는 그림 2 및 표 2에 나타내었다.

7일째부터 25일째까지 OA 그룹과 OA + C. 여드름 그룹의 귀가 두꺼워지고 침범되었으며 홍반, 비늘 및 면포가 동반되었습니다. 쥐들은 때때로 귀를 긁는 것이 관찰되었고, 이로 인해 출혈이 발생했다. 25일째 되는 날, C. 여드름 그룹과 OA + C. 여드름 그룹의 귀에서 구진이 발견되었습니다(그림 3).

조직병리학
모낭에서 부각화증(parakeratosis)과 과각화증(hyperkeratosis)이 관찰되었으며, OA 그룹 및 OA + C. 여드름 그룹의 귀에서 입상층과 가시층의 비대, 모낭 내 모낭의 확장이 관찰되었습니다. C. acnes 및 OA + C. acnes 그룹의 진피는 림프구와 호중구를 포함한 혼합 염증 세포 침윤을 보였다. 또한, 진피는 C. acnes 및 OA + C. acnes 에서 적혈구 유출 및 농양의 상당한 존재를 나타냈습니다(그림 4). 그림 5에서 보는 바와 같이 병리학적 점수는 NC 그룹에 비해 C. acnes 그룹 및 OA 그룹에서 증가를 보여주었으며 점수는 NC 및 OA 그룹보다 OA + C. acnes 그룹에서 유의하게 높았습니다(p < 0.05).

아이아이씨
도 6에서 보는 바와 같이, TNF-α는 C. acnes 및 OA + C. acnes 그룹의 진피에서 높게 발현되었다.

figure-results-1
그림 1: 병리학적 점수의 샘플 이미지. 염증 세포는 빨간색 화살표로 표시됩니다. 채점 과제에 대해서는 표 1 을 참조하십시오. (A) 점수 = 0, infundibulum에 뿔이 없습니다. (B) 점수 = 1, 상피 증식증 및 심하지는 않지만 난포관을 팽창시키는 조밀하고 일관된 뿔 축적; (C) 점수 = 1, 난포 주변의 소수의 염증 세포; (D) 점수 = 2, 진피에서 염증 세포의 광범위한 침윤; (E) 점수 = 3, infundibulum을 확장하고 피지관으로 확장되는 조밀 한 뿔의 축적은 임상 사례의 면포와 유사합니다. (F) 구진 또는 농포를 유발할 수 있는 안저부 주변에 농양이 있는 경우. 스케일 바 = 100 μm. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 2: 0일째에서 25일째로 귀 두께의 변화 추세. NC 그룹은 빨간색 선, OA 그룹은 파란색 선, C. 여드름 그룹은 녹색 선, OA 및 C. 여드름 그룹은 노란색 선으로 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 3: 귀의 심한 모양. 면포와 구진은 빨간색 화살표로 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-4
그림 4 : 쥐 귀의 조직학. (▲) 과각화증; (■) 부각화증; (•) 모낭의 확장된 안저내; (♦) 염증 세포의 침윤. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-5
그림 5: 병리학적 점수. @는 NC 그룹과 C. acnes 그룹 간의 통계적으로 유의한 차이를 나타냅니다. # NC 그룹과 OA + C. 여드름 그룹 간의 유의한 차이를 나타냅니다. * OA + C. 여드름 그룹과 OA 그룹 간의 유의한 차이를 나타냅니다(p < 0.05). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-6
그림 6: 쥐의 TNF-α 발현에 대한 IHC 이미지. (♦) 염증 세포의 침투. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

점수특성
0논코메도제닉. (그림 1 A 참조)
1상피 증식과 뿔의 조밀하고 일관된 축적이 난포관을 팽창시키기 시작합니다. (그림 1 B 참조)
1소수의 염증 세포, 특히 난포 또는 피지관 주변에 존재합니다. (그림 1 C 참조)
2많은 수의 염증 세포의 광범위한 침윤. (그림 1 D 참조)
3infundibulum을 확장하고 피지관으로 확장되는 조밀 한 뿔의 축적의 존재와 함께 여포 상피의 주목할만한 증식. (그림 1 E 참조)
3농양의 존재. (그림 1 F 참조)

표 1: 병리학적 점수 할당. 샘플 이미지는 그림 1에 나와 있습니다.

시간NC 그룹 (mm)OA기(mm)C. 여드름 그룹 (mm)OA + C. 여드름 그룹 (mm)
0일차0.4000±0.02500.4167±0.01440.4500±0.00000.4667±0.0382
7일째0.5250±0.06610.7667±0.0878*▲0.4500±0.00000.7917±0.0764*▲
14일째0.5083±0.02890.8167±0.1233*▲0.6083±0.03820.9333±0.0804*▲
21일째0.5250±0.04331.0667±0.2241*▲0.5583±0.01440.9417±0.0722*▲
25일째0.5750±0.05000.8250±0.1392*0.9500±0.1639*1.0583±0.0804*

표 2: 귀의 두께. 데이터는 평균 ± 표준 편차로 표시됩니다. 기호 "*"는 NC 그룹과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냅니다. 기호 "▲"는 C. 여드름 그룹과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냅니다(p < 0.05).

토론

여드름 모델에 대한 방법론과 평가 기준이 명확하지 않았기 때문에 이 프로토콜은 여드름을 연구하는 연구자들에게 참고 자료를 제공하는 것을 목표로 했습니다. 쥐 귀의 크기가 작고 등에 자라는 털로 인한 간섭으로 인해 제모 크림 및 면도기를 사용하기 때문에 쥐의 귀는 설치류 여드름 모델을 확립하는 데 더 나은 대안이 될 수 있습니다. 우리는 쥐의 뒷 피부에 여드름 모델을 만들려고 시도했지만, 그 효과는 쥐 귀에서 관찰된 것만큼 좋지 않았습니다.

일부 연구자들은 오일을 바르거나 미생물을 주입하는 것과 같이 여드름 염증을 유발하기 위해 단일 방법론만 채택합니다14,16. 그러나 연구에 따르면 피지 분비가 증가하면 막힌 난포에서 C. acnes의 과도한 증식을 촉진하고 C. acnes는 피지선의 비정상적인 분비를 자극합니다. 둘 사이의 상호 작용은 여드름 염증을 악화시킬 수 있습니다. 따라서, 오일 및 C. 여드름에 의해 유도된 화합물 모델은 여드름 10,21,22의 임상적 병변과 더 일치할 수 있다. 서로 다른 실험군에 걸친 병리학적 변화를 객관적으로 평가하기 위해, 우리는 케라틴 축적과 그에 따른 모낭관 확대 및 상피 증식, 진피 내 염증 세포의 침투, 심지어 농양의 추가 발달을 포함하는 선행 연구에서 영감을 받은 점수 시스템을 고안했습니다(표 1 및 그림 1)16, 23. 조직병리학적 및 면역조직화학적(IHC) 분석과 함께 이 채점 방법을 활용하여 C. 여드름과 올레산을 귀에 적용하면 더 심각한 피부 장애와 염증이 발생한다는 것을 발견했습니다. 이러한 결과는 인간 여드름의 중등도 사례에서 관찰된 증상을 반영하며, 여드름의 발병을 모방하는 이 복합 모델의 가치를 강조합니다(그림 4 및 그림 5)24.

모델을 더 잘 평가하려면 오일과 C. 여드름을 적용하기 전에 귀의 두께를 기록해야 합니다. 귀의 외부 두께와 내부 두께가 다르다는 점을 감안하여 귀의 두께를 더 잘 표현할 수 있는 결과를 얻기 위해 두 가지 특정 지점을 기록하고, 귀를 측정하면서 두 명의 작업자가 협력했습니다. 올레산을 귀에 바를 때 올레산의 유동성으로 인해 외이도로 쉽게 흘러 들어가 쥐를 자극한다는 사실에 주의를 기울여야 합니다. 따라서 올레산이 외이도로 들어가는 것을 방지하기 위해 쥐의 머리를 기울일 필요가 있습니다.

7일째에 코메돈이 관찰되었고, 실험이 끝날 때까지 병변이 계속 악화되었다. C. 여드름의 자극은 여드름에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요소입니다. C. acnes는 피지선에서 지질 합성을 촉진할 뿐만 아니라 모낭 주변의 염증 세포와 진피의 피지선과 반응하여 염증 인자를 유발합니다. 이것은 염증 반응을 더욱 악화시킨다 6,25. 따라서 염증을 촉진하기 위해 C. acnes의 피내 주사를 사용합니다. 쥐의 귀가 매우 얇다는 점을 고려할 때 귀를 뚫지 않도록 미세 바늘이 필요합니다. 적절한 피내 주입을 보장하기 위해 바늘은 약 10-15도 각도로 약 1mm 깊이로 구멍을 뚫어야 합니다. 또한 한 작업자가 피내 주사를 수행할 때 다른 작업자는 귀가 뚫리는 것을 방지하기 위해 쥐의 머리를 고정해야 합니다. 출혈을 막기 위해서는 주사 부위가 쥐의 표재성 혈관을 피해야 합니다. C. 여드름을 주사한 후, 귀는 훨씬 더 거칠고, 더 빨갛고, 더 부어올랐고, 구진이 발견되었다(그림 3).

피지/피지 성분과 C. 여드름의 적용은 실험마다 다릅니다. 일부 연구자들은 C. acnes에 한 번 주사한 다음 7일 동안 피지를 바르는 방법을 채택했는데, 이는 쥐의 등에 농양, 홍반, 지속력을 유발했다19. 일부 다른 연구자들은 쥐의 귀에 4일 동안 C. acnes를 주입하고 30일 동안 피지를 발랐다. 여드름 염증은 피지/피지 성분의 적용, C. 여드름의 활성 및 농도, 모델의 조직과 관련이 있기 때문에 통일된 표준은 없습니다. 이 실험에서는 올레산이 모낭의 각질화를 유도하고 표피 염증을 자극할 뿐만 아니라 C. acnes 6,7,8의 성장을 촉진한다는 점을 고려하여 인공 피지 대신 올레산을 사용하여 피지 시뮬레이션을 수행했습니다. 실험에서 올레산을 적용한 지 7일 후에 쥐의 귀가 빨갛게 부풀어 올랐습니다. 7일째부터 14일째까지 쥐귀에 비늘과 면포가 나타나기 시작했다. 15일째부터 21일째까지 면포가 증가했지만 더 이상의 여드름 증상은 관찰되지 않았습니다. 21일째 되는 날, 우리는 1 × 107 CFU C를 피내 주사하기 시작했습니다. 여드름, 이전 연구에서 문서화된 널리 사용되는 접근법19.

처음에는 효과가 뚜렷하지 않았지만 나중에 C를 주입한 쥐의 귀에서 구진을 발견했습니다. 여드름. 귀 두께가 시간 경과에 따라 그룹 간에 큰 차이를 보이지 않았다는 점을 감안하여 25일째에 실험을 종료하기로 결정했습니다(그림 2 및 표 2). 이 프로토콜에는 여전히 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 귀 부위의 작은 크기는 후속 약물 치료에 영향을 미칠 수 있습니다. C. 여드름 은 여드름의 병리학적 과정에 관여하는 유일한 미생물군이 아니므로 임상적 상태를 모방하기 위해 여드름을 유도하기 위해 다양한 박테리아를 사용하는 것이 더 나을 수 있다26.

공개 사항

모든 저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 연구는 중국 국립자연과학재단(No. 81974572 및 No.82274523)과 Beijing University of Chinese Medicine(No.202310026002)의 지원을 받았습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
아나에로 인디케이터 미쓰비시, 일본C-22
AnaeroPack미쓰비시, 일본C-11, C-41
컬럼비아 혈액 한천 플레이트BeNa Cuture Collection, 중국BNCC330605
항온 인큐베이터SHANGCHENG, 중국303-0
면봉HYNAUT, 중국_
Cutibacterium acnesBeNa Cuture Collection, 중국BNCC330605
Dako REAL EnVision Detection System, Peroxidase/DAB+, Rabbit/MouseDAKO, 덴마크K5007
일회용 멸균 주사 바늘Zhejiang Oujian Medical Apparatus, China_
Electronic scaleJINXUAN, ChinaA017
Electronic vernier caliperDeli, ChinaDL90150
올레산 (분석 시약, AR)Fangzheng, China_
Sodium chloride injectionCR Double CRANE, ChinaY2212241
SPSS StatisticsIBM, USA26.0
sterile hypodermic syringesShandong weigao group medical polymer, China_
TNF Alpha Monoclonal antibodyProteintech Group, int, 미국60291-1-lg

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