방법 논문

Dynamic Changes in Lung Function and Blood Flow: During Lung Adenocarcinoma Progression in Mice(폐 선암종 진행 중 폐 기능 및 혈류의 동적 변화: 전신 혈량검사와 도플러 초음파에 의한 마우스)

DOI:

10.3791/68306

⸱

2025년 6월 10일

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1School of Clinical Medicine, Chengdu University of TCM, 2Chengdu Xinjin District Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3China Civil Affairs University, 4Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

이 논문에서

요약

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이 프로토콜은 마우스 폐 기능과 도플러 초음파를 조사 기법으로 사용하여 폐 선암을 연구하기 위한 비침습적이고 간단하며 효율적인 방법을 제공합니다.

초록

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폐선암종(LUAD)은 흔한 악성 폐종양으로, 진행은 인공호흡과 혈류의 변화를 일으켜 병리학적 조건에서 폐의 뚜렷한 기능적 특성을 강조합니다. 비침습적 전신 혈량측정(WBP) 시스템을 사용하면 깨어 있는 마우스의 폐 기능과 기도 반응성을 실시간으로 모니터링하여 기관 절개술 및 마취의 간섭을 피할 수 있습니다. 고주파 이미징 기술을 활용하는 소동물 도플러 초음파(DU)는 미세혈관 구조와 폐혈류 속도의 변화를 비침습적으로 캡처하여 LUAD와 관련된 환기 및 관류 이상을 조사하는 데 중요한 지원을 제공합니다. 이 연구에서는 100mg/kg의 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온(NNK)을 사용하여 A/J 마우스에서 LUAD 모델을 확립했습니다. DU와 결합된 WBP는 마우스의 폐 기능 및 혈역학적 매개변수를 모니터링하는 데 사용되었습니다. 그 결과, 종양 진행 중 모델군에서 50% 호기량(EF50), 분당 환기(MV), 최대 호기량(PEF), 최대 흡기량(PIF), 향상된 일시 중지(Penh) 및 일회량(TV)을 포함한 주요 지표에서 유의한 감소(p < 0.05)가 나타났으며, 모델 그룹에서 폐동맥 혈류 속도(p < 0.05)가 현저히 감소한 것으로 나타났습니다. 이 결합된 접근 방식은 마우스에서 LUAD의 병리학적 발달 중에 발생하는 기능적 중단을 효과적으로 포착하여 호흡기 질환에 대한 연구를 발전시키기 위한 비침습적이고 효율적인 방법을 제공합니다.

서론

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폐선암(LUAD)은 비소세포폐암의 가장 흔한 아형이다1. 환경 오염, 담배 사용 및 인구 고령화가 증가함에 따라 LUAD의 전 세계 유병률은 매년증가하고 있습니다 2,3,4. 현재 연구에 따르면 환자는 LUAD가 진행됨에 따라 폐 기능의 점진적인 저하와 혈역학적 장애를 경험합니다 5,6,7,8. 폐 기능 및 폐동맥 혈류 변동을 추적하고 평가하기 위한 비침습적이고 효율적이며 비용 효율적인 방법을 개발하면 임상 LUAD 관리에 중요한 증거를 제공할 수 있습니다.

기존 연구에 따르면 LUAD 종양 성장은 점진적으로 기도를 막고, 폐활량과 환기를 감소시키며9, 국소 만성 염증을 통해 기도 협착증을 악화시키는 염증성 사이토카인 분비를 유발한다10. 결과적으로, 폐 기능의 저하로 인해 저산소증과 혈류 이상이 악화된다11,12. 이러한 병리학적 변화는 종종 진행성 호흡곤란과 흉부 압박감으로 임상적으로 나타납니다. CT 영상은 LUAD 진행으로 인한 실시간 폐 기능 매개변수 이상 또는 혈역학적 변화를 포착하지 못하지만, 반복적인 단기 CT 스캔도 방사선 노출을 증가시킵니다13. 이와는 대조적으로, 전신 혈량측정법(WBP)과 도플러 초음파 유량계는 동적 모니터링을 위한 비침습적이고 작업자 친화적이며 재현 가능한 보완 접근 방식입니다. 이러한 기술을 통합하여 폐 기능과 혈류역학을 모니터링하면 질병 진행 평가 및 치료 의사 결정을 개선할 수 있습니다.

이 연구에서는 A/J 마우스에서 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온(NNK)을 사용하여 LUAD 시작 및 진행을 모델링했습니다. 폐 기능 및 혈역학적 변화는 4주, 10주 및 20주에 WBP 및 도플러 초음파(DU)를 통해 종단적으로 모니터링되었습니다. 이 접근 방식은 LUAD 병태생리학 및 치료 전략에 대한 새로운 통찰력을 제공하는 것을 목표로 합니다.

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프로토콜

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본 연구에서 기술된 모든 동물실험은 청두중의과대학 동물복지윤리위원회의 승인을 받았으며 동물연구윤리 관련 법령 및 기준(20240616IV)을 준수하여 수행되었다. 암컷 근친 A/JGpt 마우스(7-8주령)는 20-24°C와 40%-70%의 상대 습도로 유지되었습니다. 12시간의 명암 주기 동안 생쥐에게 표준 동물 사료와 정제수를 제공했습니다. 동물들은 실험을 시작하기 7일 전에 이 환경에 적응했습니다.

1. 동물 모델의 제작 및 준비

  1. NNK를 생리식염수에 용해시켜 10mg/mL 농도의 원액을 제조합니다.
  2. WBP를 사용하여 4주차(모델링 후 28일), 10주(모델링 후 70일), 20주(모델링 후 140일)에 폐 기능을 측정합니다. 폐동맥 혈류 속도는 20주차(모델링 후 140일)에 DU를 사용하여 측정했습니다. 각 측정 전에 스트레스를 최소화하기 위해 마우스를 적절한 환경에 배치하십시오.

2. 비침습적 폐 기능 검사

참고: WBP 시스템은 특별히 설계된 측정 챔버를 사용하여 깨어 있고 자유롭게 움직이는 동물의 호흡 기능을 측정합니다. 챔버에는 공기가 챔버 안팎으로 통과할 수 있도록 하는 뉴모타치 스크린이 장착되어 있습니다. 뉴모타치 스크린에 의해 생성된 공기 저항은 주변 공기에 비해 챔버에서 작은 압력 변화를 일으킵니다. 민감한 압력 변환기가 연결되어 챔버 내부의 이러한 압력 변화를 측정하며, 여기에서 유량을 도출할 수 있습니다(박스 유량이라고 함). 이 소프트웨어는 실시간 보고와 함께 유량 및 부피와 같은 호흡 매개변수를 제공합니다.

  1. WBP 컨트롤러, 컨트롤러 전원 변압기, 콘솔 바, 긴 콘솔 바 케이블 및 짧은 콘솔 바 케이블, 교정기 컬럼, WBP 혈량계, 유량 변환기, 온도 및 습도 프로브, 분무기 헤드(보라색), 바이어스 흐름 필터 및 튜브, PC와 같은 주요 구성 요소를 얻습니다.
  2. 아래 설명된 대로 하드웨어를 조립합니다.
    1. 아래 설명된 대로 후면 패널 연결을 수행합니다.
      1. USB 2.0 케이블을 사용하여 컨트롤러 유닛을 컴퓨터에 연결하고 연결이 안정적인지 확인하십시오.
      2. 급수관까지 컬럼에 수돗물을 채우고 컨트롤러 뒷면의 포트에 연결한 다음 라인이 건조한지 확인합니다.
      3. 전원 변압기를 컨트롤러 뒷면에 꽂고 제대로 연결되어 있는지 확인합니다.
      4. 콘솔 스트립의 위치에 따라 길거나 짧은 콘솔 스트립 케이블을 선택하여 컨트롤러 뒷면에 연결합니다.
      5. 컨트롤러 장치를 제자리에 밀어 넣고 교정 컬럼과 전원 변압기를 정렬합니다.
    2. 아래 설명된 대로 전면 패널 연결을 수행합니다.
      1. 각 유량 센서를 Sensor라고 표시된 포트에 꽂습니다. 각 바이어스 플로우 필터와 튜브를 전면 패널의 Bias Flow라고 표시된 컨트롤러 포트에 꽂습니다. 바이어스 흐름 절연 저항을 바이어스 흐름 튜브의 열린 끝에 연결합니다.
    3. 아래 설명된 대로 챔버 연결을 수행합니다.
      1. 챔버를 컨트롤러 장치 앞에 놓고 진동이 없는 단단하고 안정적인 표면에 놓이도록 합니다.
      2. 유량 센서를 챔버에 연결하고 DSI 표시가 위를 향하도록 센서의 방향을 지정합니다.
      3. 바이어스 흐름 튜브(절연 저항 포함)를 혈량계의 하단 포트에 연결합니다.
      4. 혈량계 상단의 플러그를 제거하고 분무기 헤드(보라색)로 교체합니다.
  3. 아래 설명된 대로 소프트웨어를 설정합니다.
    1. 제어 프로그램 소프트웨어를 실행하고 로그인합니다. Controller 홈페이지에서 Hardware Configuration을 클릭합니다. New Configuration(새 구성)을 클릭하여 구성 마법사를 시작한 다음 WBP (일련 번호: DEMO-061)를 선택하고 Next(다음)를 클릭합니다.
    2. Species 드롭다운 메뉴에서 Mouse를 선택합니다. 유량을 기본값으로 설정합니다. 4개의 사이트를 선택합니다(각 사이트는 하나의 챔버에 해당하며 세션당 최대 4개의 챔버). 모든 활성 사이트에 대한 바이어스 유량이 일정한지 확인합니다. 소프트웨어의 사이트를 WBP 컨트롤러의 실제 포트와 일치시킵니다. 마지막으로 Finish( 마침 )를 클릭하여 구성을 완료합니다.
  4. 데이터 수집
    1. 이 단계가 중요하므로 메인 프로그램을 열고 챔버를 보정합니다. 하드웨어 위에 마우스를 올려 놓으면 노란색 도구 아이콘이 표시됩니다. 아이콘을 클릭하여 보정 인터페이스로 들어간 다음 모두를 클릭하여 4개 동물 모두의 챔버를 동시에 보정합니다.
    2. Create Study Options(연구 옵션 생성)에서 Dose Response Study(용량 반응 연구 )를 선택하여 필요한 연구 프로토콜을 생성합니다. GLP를 따르지 않도록 GLP 구성을 설정합니다.
    3. 측정 매개 변수 및 작업 순서를 구성하려면 새 매개 변수를 클릭하여 매개 변수 작성기를 열고 측정할 매개 변수를 추가합니다. 작업 순서에 대한 기본 설정을 사용합니다.
    4. 데이터 수집을 시작하려면 워크스테이션의 My Laboratory 페이지로 이동한 다음 준비된 연구 프로토콜을 마우스용 WBP로 끌어다 놓습니다.
    5. 각 사이트의 빨간색 삼각형 버튼을 클릭하여 데이터 수집을 시작합니다. 4개의 사이트를 모두 동시에 시작하려면 세션 > 모든 사이트 승인을클릭합니다. 수집을 시작한 후 워크스테이션은 Configure Acquisition(획득 구성) 페이지를 열고 이를 사용하여 획득 사이트의 각 마우스에 대한 정보를 편집합니다.
    6. 세션 > 모든 사이트 확인을 순차적으로 클릭하여 데이터 수집을 시작합니다. 실험 결과가 사실이고 신뢰할 수 있는지 확인하려면 실험 전에 30분 동안 조용한 방에서 실험용 마우스를 안정화시킵니다.
    7. 조용한 쥐를 완전히 밀봉된 테스트 용기에 넣습니다. 시스템에서 시작 옵션을 클릭하여 데이터를 수집합니다. 시스템은 2초마다 데이터를 수집하므로 최소 10분을 수집합니다. 중간에 있는 4분 분량의 데이터를 가로챕니다. 여기서, 각 그룹에서 5 명의 동물을 테스트하고, 테스트를 3 번 반복했다.
    8. 연구 페이지에서 보고서 만들기를 클릭하고 보고서 유형을 선택합니다. 실험 데이터를 스프레드시트 형식으로 저장합니다. 이 실험에서는 최대 호기 유량(PEF), 최대 흡기 유량(PIF), 향상된 일시 중지(Penh) 및 일회 호흡량(TV)을 사용하여 마우스의 폐 기능을 평가했습니다.

3. 폐동맥 혈류 속도 측정

  1. 동물 준비
    1. 마우스를 마취 유도실에 넣고 5% 이소플루란(유속: 1L/분)으로 마취합니다. 동물 취급 플랫폼에 마우스를 고정하고 플랫폼 온도를 35-37°C로 유지하여 체온을 유지합니다.
    2. 마우스의 입과 코를 마취 마스크에 놓습니다. 1%-2% 이소플루란(유속: 0.6-1L/min)으로 마취를 유지합니다. 마우스가 안정적인 심박수와 규칙적인 호흡 리듬, 완전한 근육 이완, 사지 움직임의 부재, 진동 경련 반응 없음, 페달 철회 반사 소실, 분홍색 점막, 동공 확장이 없는 안정적인 누운 자세를 유지하면 적절한 마취 깊이에 도달한 것으로 간주됩니다.
    3. 이 단계에서 멸균 면봉을 사용하여 결막낭 하부에 2-3mg의 수의사 연고를 바릅니다. 안구를 압박하지 않고 닫을 수 있도록 위쪽 눈꺼풀과 아래쪽 눈꺼풀을 부드럽게 쓰다듬어 각막 표면 전체에 연고가 균일하게 분포되도록 합니다.
  2. 이미징 영역 준비
    1. 제모 크림과 제모 장치를 사용하여 가슴 털을 제거하십시오. 젖은 거즈나 물티슈로 시술 부위를 세척한 후 37°C로 예열한 커플링제를 면봉으로 골고루 도포하여 0.3mm의 균일한 두께를 얻어 기포가 보이지 않도록 합니다.
  3. 도플러 초음파 영상
    1. 40MHz 도플러 초음파 프로브를 사용하여 흉골 주위 장축 보기에서 폐동맥 혈류 속도를 측정합니다. 프로브를 왼쪽으로 45°, 수술대를 오른쪽으로 15° 기울입니다. 흉부 오른쪽에서 프로브를 내리고 X축과 Y축을 미세 조정하여 해부학적 공간 관계, 형태학적 특징 및 혈역학적 흐름 방향에 따라 우심실과 폐동맥을 찾습니다.
    2. CF 버튼을 눌러 도플러 모드로 전환합니다. 파란색 폐동맥 혈류 신호를 시각화합니다. s를 배치amp폐동맥에 라인을 연결하고 PW 버튼을 눌러 폐동맥 혈류 스펙트럼을 표시합니다.
    3. Freeze 버튼을 눌러 이미지를 고정한 다음 Measure 버튼을 누르고 터치스크린에서 Velocity 옵션을 선택합니다. 최대 폐동맥 혈류 속도를 얻기 위해 스펙트럼의 피크에 측정 라인을 배치합니다.
  4. 데이터 수집
    1. 오프라인 분석 소프트웨어를 사용하여 폐동맥 펄스 도플러 데이터를 선택합니다. Cardiac Package 측정 팩에 액세스하여 RV 및 PV 기능을 선택하고 폐동맥 혈류 속도와 저장된 이미지를 출력합니다.

4. 데이터 분석

  1. R4.4.2 및 GraphPad Prism 9.5.1을 사용하여 데이터를 분석하고 데이터를 플롯합니다. 폐 기능 데이터의 집단 간 비교는 독립 표본 t-검정을 사용하여 수행되었으며, 그룹 내 비교는 반복 측정 ANOVA를 사용했습니다. 그룹 간의 폐동맥 혈류 속도 비교는 독립적인 샘플 t-test로 분석되었으며 통계적 유의성은 p < 0.05로 설정되었습니다.

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결과

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폐 기능 및 폐동맥 혈류 평가 방법론의 타당성, 정확성 및 재현성을 검증하기 위해 4주차 모니터링 기간 동안 폐활량의 50%(EF50, 10배 확대)에서 PIF, PEF 및 호기량의 분 단위 평균 곡선을 블랭크 그룹에서 표시했습니다(그림 1A). 이 패널에서 볼 수 있듯이 세 개의 해당 곡선은 모양이 높은 수준의 일치를 나타냅니다. 특히 EF50에서 최소한의 절대 변화에도 불구하고 이러한 변화는 여전히 포착되어 마우스의 주요 호흡기 매개변수를 수집하는 데 있어 WBP의 높은 민감도를 보여주었습니다. 이 세 매개변수는 독립적이며 다른 인덱스를 사용하여 계산할 필요가 없습니다. PIF와 PEF는 주로 전반적인 기도 기능과 기류 속도를 반영하는 반면, EF50은 소기도 기능 평가에 더 중점을 둡니다14. PEF는 일반적으로 가장 높은데, 이는 호기 동안 폐와 흉부 근육의 급격한 수축으로 인해 상당한 압력 차이가 발생하여 공기를 빠르게 배출...

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토론

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본 연구에서는 이전 보고에 따라 폐 선암 모델을 만들기 위해 A/J 마우스와 결합된 NNK를 선택했습니다. 관련 연구에 따르면 NNK와 A/J 마우스를 병용하면 10주부터 최소한의 종양 형성이 시작되고 16주에서 20주까지 안정적인 종양 형성이 시작될 수 있습니다 18,19. 이에 종양 발생 초기에 폐 기능과 폐동맥 혈류의 변화를 관찰하기 위해 주사 후4주차에 검사를 선택하였고, 종양 발생 초기 단계에서 마우스의 검출 지표 변화를 평가하기 위해 10주차에 시험을 계속하였으며, 최종적으로 20주차에 종양 발달의 안정 단계에서 시험을 하여 결과를 객관적으로 비교하였다 세 가지 테스트 중.

이 연구는 NN...

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공개 사항

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저자는 공개할 내용이 없습니다.

감사의 글

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Chengdu University of Traditional Chinese Medicine 기초 의학 대학의 Cong Huang 교수님의 지원에 감사드립니다. 이 연구는 쓰촨성 과학 기술 프로그램(프로젝트 승인 번호: 2024YFFK0173)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
A/J 마우스GemPharmatech LLC.
0.5ml EDTA 튜브Labshark 
1-부탄온,4-(메틸니트로소아미노)-1-(3-피리디닐)구시 공 위안 의료 기기 Co.
75% 에탄올ChengDu Chron Chemicals Co,. Ltd.2023052901
마취 유도 챔버Shanghai Tawans Intelligent Technology Co., Ltd.MZ-MR
탈모 크림상하이 Yuyan Instruments Co., Ltd.
탈모 장치Shanghai Yuyan Instruments Co., Ltd.3180
IsofluraneShanghai Duma Biotechnology Co., Ltd. (영어)DM-M9462
의료용 테이프베이징 Lanbokangs 기술 Co., Ltd.19-5023
의료 트리코더MedChemexpress69652
PBS 완충 용액Shanghai Fusheng Co., Ltd.A-RY5256
식염수(의학)Beijing Biolabs Technology Co.GL1736‌
초음파 커플 링제Qisheng (Shanghai) Medical Equipment Co., Ltd.
N000018130201070N5897702023062320212060273

참고문헌

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