본 연구는 자발적 고혈압 쥐에서 임신 중 어머니의 유산소 운동이 자손의 허혈/재관류 손상 취약성을 줄일 수 있는지 평가하는 것을 목표로 합니다. 이를 위해 외과적 모델과 생리학적 평가가 자손에게 적용됩니다.
연구 논문
고혈압 쥐 자손의 심근 및 뇌 허혈/재관류 손상에 대한 모성 유산소 운동의 영향
* These authors contributed equally
이 논문에서
요약
초록
고혈압 매개 장기 손상(HMOD)은 심장과 뇌와 같은 주요 장기에 영향을 미쳐 부정적인 결과를 초래하고 인체 건강에 심각한 위협을 가합니다. 모성 운동은 자궁 내 환경을 개선하여 태아의 성장과 발달을 촉진하여 질병 위험을 줄이고 자녀의 건강을 증진시킵니다. 본 연구는 임신 중 모성 운동이 고혈압과 관련된 허혈/재관류(I/R) 손상에 대한 자녀의 심장과 뇌의 감수성을 줄여주는지를 조사하여, 초기 생애 개입으로서 모성 운동의 보호 잠재력을 평가합니다. 임신한 정상 혈압 Wistar-Kyoto(WKY) 쥐와 자연 고혈압 쥐(SHR)는 임신 기간 동안 좌식 그룹(p-WKY-SED, p-SHR-SED) 또는 운동 그룹(p-WKY-EX, p-SHR-EX) 그룹에 무작위로 배정되었습니다. 임신 중에 모성 수영 운동 모델이 확립되었습니다. 3개월 된 3개월 된 새끼들이 연구 대상으로 선정되었습니다. 이 기간 동안 혈압을 모니터링하고, 허혈/재관류 손상(MI/RI) 및 중뇌동맥 폐색(MCAO) 수술을 시행하여 허혈/재관류(I/R) 손상을 유도하였다. 임신 중 어머니의 운동은 MI/RI 및 MCAO 이후 고혈압 쥐의 수컷과 암컷 새끼 모두에서 경색 크기를 유의하게 감소시켰습니다. MI/RI 모델에서는 남성에서 경색 크기가 60.9%, 여성에서 55.9% 감소하였습니다. MCAO 모델에서는 남성에서 경색 크기가 31.0%, 여성에서 35.9% 감소하였습니다. 또한, 모성 운동은 수컷 자손의 심근경색 후 심장 기능 개선과 심장 및 뇌 허혈성 손상에 대한 전반적인 감수성을 감소시켰습니다. 임신 중 유전성 고혈압과 관련하여 어머니의 유산소 운동은 심장과 뇌의 I/R 손상을 줄여 성체 자손에게 상당한 보호 효과를 제공하는 것으로 나타났습니다. 이 발견들은 모성 운동이 HMOD 감수성을 줄이기 위한 초기 생애 개입을 위한 효과적인 비약물적 전략으로서 잠재력을 강조합니다.
서론
전 세계적으로 심혈관 질환(CVD)의 발생률과 사망률은 계속 증가하고 있으며, 심혈관 질환의 주요 위험 요인인 고혈압도 전 세계적으로 점진적으로 증가하고 있습니다. 고혈압 매개 장기 손상(HMOD)은 심장과 뇌에 자주 영향을 미치며, 좌심실 비대, 심근경색, 뇌졸중으로 이어집니다2. 이러한 합병증은 혈관 재형성, 내피 기능 장애, 장기 관류 장애에 의해 발생합니다.
1986년, Barker 등은 "건강과 질병의 발달적 기원"(DOHaD) 이론3을 도입하여, 자궁 내 환경과 자손이 성인기에 만성 질환에 취약하다는 점을 연결시켰다. 모성 고혈압의 경우 태아는 종종 허혈과 저산소증4에 노출되며, 이는 정상적인 심장 발달을 방해하고 성인기에 조기 고혈압, 심혈관 질환, 대사 기능 장애에 걸릴 수 있습니다. 운동은 주요 비약물적 개입으로서 점점 더 주목받고 있습니다. 임신 중 산모 운동이 자녀에게 미치는 유익한 효과로는 태반 혈류 개선6, 자율신경 조절 강화7, 인슐린 감수성 증가8, 혈당 항상성 개선9가 포함됩니다. 약물 또는 식이 개입과 비교할 때, 모성 운동은 비침습적이고 광범위하게 적용 가능하며 산모와 태아 모두에게 최소한의 위험을 가합니다. 다양한 운동 방식 중에서 수영은 부상 위험이 낮고 스트레스 조절이 더 좋으며 재현성이 높아 설치류 모델에 특히 적합합니다. 이전 연구들은 모성 운동이 고혈압 자손의 심혈관 기능을 개선한다는 것을 보여주지만, 허혈성 손상으로부터 직접적인 장기 보호를 제공하는 능력은 명확하지 않습니다. 이 연구는 고혈압 자손의 심장 및 뇌 허혈/재관류(I/R) 손상에 대한 보호 개입으로서 산모의 유산소 운동을 평가한 최초의 연구입니다.
본 연구는 Wistar-Kyoto(WKY) 쥐와 자발성 고혈압 쥐(SHR) 자손에서 어머니 운동이 표적 장기 결과에 미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 합니다. 3개월 된 3개월 된 새끼를 연구 대상으로 선정하여 심근 허혈/재관류 손상(MI/RI)과 중뇌동맥 폐색(MCAO) 수술을 받게 합니다. 우리의 데이터는 고혈압 암컷의 자손에서 모성 운동이 표적 기관 I/R 감수성을 어떻게 완화하는지에 대한 귀중한 통찰을 제공합니다.
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프로토콜
모든 실험 절차는 베이징 체육대학교 동물윤리위원회(승인 번호 2022034A)의 승인을 받았습니다. 쥐들은 베이징 체육대학교 동물 시설에서 개별 보관되었으며, 관리된 조건(온도: 22-24°C; 습도: 45%-55%; 12시간 빛/어둠 주기)에 적용되었습니다. 베이징 바이탈 리버 실험동물기술공사(라이선스 번호)에서 특정 병원체가 없는 11주 된 암컷과 12주 된 수컷 SHR 쥐, 그리고 연령에 맞는 정상 혈압 WKY 쥐를 확보하였습니다. (허가 번호는 SYXK [베이징] 2021-0053) 번식 목적으로. 이 연구에 사용된 시약과 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.
1. 실험동물과 그룹 분류
임신한 쥐에게는 표준 설치류 번식 사료와 자유롭게 물을 제공받았습니다. 모든 쥐는 자연분만했으며, 새끼들은 표준 설치류 식단으로 이유되었습니다. 교미 시에는 같은 품종(WKY 또는 SHR)의 암컷과 수컷 쥐를 1:1 비율로 함께 키웠습니다. 질 플러그와 정자가 질 도말 검사에서 발견된 것으로 임신 1일차(GD1)를 지정하였습니다. 임신 확인 후, 쥐들은 정상 혈압 운동(p-WKY-SED), 정상 긴장 운동(p-WKY-EX), 고혈압 좌식 (p-SHR-SED), 고혈압 운동(p-SHR-EX) 네 그룹에 무작위로 배정되었습니다. 실험 분석은 임신 21일(GD21) 쥐, 배아 21일(ED21) 태아, 그리고 각 그룹의 3M 남녀 새끼를 대상으로 수행되었습니다.
2. 모성 유산소 운동 절차
교미 전, 암컷 쥐들은 1주일간 서식지에 적응한 후, 34-35°C로 유지된 10cm 깊이의 물에 하루 15분씩 노출되는 5일간의 물 적응 기간을 거쳤다. 성공적인 교미 후, 운동 그룹의 쥐들은 체계적인 수영 훈련을 시작했다. 프로토콜은 40cm 깊이(34-35°C)에서 4일간의 적응 단계로 시작되었으며, 매일 수영 시간을 처음에 20분에서 10분씩 점차 늘렸습니다. 5일째부터 GD20까지, 이 쥐들은 주 6일, 하루에 60분씩 수영했습니다. 물에 잠긴 잠재적 스트레스를 조절하기 위해, 앉아서 활동하는 쥐 그룹의 쥐들은 같은 시간 동안 얕은 물(깊이 10cm, 34-35 °C)에 적극적으로 수영하지 않고 배치했습니다.
3. 혈압 측정
수축기 혈압(SBP), 이완기 혈압(DBP), 평균 동맥압(MAP)을 CODA 모니터 꼬리 커프 시스템을 사용하여 의식 상태와 휴식 상태에서 측정하였습니다. 모든 측정은 오전 8시부터 오후 12시까지 조용한 환경에서 약 25°C의 주변 온도에서 수행되었습니다.
가열 패드는 측정 전에 1시간 전에 켜져 37-38°C로 설정되어 장치가 필요한 온도에 도달하도록 했습니다. 각 쥐의 체중에 맞춰 적절한 크기의 구속기를 선택하고, 동물을 부드럽게 구속구에 넣었습니다. 고정 후 쥐를 5분간 온열 패드에 올려 꼬리로 충분한 혈류를 제공했습니다. 쥐의 꼬리 크기에 따라 적절한 크기의 폐쇄 커프(O-Cuff)와 볼륨 압력 기록 커프(VPR-Cuff)가 선택되었습니다. 작전 중에는 O-커프가 꼬리 밑부분에서 약 1cm 떨어진 곳에 신중하게 위치한 후 VPR-커프를 꼬리 위에 올려놓았습니다. 5분간의 적응 기간이 끝난 후, 쥐가 의식을 유지하고 휴식 상태인 상태에서 혈압 측정을 시작했습니다. 각 쥐는 다섯 번의 적응 주기를 거친 뒤, 열 번의 연속 측정 주기를 거쳐 혈압 데이터를 기록했습니다. 전체 절차 동안 동물들은 면밀히 모니터링되었고, 측정 프로토콜이 완료되면 즉시 구속기에서 분리되었습니다.
4. 쥐의 MI/RI 수술
쥐들은 수술 전 12시간 동안 단식을 했고, 물을 자유롭게 마실 수 있었습니다. 마취 전에 체중을 측정했습니다. 마취는 5% 이소플루란으로 유도되었고, 시술 중에는 2% 이소플루란으로 유지되었습니다. 각 쥐는 등을 대고 눕히고 37°C로 설정된 온열 패드에 고정되었습니다.
구강 기관내 삽관은 16G 카테터를 사용해 기관에 부드럽게 삽입하고 고정하였습니다. 카테터는 통합 마취 및 인공호흡 시스템에 연결되었습니다. 환기 매개변수는 분당 70회 호흡, 8 mL/kg의 조수, 흡기 대 호기 비율 1:2로 설정되었습니다.
전극은 표준 납 위치에 따라 쥐의 팔다리에 피하 삽입되었다: 오른쪽 앞다리는 검은색, 오른쪽 뒷다리는 녹색, 왼쪽 뒷다리는 빨간색이었다. 전극은 생체 기능 실험 시스템과 생체 증폭기에 연결되었고, LabChart 소프트웨어를 사용해 심전도(ECG) 모니터링이 수행되었습니다.
쥐의 가슴털은 깎였고, 수술 부위는 알코올로 소독되었다. 흉골 왼쪽 피부, 심장에 해당하는 절개가 이루어졌습니다. 갈비뼈를 노출하기 위해 둔기 박리술이 시행되었습니다. 흉강을 열기 위해 3번과 4번 갈비뼈 사이에 흉부 견인기가 삽입되었습니다. 심막은 조심스럽게 찢어져 심장을 완전히 노출시켰습니다. 동반된 큰 심장 정맥이 이정표로 사용되었습니다. 왼쪽 심방 부속지에서 약 1-2mm 아래에 8-0 봉합선은 심외막을 통과하여 좌전하강(LAD) 관상동맥을 결찰하였습니다. 매듭 부위에 작은 나무 관이 놓이고, 혈류를 막기 위해 슬립노트를 묶었다. 흉강은 빠르게 봉합되었습니다. 성공적인 연결은 심전도에서 ST 구간 상승과 허혈성 심근 부위의 시야 청폐증으로 확인되었습니다.
45분간 폐쇄된 후 슬립노트를 풀고 나무 튜브를 제거하여 재관류를 시작했습니다. 흉강에서 공기를 배출한 후 흉강을 봉합하고 봉합했습니다. 수술 부위는 포비돈-요오딘으로 소독되어 수술을 완료했습니다.
따라서 24시간 재관류 후 MI/RI 모델이 확립되었습니다. 자연 호흡이 재개되자 기관내관을 제거하고 쥐를 깨끗한 우리로 옮겼습니다.
5. 심초음파
심초음파 평가는 L22-8K3 고주파 선형 배열 프로브(중심 주파수: 15 MHz)가 장착된 소동물 컬러 도플러 초음파 영상 시스템을 사용하여 수행되었습니다. 쥐는 유도 시 5% 이소플루란으로 마취하였고, 시술 내내 2% 이소플루란 이하로 유지하였습니다. 각 쥐는 누운 자세로 놓여 수술 플랫폼에 고정되었으며, 온도는 37°C로 유지되었습니다. 호흡 상태를 지속적으로 모니터링했으며, 심장 초음파 측정의 정확도를 떨어뜨릴 수 있는 과도하거나 얕은 마취를 피하기 위해 필요하게도 이소플루란 유량을 조절했습니다.
흉부 면도 후 적절한 양의 초음파 결합 젤을 적용했습니다. 초음파 탐침은 좌심실의 흉골 측근 장축 및 단축 시야에서 M-모드 심초음파 영상을 얻기 위해 좌측 전방 흉벽 위에 위치시켰다. 각 매개변수에 대해 6회 연속 심장 주기의 평균 값을 계산하였습니다. 심장 기능은 수축기 내 좌심실 내경(LVIDs), 좌심실 내경 내 확장(LVIDd), 분율 단축(FS), 박출률(EF)을 측정하여 평가하였다.
6. 쥐를 대상으로 한 MCAO 수술
쥐들은 수술 전 12시간 동안 단식했으나 물을 자유롭게 마실 수 있었습니다. MCAO 모델은 최적화된 Zea-Longa 봉합법을 사용하여 구축되었습니다. 마취는 5% 이소플루란으로 유도되었고, 2% 이소플루란으로 유지되었습니다. 근육 이완이 관찰되고 호흡과 심박수가 안정된 후, 쥐들은 등을 대신해 온도조절 온열 패드에 고정시켰습니다.
쥐의 자궁경부 부위는 정기적으로 면도하고 소독되었습니다. 목 약간 왼쪽에 중앙선 절개를 하고, 근육층을 둔하게 해부하여 좌경동맥(CCA), 외경동맥(ECA), 내경동맥(ICA)을 노출하고 분리하였습니다. ECA는 미세한 봉합실로 연결되었고, CCA와 ICA는 임시로 동맥 클립으로 고정되었습니다. ECA에 절개를 하고, 봉합 색전은 ECA 구멍을 통해 CCA에 삽입되었습니다. ECA를 절단한 후, 부드럽게 아래로 당겨 ICA와 정렬하여 색전성 삽입을 위한 직선 경로를 만들었습니다. 색전은 조심스럽게 ICA의 두개내 구간으로 진출되었습니다. 약간의 저항에 부딪혀 삽입이 중단되어 적절한 위치임을 알렸다. 이 시점에서 색전은 ECA와 ICA의 분기점에서 18-20mm 떨어진 곳에 삽입되었으며, 이는 미리 표시된 깊이에 해당하며, 끝부분이 중대뇌동맥(MCA)의 기원을 막았습니다.
색전극 끝의 직경은 쥐의 체중을 기준으로 선택되었습니다: 쥐<200g는 0.31-0.32 mm, 281-330 g의 쥐는 0.38-0.40 mm입니다. 정확한 위치가 확인된 후, 색전을 고정하고 동맥 클립을 제거했으며, 피부 절개를 봉합하고 수술 부위를 포비돈-요오드로 소독했습니다.
봉합사의 성공적인 삽입은 영향을 받은 측의 혈류 수류량이 50% 이상 감소하여 확인되었습니다. 허혈이 2시간 후, 색전을 제거하여 재관류를 시작했습니다. 24시간 재관류 후 뇌 허혈-재관류 손상 모델이 확립되었습니다.
MCAO 발생 24시간 후 Zea Longa 점수 체계를 사용하여 쥐의 신경학적 결손을 평가하였다. 점수 기준은 다음과 같았습니다(표 1).
이후 분석에는 Zea Longa 점수 1에서 3까지의 쥐만 포함되었습니다. 점수가 0 또는 4인 쥐는 각각 효과적인 폐쇄 부재 또는 과도한 뇌 손상으로 제외되었습니다.
7. 레이저 스펙클 대비 영상(LSCI)
쥐들은 실험 전 12시간 동안 단식했으나 물을 자유롭게 섭취할 수 있었습니다. 마취는 5% 이소플루란으로 유도되었고 2% 이소플루란으로 유지되었습니다.
쥐들은 엎드린 자세로 눕혀지고 입체 탐색 장치에 고정되었습니다. 두피를 면도하고 소독한 후, 시상봉합선을 따라 중앙선 절개를 하여 두개골을 노출시켰습니다. 두개골 표면의 결합 조직과 골막은 신중하게 제거되었습니다. 경막의 완전성을 유지하면서도, 두개골 양쪽을 두개골 드릴로 얇게 만들어 뼈가 투명해졌습니다. 8mm× 15mm 크기의 두개골 창이 만들어져 현미경으로 피질 혈관을 명확히 관찰할 수 있게 되었습니다.
LSCI 시스템이 활성화되고, 장치 위치와 초점 거리를 조정하여 두개골 창이 명확히 시각화되었습니다. 파장 780 nm의 레이저 광원이 사용되었습니다. 조명 영역은 노출 시간 15ms, 프레임 속도 15fps의 충전 결합 장치를 사용해 캡처되었습니다. 15-30초 동안 연속 모니터링을 수행하여 1280× 960픽셀 해상도의 이미지를 얻었습니다. 이후 시스템은 원래의 스펙클 이미지를 혈류 지도와 정량적 관류 데이터로 변환했습니다.
양반구 MCA 공급 영역의 기초 뇌혈류는 허혈 이전에 처음 기록되었습니다. 그 후 두피를 봉합하고 소독한 후 MCAO 시술을 시작했습니다. 양반구의 뇌혈류는 폐색 직후, 허혈 후 2시간 및 24시간마다 지속적으로 모니터링되었습니다.
전체 모니터링 기간 동안 마취는 이소플루란으로 유지되었고, 온열 패드는 쥐의 체온을 37°C로 일정하게 유지하도록 조절되었습니다. 동물이 안정적인 호흡과 심박수를 보인 후 데이터 수집이 시작되었습니다.
8. 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 염색(TTC)
2% (w/v) TTC 용액은 0.2g의 TTC 분말을 10 mL의 인산염 완충 생리식염수(PBS, pH 7.4)에 용해하여 제조하였습니다. 용액은 호일로 감싼 원심분리관으로 옮겨져 완전히 용해되도록 완전히 소용돌이치고, 37°C로 예열된 수조에 넣었다.
24시간 재관류 후 쥐는 5% 이소플루란으로 마취하고 복부 대동맥을 통한 출혈 로 안락사되었다. 심장과 뇌는 즉시 채취되어 10mL PBS로 철저히 세척되었습니다. 조직은 −40 °C에서 30분간 급동된 후 몰드에 박힌 뒤, 앞에서 뒤로 절면으로 각각 2-3mm 두께로 절단되었다. 슬라이스는 2% TTC 용액에서 배양하였습니다. 심장 조각은 빛을 차단한 37°C 수욕에서 10분간 배양되었고, 뇌 조각은 같은 조건에서 25분간 배양되었다. 부화 기간 동안 5분마다 조각을 뒤집어 고르게 염색되도록 했습니다. 염색 후, 10mL PBS로 세 번 세척한 후 10% 포르말린 10mL에 24시간 고정했습니다.
고정 후 24시간 후 조직 조각을 제거하고 거즈로 부드럽게 물려 과도한 수분을 제거했습니다. 각 조각은 투명한 유리판에 올려졌고, 앞면과 뒷면을 모두 스캔했습니다. 스캔된 영상에서 흰색 영역은 경색(허혈성) 조직을, 빨간색 영역은 생존 가능한(비허혈성 조직)을 나타냈습니다. 영상 분석은 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 심근과 뇌 절편의 경색 면적 비율을 계산했습니다. 심근경색 면적(%) = (경색 면적 / 총 심근 면적) × 100%; 뇌경색 면적(%) = (MCAO 측 경색 면적 / 동측 반구 전체 면적) × 100%입니다.
9. 안전 주의사항 및 위험물 취급
이소플루란은 흡입 방지를 위해 훈기 후드 안에 보관되었으며, 서늘하고 환기가 잘 되는 곳에 보관되었습니다. 포르말린과 임신 유도는 피부 접촉과 흡입 위험을 최소화하기 위해 니트릴 장갑과 마스크를 착용하여 처리했습니다. TTC는 광감성으로 인식되어 호일로 감싸진 용기에 보관 및 사용되었습니다.
수술 부위는 75% 에탄올로 소독되었고, 모든 기구는 사용 전 20분간 121°C에서 오토클레이빙되었습니다. 수술자들은 무균 상태를 유지하기 위해 멸균 장갑과 가운을 착용했습니다.
동물 복지를 보장하기 위해 수술 후 모니터링은 24시간 동안 6시간마다 실시되었습니다. 지속적인 떨림이나 음식과 물 섭취 부족 등 심각한 고통을 보이는 동물은 기관 윤리 지침에 따라 즉시 안락사되었습니다.
모든 TTC 및 포르말린 폐기물은 라벨이 붙은 생물학적 위험물 용기에 수거되어 기관의 유해 폐기물 관리 프로토콜에 따라 폐기되었습니다. 동물 조직은 대학이 지정한 생물폐기물 처리 시설을 통해 소각되었습니다. 오염된 외과 재료는 폐기 전에 오토클레이션되었습니다.
10. 통계 분석
모든 데이터는 SEM 평균± 제시되었으며, 통계 분석은 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용해 수행되었습니다. 네 그룹 간의 차이는 양측 분산분석(양방향 ANOVA; 고혈압 및 운동 요인)을 사용하여 평가하였다. 남성과 여성 자손 간의 비교는 쌍 없는 Student's t-검정을 사용하여 평가되었습니다. P 값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.
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결과
임신 중 어머니의 운동은 고혈압 쥐의 태아 체중을 개선하고 수컷 자손의 혈압을 낮춥니다
어머니 운동이 발달 결과에 미치는 영향을 조사하기 위해 태아 및 성체 자손 매개변수를 평가하였다. ED21에서는 네 그룹 간 태아 체장 길이에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다(그림 1B). 그러나 p-SHR-SED 그룹은 p-WKY-SED 그룹에 비해 태아 체중이 유의하게 낮았습니다. 임신 중 모성 운동은 이 효과를 효과적으로 역전시켰으며, p-SHR-EX 그룹의 남녀 태아 모두 p-SHR-SED 그룹보다 유의미하게 더 많은 체중을 보였다(그림 1C).
3개월 시점에 p-SHR-SED 그룹은 여전히 p-WKY-SED 그룹보다 유의미하게 체중이 낮았...
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토론
이 연구는 고혈압 쥐에서 임신 중 어머니의 운동이 성체 자손의 심장과 뇌 허혈성 손상에 대해 유의미한 보호를 제공한다는 강력한 증거를 제공하며, 성별별 보호 정도에 차이가 있음을 보여줍니다. 이 연구는 어머니 운동이 수컷과 암컷 모두 심근 및 뇌경색량을 감소시킨다는 사실을 발견했습니다. 그러나 혈압과 허혈 후 심장 기능의 개선은 남성에서만 관찰되었으며, 이는 발달 가소성, 성호르몬, 심혈관 병태생리학 간의 복잡한 관계를 반영합니다. 이 발견들은 운동 개입이 두 주요 표적 장기에서 동시에 손상에 대한 저항성을 향상시킬 수 있음을 입증함으로써 DOHaD 이론을 지지하고 확장시킵니다.
이 연구의 주요 발견 중 하나는 자손의 어머니 운동에 대한 성별 차이였습니다. 혈압 조절과 심장 기능의 개선은 남성에서만 관찰되었습니다. SHR 모델에서는 수컷 쥐가 주로 안드로겐에 의해 활성화된 레닌-안지오텐신계(RAS)
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감사의 글
이 연구는 중국 국가자연과학기금(32200941 및 32371183)과 중국 대학 과학기금(2025KYPT03)의 지원을 받았습니다.
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재료
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참고문헌
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