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방법 논문

자궁내막종과 관련된 불임을 연구하기 위한 실험적 마우스 모델 수립

2.2K 조회수

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DOI:

10.3791/66240

⸱

2024년 4월 5일

 ,  ,  , 
1Department of Obstetrics and Gynaecology, Faculty of Medicine, The Chinese University of Hong Kong, 2Reproduction and Development, Li Ka Shing Institute of Health Sciences, The Chinese University of Hong Kong, 3School of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, The Chinese University of Hong Kong, 4Chinese University of Hong Kong-Sichuan University Joint Laboratory in Reproductive Medicine, The Chinese University of Hong Kong

이 논문에서

요약

이 연구는 임상적으로 중요한 자궁내막증의 하위 유형인 자궁내막종을 시뮬레이션하도록 특별히 설계된 새로운 마우스 모델을 소개합니다. 이 모델은 C57BL/6J 마우스를 활용하여 자궁내막종 관련 불임의 기저에 있는 병태생리학적 메커니즘을 밝히는 것을 목표로 하며, 현재 생식 의학의 지식 격차를 해소할 수 있는 정교한 도구를 제공합니다.

초록

자궁내막종(OMA)은 난소에 자궁내막증성 낭종이 형성되는 것을 특징으로 하는 자궁내막증의 하위 유형으로, 자궁내막증 진단을 받은 개인의 17-44%에 영향을 미칩니다. OMA를 앓고 있는 여성은 종종 생식력 저하를 경험하지만, OMA 관련 불임의 기저에 있는 정확한 메커니즘은 불분명합니다. 특히, 기존 동물 모델은 표재성 복막 자궁내막증(SUP)과 심부 침윤 자궁내막증(DIE)을 시뮬레이션하여 OMA에 초점을 맞춘 연구에서 눈에 띄는 공백을 남깁니다. 지식의 격차에 대응하여 이 백서에서는 선구적인 OMA 시뮬레이션 마우스 모델을 소개하고 모델에 사용된 기술과 절차에 대한 포괄적인 설명을 제공합니다. 83%의 높은 성공률과 난소 병변 특이도를 가진 이 모델은 특히 불임과 관련하여 OMA에 대한 이해를 발전시키는 데 중요한 가능성을 가지고 있습니다. 이는 OMA 관련 불임 문제에 대한 표적 연구를 수행하기 위한 귀중한 플랫폼을 제공하며, 잠재적으로 생식 의학 분야에서 개선된 진단 및 치료 전략을 위한 길을 닦을 수 있습니다.

서론

자궁내막종(OMA)은 자궁내막증의 가장 우세한 아형으로, 자궁내막증 진단을 받은 개인의 약 17-44%에서 관찰됩니다 1,2. 난소 내에서 자궁 내막성 낭종이 형성되는 것이 특징입니다. 구어체로 "초콜릿 낭종"이라고 불리는 이 낭종은 특유의 갈색, 타르 같은 일관성3에서 이름을 파생합니다. OMA 외에도 자궁내막증은 표재성 복막 자궁내막증(SUP) 및 심부 침윤 자궁내막증(DIE)으로 나타날 수 있습니다. SUP는 복막 내벽의 병변을 말하며, DIE는 복막 표면 아래 5mm 이상을 관통하는 병변을 말합니다4. 이러한 자궁내막증 아형(subtype)들 사이의 병변 위치, 외관 및 깊이의 이질성은 다양한 임상 증상과 다양한 질병 중증도를 초래한다 5,6. OMA는 특히 중증 자궁내막증 단계와 관련이 있으며 불임, 골반 유착 및 난소암 위험 증가와 관련이 있습니다 1,7,8,9.

자궁내막증, 특히 OMA와 불임의 연관성은 임상적으로 매우 우려되는 문제입니다. 자궁내막증은 불임 여성의 25-50%에서 발생하며, 자궁내막증 진단을 받은 여성의 30-50%가 불임을 경험합니다 10,11,12,13,14. OMA와 관련된 정확한 불임 메커니즘은 여전히 파악하기 어렵지만, 몇 가지 가설이 제기되고 있습니다. 한 연구에서는 자궁내막증이 만성 염증 상태를 유발하여 정상적인 난소 기능을 방해하고 난모세포의 질을 손상시킬 수 있다고 제안한다15,16. 또 다른 연구는 난포액의 비정상적인 철분 과부하를 제안하는데, 이는 난모세포 성숙 장애(oocyte maturation disorder)와 관련이 있는 것으로 여겨진다14. 다른 연구에서는 호르몬 조절17, 난모세포 질18, 배아 발달19의 혼란을 다루고 있다.

역사적으로 설치류 모델은 자궁내막증에 대한 이해를 심화하는 데 중요한 역할을 했으며, 특히 자궁내막증의 병리학, 생식력에 미치는 영향, 통증 기전을 연구하는 데 중요한 역할을 했다 20,21,22,23. 설치류, 특히 쥐와 생쥐는 이 질병에 대한 인과 관계, 기본 메커니즘, 잠재적 진단 기술 및 치료 개입을 탐구하는 데 동물 모델로 광범위하게 활용되었습니다 22,24,25,26. 모든 동물 모델에는 특정 용도와 한계가 있음을 인식하는 것이 중요합니다. 특정 모델의 선택은 측정되거나 연구되는 특정 결과 또는 측면에 따라 달라진다27. 예를 들어, 쥐 모델은 스트레스가 자궁내막증 발현을 악화시키고 염증성 매개변수에 영향을 미칠 수 있음을 입증하여 질병의 잠재적 유발 요인에 대한 통찰력을 제공했다28.

자궁내막증 연구의 맥락에서 다양한 설치류 모델이 사용됩니다. 일반적으로 사용되는 접근법 중 하나는 설치류의 자궁 조직을 같은 종의 복강강 또는 장간막 혈관에 이식하는 상동 모델이다29. 이 모델은 면역 역량과 장기 연구에 대한 적합성 측면에서 이점을 제공한다30. 그러나 이식된 이소성 쥐의 자궁 조직과 인간 자궁내막증 병변의 특성 사이의 부분적인 차이로 인해 한계가 발생한다31. 또 다른 접근법은 이종 모델(heterologous model)로, 면역 억제 마우스에 인간 자궁내막 생검을 이식하는 것이다32. 이 모델은 인간 이소성 자궁내막을 병변 발달을 위한 기증자 조직으로 사용할 수 있게 하여 건설적 타당성을 제공한다32. 그러나 면역 억제 마우스에 수혜자로 의존하기 때문에 장애의 병인과 관련된 면역 반응에 대한 포괄적인 평가를 방해합니다33. 그럼에도 불구하고 기존 모델은 주로 일반화된 상태 SUP를 미러링하는 데 중점을 두어 OMA 및 DIE34의 고유한 특성을 부적절하게 포착하지 못한다는 점을 인정하는 것이 중요합니다. 현재 DIE를 연구하는 데 사용할 수 있는 특정 모델이 부족하며, Yan et al.35이 개발한 최신 설치류 모델을 포함하여 몇 가지 모델만 존재합니다. 이러한 희소성은 DIE의 특정 특성을 정확하게 포착하는 모델 개발과 추가 연구의 필요성을 강조합니다. 또한, OMA에 대한 이해, 특히 생식력과 미묘한 연관성 또한 제한적이다26,36.

기존의 문제를 해결하기 위해 이 논문은 OMA를 특별히 시뮬레이션하도록 설계된 새로운 실험적 상동 마우스 모델을 제시합니다. 이 연구는 OMA 관련 불임의 기저에 있는 병리학적 메커니즘에 대한 고유한 통찰력을 제공하여 생식 의학의 중요한 이 영역에서 지식 격차를 해소하는 것을 목표로 합니다. 간단히 말해서, C57BL/6J 마우스는 인간과 같은 생식 형질을 위해 사용되었습니다. 발정 주기 동기화에 따라, 기증자 마우스의 자궁 조직을 다져서 1:2 비율로 수혜자 마우스의 난소 윤활낭에 이식했습니다. 4주 간격 후, 난소 병변에 대한 형태학적 및 조직학적 검사를 모두 수행하여 OMA의 존재를 확인하고 관련 여포 폐쇄증을 평가했습니다. 83%의 성공률을 자랑하는 이 모델은 연구자에게 OMA 연구를 위한 신뢰할 수 있는 플랫폼을 제공하며, 집중적인 연구를 위해 특히 난소의 병변 발달을 강조합니다.

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프로토콜

이 연구에서 수행된 모든 실험 절차는 홍콩 중문대학교 윤리위원회(Ethical Committee)의 프로토콜 번호 21-203-MIS_[C]에 따라 승인 및 규제되었습니다.

1. 동물 순응 및 선택

  1. 마우스 준비
    1. 평판이 좋은 공급업체로부터 18마리의 C57BL/6J 마우스(원시 암컷, 8-9주령: 6명의 기증자, 12명의 수혜자)를 얻습니다. 상태 인증서를 확인합니다.
    2. 모든 마우스를 통제된 주거 환경에서 유지하십시오: 22-24 °C, 40%에서 60% 사이의 습도 수준, 12시간의 라이트/다크 사이클. 가능한 경우 HEPA 여과 공기를 사용하십시오.
    3. 생쥐가 음식과 물에 지속적으로 접근할 수 있도록 72시간 동안 적응할 수 있도록 하여 인간 상호 작용을 최소화하여 스트레스를 줄입니다.
  2. 발정기 사이클 동기화
    1. 수컷 페로몬이 들어있는 침구를 수집하십시오. 48시간 동안 암컷 케이지에 도입하십시오.
  3. 질 세포학
    1. 다음날 아침에 질 세포검사를 실시합니다.
      참고: 하루 중 일정한 시간(일반적으로 오전 9:00)에 도말 검사를 수행해야 합니다.
      1. 양면 면봉, 오토클레이브 PBS, 35mm 페트리 접시 및 유리 슬라이드를 미리 준비하십시오. 페트리 접시에 PBS 10mL를 분배합니다. 면봉의 한쪽 끝을 PBS에 담그어 액체를 흡수할 수 있도록 합니다.
      2. 새장에서 쥐 한 마리를 조심스럽게 꺼내 빈 새장의 뚜껑 위에 놓습니다.
      3. 한 손의 엄지와 검지를 사용하여 꼬리를 잡고 다른 손으로 젖은 면봉을 잡고 마우스의 질에 섬세하게 삽입합니다. 면봉 끝부분을 마우스의 질에 약 1.0cm 깊이까지 조심스럽게 삽입합니다. 동물 몸의 긴 축에 대해 약 45°의 각도를 유지하면서 면봉을 부드럽게 회전합니다.
        알림: 삽입하는 동안 면봉을 천천히 회전시키면 더 원활한 절차를 촉진하고 자궁경부에 대한 잠재적인 자극을 최소화할 수 있습니다.
      4. 면봉을 지속적으로 회전시켜 질 내강과 벽의 세포를 부드럽게 제거한 다음 면봉을 조심스럽게 빼냅니다.
        알림: 이 과정에서 면봉이 계속 회전하고 주변 머리카락에 닿지 않도록 주의하십시오. 그런 다음 잠재적인 오염을 방지하기 위해 면봉을 조심스럽게 빼냅니다.
      5. 면봉 팁을 깨끗하고 사전 라벨링된 유리 슬라이드에 부드럽게 굴려 수집된 세포를 옮깁니다.
        참고: 면봉 스틱은 세포를 슬라이드로 옮긴 후 폐기해야 하며, 각 동물마다 새 스틱을 사용해야 합니다.
      6. 현미경으로 슬라이드를 검사하여 각질화된 상피 세포를 감지합니다. 질 세포학에서 각질화된 상피 세포의 균일한 존재를 확인하며, 이는 발정 단계를 나타냅니다. 사진을 캡처하고 관찰 내용을 기록합니다.
        참고: 적절한 전문 지식이 있으면 질 도말 염색이 필요하지 않습니다. 그러나 실험자가 염색되지 않고 얼룩을 "읽을" 수 없다면 필요합니다.

2. 자궁내막종 모델 구축

참고: 모델 설립에서 발정 단계의 마우스만 기증자 및 수혜자 마우스로 선택하십시오. 한 쥐에 대해 실험을 수행할 때 다른 쥐의 시야에서 벗어나 완전히 회복될 때까지 다른 동물과 함께 다시 도입되지 않도록 하십시오. 모델 생성 다이어그램은 그림 1에서 찾을 수 있습니다.

  1. 기증자 조직 준비
    1. 케타민(75mg/kg)과 자일라진(10mg/kg)의 조합으로 기증자 마우스를 진정시킵니다. 마취 상태에서 경추 전좌로 기증자 마우스를 안락사시킵니다.
    2. 70% 에탄올 면봉으로 복부를 소독합니다.
    3. 멸균 수술용 가위를 사용하여 복막의 정중선을 따라 절개(1cm)를 만들어 근육층을 노출시킵니다. 근육층을 자르고 골반강을 드러내기 위해 다른 수술용 가위를 선택하십시오.
    4. 겸자 끝을 닫고 뭉툭한 중앙 부분을 사용하여 장을 부드럽게 들어 올립니다.
    5. 자궁과 난소 조직을 찾습니다. 양쪽 자궁 뿔을 포함한 전체 자궁 뿔을 멸균 해부하여 제거되는 조각의 대략적인 크기가 ~1.5cm 길이인지 확인합니다. 절제된 조직을 PBS가 들어 있는 페트리 접시에 넣고 여분의 지방 조직을 제거합니다.
    6. 멸균된 메스를 사용하여 조직을 1mm³ 조각으로 미세하게 절개합니다. 주기적으로 PBS를 첨가하여 조직을 촉촉하게 유지하십시오.
  2. 이식 절차
    1. 케타민(75mg/kg)과 자일라진(10mg/kg)의 혼합물로 수용 마우스를 마취합니다.
    2. 수술 중 안구 건조증을 예방하기 위해 안과 연고를 바르십시오. 멸균 수술 보드에 누운 자세로 마우스를 놓습니다.
    3. 피부 아래에서 만져질 수 있는 뼈 돌출부로 마우스의 뒷다리를 부드럽게 조작하여 수술 부위를 결정합니다. 피부를 통해 명확하게 볼 수 있는 이 돌출 지점은 수술 절차 중 수용 마우스의 난소에 대한 신뢰할 수 있는 해부학적 마커 역할을 합니다.
    4. 수술 부위를 면도하여 주변 부위의 150%가 털을 제거하도록 합니다. 그런 다음 베타딘과 70% 알코올을 번갈아 가며 3회 이상 피부를 소독한다. 멸균 수술용 드레이프를 사용하여 조직, 멸균 기구 및 봉합사가 남아 있는 털과 접촉하는 것을 방지하십시오. 마지막으로, 미리 결정된 수술 부위에 정확한 측면 절개(3-5mm)를 만듭니다.
    5. 우세하지 않은 손 집게로 난소를 안정시킵니다. 100μL의 PBS를 난소 윤활낭에 부드럽게 주입하여 약간의 분리를 관찰합니다.
    6. 윤활낭에 작은 슬릿을 만듭니다. 마이크로 집게를 사용하여 자궁 조직 조각(1mm³)을 이식합니다.
      알림: 주변 조직에 가해지는 압력을 방지하기 위해 과도하게 채우지 마십시오.
    7. 가짜 수술의 경우 2.2.6단계를 제외한 모든 단계를 반복합니다.
  3. 수술 후 관리
    1. 흡수성 봉합사(예: 5-0 비크릴)로 근육층을 봉합하고 비흡수성 봉합사(예: 5-0 나일론)로 피부를 봉합합니다.
    2. 완전한 의식이 돌아올 때까지 37°C로 설정된 가열 패드에 마우스를 올려 놓습니다. 호흡을 모니터링하고 사지가 분홍색으로 변할 때까지 기다립니다.
    3. 통증에 대해 부프레노르핀(0.1mg/kg, 피하주사)을 12시간마다 48시간 동안 투여합니다. 처음 24시간 동안은 8시간마다 통증, 감염 또는 고통의 징후를 확인하고 다음 3일 동안은 매일 3회씩 확인하십시오.
      참고: 동물은 흉골 누운 자세를 유지할 수 있을 만큼 충분한 의식을 회복할 때까지 방치되지 않습니다.

3. 모델 검증

  1. 총 유효성 검사
    1. 4주 후, 케타민(75mg/kg)과 자일라진(10mg/kg)의 조합을 사용하여 수혜 마우스를 마취합니다. 그런 다음 깊은 마취 상태에서 자궁 경부 전좌를 수행하여 쥐를 안락사시킵니다.
    2. 정중선 절개를 시행하고 장기 검사를 위해 복강을 노출시킵니다.
    3. 병변이 보이는 난소를 적출하고 사진을 찍습니다.
    4. 외부 자궁내막증 병변이 있는지 철저히 검사합니다.
  2. 조직학적 검증
    참고: 조직학적 실험에서 잠재적으로 자극적인 악취 용매가 존재하기 때문에 흄 후드에서 수행해야 합니다.
    1. 난소를 병변과 함께 10% 중성 완충 포르말린으로 고정합니다.
    2. 조직 할당, 고정 및 포매를 포함하여 Adeniran et al.37에 설명된 것과 동일한 절차에 따라 조직을 처리합니다.
    3. 4-5 μm 두께의 조직을 연속적으로 절단하고, 45 °C의 수조에 띄우고, 유리 슬라이드에 장착합니다. 슬라이드에 마우스 번호, 난소 측면 및 섹션 번호를 명확하게 레이블로 지정합니다. 37 °C에서 밤새 건조시킵니다.
    4. PAS-헤마톡실린 염색
      1. 파라핀 제거: 슬라이드를 자일렌 또는 자일렌 대용품에 넣어 파라핀을 제거합니다.
        참고: 이 단계를 몇 번 수행해야 할 수도 있습니다.
      2. 재수화: 슬라이드를 일련의 감소하는 에탄올 농도(100%, 95%, 80%, 70%)에 배치하여 조직 섹션을 점차적으로 재수화합니다.
      3. 주기적인 산성 처리: 조직 부분을 1% 주기적인 산성 용액으로 덮고 실온에서 5-10분 동안 그대로 두십시오.
        참고: 이 단계는 조직의 글리콜 그룹을 알데히드 그룹으로 산화시켜 Schiff 시약과 반응하고 난소 구조를 나타내는 자주색-분홍색 염색을 형성할 수 있습니다.
      4. 증류수로 슬라이드를 철저히 헹구어 잔류 주기산을 제거합니다.
      5. Schiff's 용액으로 조직 부분을 15분 동안 염색합니다.
      6. 먼저 흐르는 뜨거운 수돗물로 슬라이드를 헹구어 과도한 얼룩을 제거한 다음 증류수로 헹굽니다.
      7. 2-3분 동안 1g/L의 Meyer's hematoxylin으로 섹션을 대조 염색합니다.
      8. 흐르는 수돗물에 슬라이드를 2-3분 동안 헹굽니다.
      9. 블루잉 시약을 30초 동안 바릅니다.
      10. 증류수로 슬라이드를 헹굽니다.
      11. 증가하는 에탄올 농도(70%, 80%, 95% 및 100%)에 담그어 섹션을 점차적으로 탈수시킵니다.
      12. 투명화제(예: 자일렌)에 섹션을 담그면 투명해집니다.
      13. 슬라이드의 섹션에 장착 매체를 적용하고 섹션 위에 커버슬립을 부드럽게 놓아 기포가 없는지 확인합니다. 장착 매체의 응고를 용이하게 하기 위해 슬라이드를 후드에서 자연 건조시키십시오.
    5. 광학 현미경으로 검사하십시오. 자궁내막샘, 기질, 출혈성 낭종의 존재를 문서화하여 난소의 자궁내막증을 확인합니다.

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결과

OMA의 성공적인 설립
이식 프로토콜에 투입된 12마리의 생쥐 중 10마리는 전체적인 해부학적 및 조직학적 수준 모두에서 특징적인 OMA 병변을 보였으며, 이는 83%의 성공률로 해석됩니다. 전체 검사에서 난소에 부착된 액체로 채워진 병변이 발견되었으며, 이는 임상적 OMA 증상을 연상시킵니다(그림 2). 그림 3에서 볼 수 있듯이 조직병리학적 정밀 검사는 이소성 자궁내막 조직의 성공적인 착상을 확인했다. 더욱이, 자궁내막증 병변의 침투는 보형물 옆의 난포의 대량의 폐쇄를 유발했는데, 이는 난소 환경에 대한 간섭을 나타냅니다.

모델 특이성
모델의 타당성에 결정적인 영향을 미친 것은 난소 자궁내막증에 대한 특이성이었습니다. 철저한 검사 결과, 다른 골반 또는 복부 장기에서 외부 자궁내막증 보형물이 확인되지...

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토론

전 세계 여성 인구에서 OMA가 널리 퍼져 있다는 것은 심각한 건강 문제를 강조합니다38. 자궁내막증의 일반적인 증상 외에도, OMA는 심한 골반 통증, 난소 염전 가능성 및 기타 주목할 만한 영향을 포함하여 가임력에 추가적인 어려움을 초래한다39,40. OMA 발병 기전과 진행에 대한 이해는 대부분 미스터리에 싸여 있지만, 지식 공백은 표적 치료 전략의 수립을 방해할 뿐만 아니라 많은 여성이 차선의 치료와 재발 증상으로 계속 고통받고 있음을 의미합니다. 많은 현대 여성들이 출산을 미루기로 결정함에 따라 OMA와 관련된 생식력에 대한 우려가 더욱 증폭되고 있으며, 이로 인해 OMA의 병태생리학을 종합적으로 이해하고 해결하는 것이 더욱 중요해졌습니다.

역사적으로 OMA에 대한...

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공개 사항

저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

본 연구는 홍콩특별행정구 연구지원위원회(T13-602/21-N)가 수여하는 주제기반 연구계획(Theme-based Research Scheme)의 지원을 받는다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
25G 바늘이 있는 1cc 주사기BD 바이오사이언스301320
10mm 조직 배양 접시송골매353001
10% 완충 포르말린피셔 사이언티픽SF100-4 시리즈
10x 인산염 완충 식염수(PBS) 완충액피셔 사이언티픽AM9625
바늘 30gBD 바이오사이언스305107
5-0 검은 꼰 실크 비흡수성 봉합사에티콘 주식회사W500H
70% 에탄올
접착식 현미경 슬라이드마리엔펠트810401
부프레노르핀 주사 의료 수의사 인터내셔널RXBUPRENOR5
양두 면봉산요(주)후비-340
미세 집게(Fine Forceps)정밀 과학 도구11254-20
케타민알파산 인터내셔널 bv2203095-08
마이크로튜브코닝 MCT-150-C
바늘 홀더엑셀타 코퍼레이션2827-NH-35-SE-ND
안과 연고주요 의약품10033691
요오드산 쉬프(PAS) 염색 키트 아브캠AB150680
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카세트 처리/임베딩피셔 사이언티픽15-197-700A
사이즈 3 메스피셔 사이언티픽22-079-657
작은 톱니 모양의 반곡선 겸자로보즈 외과 기구 주식회사RS-5135
작은 수술용 가위로보즈 외과 기구 주식회사RS-5850
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강철 메스 블레이드 #10B.브라운BB510 시리즈
멸균 거즈메디콤HMWS 077
멸균 파이렉스 유리 페트리 접시코 닝70160-101
온도 조절 전기 패드 
VICRYL RAPIDE (폴리글락틴 910) 흡수성 봉합사에티콘 주식회사W9918
자일라진 알파산 인터내셔널 bv2110333-10

참고문헌

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