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연구 논문

긴 비암호화 RNA PVT1은 HIF-1α를 안정화하고 해당작용 유전자 전사를 활성화하여 갑상선 암종에서 해당작용을 향상시킵니다.

423 조회수

⸱

DOI:

10.3791/69294

⸱

2025년 10월 17일

 ,  ,  ,  , 
1Department of Nuclear Medicine, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 2Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 3Department of Pathology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University

이 논문에서

요약

여기에서는 lncPVT1이 갑상선암세포에서 HIF-1α 안정성과 해당작용 유전자 발현을 조절하는 방법을 조사하여 대사 조절 및 잠재적 치료 표적에 대한 연구를 가능하게 하는 프로토콜을 제시합니다.

초록

가장 중요한 내분비계 암인 갑상선암은 인구 전반에 걸쳐 역학적으로 가속화되는 추세를 보입니다. 치료 방식의 발전에도 불구하고 재발과 전이는 여전히 과제로 남아 있습니다. 긴 비암호화 RNA PVT1(lncPVT1)은 여러 암 유형에서 보존된 발암성 조절인자로 등장했지만 TC에서의 특정 기능은 추가 조사가 필요합니다. 우리의 연구는 TC 세포주 TPC-1 및 K1을 사용하여 정상산소 및 저산소 조건 모두에서 lncPVT1이 해당작용에 어떤 영향을 미치는지 조사하는 데 중점을 두었습니다. lncPVT1의 과발현은 저산소증 하에서 포도당 소비와 젖산 생산을 크게 향상시켜 해당작용을 증대시키는 능력을 확증했습니다. 또한, lncPVT1은 GLUT1, HK1, HK2 및 PGK1과 같은 주요 해당작용 유전자를 상향 조절하고 TC 세포 증식을 촉진했습니다. 기계적으로 lncPVT1은 저산소증 유도 인자 1α(HIF-1α)의 분해를 방해하고 축적을 유도하여 안정화했습니다. 이렇게 축적된 HIF-1α는 해당작용에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 특정 조절 서열에 결합하여 궁극적으로 이러한 유전자를 활성화하고 해당작용 활성을 강화합니다. 우리의 연구 결과는 lncPVT1이 HIF-1α 안정성과 해당작용 유전자 발현을 조절하여 TC 대사에 대한 이해를 높이고 잠재적으로 새로운 치료 표적을 밝히는 것을 보여줍니다.

서론

매우 널리 퍼진 내분비 악성 종양인 갑상선암(TC)은 발병률이 급격히 증가했습니다1. 수술 절차, 방사선 요법, 갑상선 호르몬 억제 요법을 포함한 치료 전략의 발전에도 불구하고 TC 환자의 상당 부분이 여전히 종양 재발 및 전이 위험에 직면해 있어 분자 병인에 대한 더 깊은 이해의 필요성이 강조됩니다 2,3. TC 발달은 전리 방사선 노출, 화학 발암 물질과의 접촉, 담배 사용 및 비만을 포함한 여러 확립된 위험 요소와 관련이 있습니다. 그러나 복잡한 기본 메커니즘은 여전히 파악하기 어렵습니다4. TC의 분자 메커니즘에 대한 제한된 이해를 감안할 때 암에서 조절 역할을 하는 비코딩 RNA, 특히 lncRNA에 대한 관심이 높아지고 있습니다.

새로운 증거는 lncRNA가 선택적 스플라이싱, 전사 조절 및 마이크로RNA(miRNA) 스폰지화와 같은 메커니즘을 통해 특히 종양 발달에서 다각적인 생물학적 과정의 중추적인 조절자임을 확립합니다 5,6,7. 형질세포종 변이 전좌 1(PVT1)은 염색체 8q24.21 및 종양유전자 C-myc 8의 하류에 위치합니다. 이 중 염색체 8q24.21에서 C-myc 발암유전자의 하류에 위치한 lncRNA인 lncPVT1은 간암9 및 신세포암10을 포함한 여러 악성 종양에서 발암성 역할로 큰 주목을 받았습니다. 그럼에도 불구하고 TC에서 lncPVT1의 기능적 의미는 대부분 탐구되지 않은 상태로 남아 있습니다.

암세포는 종양 형성의 주요 특징인 대사 재프로그래밍을 거치며, 여기서 산화적 인산화 감소와 함께 증가된 해당작용 활성, 즉 Warburg 효과11을 나타냅니다. 고형 종양의 일반적인 미세환경 특징인 저산소증은 종양 행동에 큰 영향을 미쳐 해당작용과 공격성을 촉진하고 불량한 예후를 부여합니다12. 저산소증 유도 인자 1(HIF-1)은 낮은 산소 수준에 대한 세포의 반응을 조절하는 핵심 인자로, 종양 생존 및 진행을 지원하는 수많은 적응 변화를 조율합니다13. 이전 연구에서는 lncPVT1이 유방암14, 췌관 선암종15 및 골육종16을 포함한 여러 악성 종양에서 해당작용을 조절한다는 것을 입증했습니다. 또한, lncPVT1은 비인두 암종에서 HIF-1α를 안정화시켜 세포 증식을 향상시키는 것으로 나타났습니다17. 그러나 lncPVT1 발현과 임상 매개변수 사이의 상관관계는 암에서 보고되지 않았습니다. 또한, lncPVT1의 특정 기능과 메커니즘 또는 고유한 임상적 의미는 TC에서 불분명합니다. 따라서 본 연구의 목적은 정상산소증 및 저산소증에 노출된 TC 세포주 TPC-1 및 K1에서 lncPVT1이 포도당 대사에 어떤 영향을 미치는지 조사하는 것이었습니다. 우리는 lncPVT1 과발현이 포도당 소비, 젖산 생산 및 세포 증식에 미치는 영향을 조사했습니다. 우리는 lncPVT1이 제어하는 HIF-1α 안정화 메커니즘과 해당작용 관련 전사 프로그래밍에 대한 결과적인 효과를 추가로 해독했습니다. 이 포괄적인 조사는 특히 대사 재프로그래밍 및 저산소 적응의 맥락에서 lncPVT1이 종양 형성에 어떻게 기여하는지에 대한 새로운 관점을 제공합니다.

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프로토콜

세포 배양 및 형질감염

인간 갑상선 암종(TC) 세포주 TPC-1 및 K1을 4.5g/L 포도당을 함유하고 10% 소 태아 혈청과 100μg/mL 페니실린-스트렙토마이신을 보충한 Dulbecco's Modified Eagle 배지(DMEM)에서 배양했습니다. 세포를 5% CO2로 가습된 인큐베이터에서 37°C로 유지했습니다. 저산소증 처리를 위해, 달리 명시되지 않는 한 1 x 105 세포를 37°C에서 24시간 동안 1%O2, 5%CO2 및 94% N2로 평형을 이루는 밀봉된 저산소 챔버로 옮겼다. lncPVT1(lncPVT1 OE)의 안정적인 과발현 및 해당 음성 대조군(NC)은 제조업체의 지침에 따라 렌티바이러스 발현 시스템을 사용하여 TPC-1 및 K1 세포에서 생성되었습니다.

포도당 수치 평가

포도당 소비를 평가하기 위해 갑상선암 세포주를 정상산소 조건(21%O2) 및 저산소 조건(1%O2)에서 24시간 동안 배양했습니다. 배양 배지의 포도당 농도는 제조업체의 프로토콜에 따라 포도당 분석 키트를 사용하여 측정되었습니다. 간단히 말해서, 2μL의 컨디셔닝된 배지를 새로 준비된 포도당 작동 시약과 혼합하고 37°C에서 10분 동안 배양했습니다. 흡광도는 포도당 수치를 정량화하기 위해 마이크로플레이트 리더를 사용하여 530nm에서 측정되었습니다.

젖산 수치 평가

갑상선 암종 세포주 TPC-1 및 K1(2 x 104 cells/well)을 정상산소 조건(21%O2, 5%CO2, 37°C) 및 저산소 조건(1%O2, 5% CO2, 37°C)에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 배양 플레이트를 실온에서 5분 동안 300 x g 으로 원심분리하여 세포와 파편을 펠릿화했습니다. 그 후, 각 웰에서 2μL의 정화된 상청액을 수집하고 96웰 플레이트에서 200μL의 젖산 분석 시약과 혼합했습니다. 반응 혼합물을 37°C에서 10분 동안 배양한 후 정지 용액을 첨가하여 반응을 종료했습니다. 흡광도는 마이크로플레이트 리더를 사용하여 530nm에서 측정되었습니다. 젖산 농도는 흡광도 값을 알려진 젖산 표준(일반적으로 0 내지 20nmol 범위)에서 생성된 표준 곡선과 비교하여 결정되었습니다. 모든 측정은 세 번으로 수행되었습니다.

세포 증식 분석

갑상선 암종 세포를 100μL의 배양 배지에서 웰당 3 x 103 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 파종했습니다. 그런 다음 세포를 정상산소(21% O2, 5% CO2, 37 °C) 또는 저산소 (1 % O2, 5 % CO2, 37 °C) 조건에서 0 시간, 24 시간 또는 48 시간 동안 배양했습니다. 각 시점에서 10μL의 세포 증식 시약을 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가했습니다. 그런 다음 플레이트를 37°C에서 40분 동안 배양했습니다. 배양 후, 세포 증식을 정량화하기 위해 마이크로플레이트 리더를 사용하여 450nm(OD450)에서의 광학 밀도를 측정했습니다. 모든 측정은 최소 3번의 기술 반복으로 수행되었습니다.

qRT-PCR 분석

제조업체의 프로토콜에 따라 구아니디늄 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출 시약을 사용하여 정상 산소 조건(21%O2, 5% CO2, 37°C) 및 저산소 조건(1% O2, 5% CO2, 37 °C)에서 1 x 106 갑상선 암종 세포에서 총 RNA를 추출했습니다. RNA 순도 및 농도는 260/280nm에서 흡광도비를 측정하여 분광 광도계로 평가되었습니다. 상보적 DNA(cDNA) 합성을 위해 500ng의 총 RNA를 역전사 효소, 랜덤 헥사머 프라이머, dNTP, RNase 억제제 및 반응 완충액을 포함하는 20μL 반응 부피에서 역전사했습니다. 역전사는 25°C에서 10분간 수행한 후 42°C에서 50분간 수행하고, 70°C에서 15분 동안 가열하여 종료하였다.

정량적 PCR은 cDNA 주형(원래 cDNA 합성의 1:5 내지 1:20 희석), SYBR Green PCR 마스터 믹스, 정방향 및 역방향 프라이머(각각 0.2μM) 및 뉴클레아제가 없는 물을 포함하는 총 반응 부피 20μL의 SYBR Green 기반 검출 시스템을 사용하여 수행되었습니다. PCR 증폭은 다음과 같은 사이클링 조건으로 열순환기에서 수행되었습니다: 95°C에서 3분 동안 초기 변성; 95°C에서 15초 동안 40회 변성, 60°C에서 30초 동안 어닐링, 72°C에서 30초 동안 연장; 증폭의 특이성을 확인하기 위해 용융 곡선 분석이 이어집니다.

GLUT1, HK1, HK2, PGK1 및 GAPDH에 대한 프라이머 서열(표 1)은 발표된 서열18을 기반으로 설계되었으며 상업적으로 합성되었습니다. 표적 유전자의 발현 수준을 GAPDH로 정규화하고 2-ΔΔCt 방법(19)을 사용하여 계산하였다.

웨스턴 블롯

치료 후, 갑상선 암종 세포를 차가운 인산염 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하고 프로테아제 억제제 칵테일이 보충된 방사성 면역침전 분석(RIPA) 완충액을 사용하여 용해했습니다. 세포 용해물을 간헐적으로 혼합하면서 얼음 위에서 30분 동안 배양한 다음 12,000 x g 에서 4°C에서 15분 동안 원심분리하여 불용성 파편을 제거했습니다. 상청액의 단백질 농도는 제조업체의 지침에 따라 비신코닌산(BCA) 분석을 사용하여 측정되었습니다. 동일한 양의 단백질(샘플당 30μg)을 5x 로딩 완충액과 혼합하고 95°C에서 5분 동안 끓인 다음 전기영동 분리를 위해 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔에 로드했습니다. 단백질을 약 90분 동안 120V에서 전기영동으로 분리한 다음 4°C에서 90분 동안 100V의 습식 전달 시스템을 사용하여 폴리불화비닐리덴(PVDF) 멤브레인으로 전사했습니다. 비특이적 결합을 방지하기 위해 0.1% Tween-20(TBST)을 함유한 Tris 완충 식염수에서 5% 무지방 우유로 실온에서 1시간 동안 막을 차단했습니다. 그 후, 멤브레인을 차단 완충액(항-HIF-1α 항체(1:3,000) 및 항-베타-액틴 항체(1:8,000)로 희석한 1차 항체와 함께 4°C에서 밤새 배양했습니다. TBST로 3회 세척한 후(각각 10분 동안), 멤브레인을 실온에서 1시간 동안 차단 완충액에서 1:5,000으로 희석한 적절한 양 고추냉이 과산화효소 접합 2차 항체와 함께 배양했습니다. 세 번의 추가 TBST 세척 후, 단백질 밴드는 향상된 화학발광(ECL) 검출 시스템을 사용하여 시각화되고 겔 문서화 시스템으로 이미지화되었습니다.

이중 루시페라제 분석

lncPVT1에 의한 해당작용 관련 유전자의 전사 조절을 조사하기 위해, TPC-1 세포를 웰당 1 x 105 세포의 밀도로 24웰 플레이트에 파종하고 4.5g/L 포도당을 함유한 DMEM에서 배양하고, 밤새 10% 소 태아 혈청 및 100μg/mL 페니실린-스트렙토마이신을 보충했습니다. 제조업체의 지침에 따라 웰당 2μL의 최종 농도에서 지질 기반 형질감염 시약을 사용하여 500ng의 저산소증 반응 요소(HRE) 구동 반딧불이 루시페라제 리포터 플라스미드와 50ng의 레닐라 루시페라제 대조군 플라스미드를 세포에 동시 형질감염시켰습니다. 형질감염 효율은 GFP 발현 플라스미드를 사용한 병렬 형질감염을 포함하고 형질감염 후 24시간 동안 형광 현미경에서 GFP 발현을 평가함으로써 확인되었습니다. 정상산소(21%O2) 또는 저산소(1%O2) 조건에서 24시간 배양한 후, 이중 루시페라아제 리포터 분석 시스템을 사용하여 루시페라제 활성을 측정했습니다. 반딧불이 루시페라제 활성은 Renilla 루시페라제 활성으로 정규화되었고, 그 비율은 샘플 간 비교 분석에 사용되었습니다.

데이터 분석

모든 데이터는 평균 ± SD로 표시되었습니다. 통계 평가는 통계 분석 소프트웨어에서 실행되었습니다. 그룹 간 비교는 독립적인 t-테스트를 사용하여 수행되었으며, 통계적 유의성은 0.05 미만의 p-값 임계값을 기준으로 결정되었습니다.

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결과

lncPVT1에 의해 매개된 TC 세포주에서 향상된 해당작용

우리는 처음에 렌티바이러스 발현 시스템을 사용하여 TPC-1 및 K1 세포에서 lncPVT1 OE 및 NC를 확립했습니다. lncPVT1의 성공적인 과발현은 qRT-PCR에 의해 확인되었습니다(그림 1A-B). 해당작용에 미치는 영향을 평가하기 위해 세포를 정상산소증 및 저산소증 하에서 24시간 동안 배양했습니다. 우리의 연구 결과는 저산소증이 TPC-1 및 K1 세포의 포도당 소비와 젖산 생산을 현저하게 향상시키는 것으로 나타났습니다(그림 1C-F). 특히, lncPVT1의 과발현은 저산소증 하에서 이러한 ...

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토론

가장 흔한 내분비 악성 종양인 TC는 재발 및 전이 측면에서 심각한 문제를 제기합니다22. 갑상선 발암의 기계론적 환경은 특히 발암성 대사 재프로그래밍 및 근본적인 세포 행동의 lncRNA 매개 조절과 관련하여 불완전하게 정의되어 있습니다23 . 이 연구에서 우리는 발암성 lncPVT1과 TC 세포의 해당작용 및 HIF-1α 안정성에 미치는 영향에 초점을 맞췄습니다.

Warburg 효과는 악성 종양, 특히 저산소 조건에서 근본적인 대사 시그니처를 나타내며, 이는 일반적으로 해당작용 증가 및 산화적 인산화 감소로 특징지어집니다24. 빠르게 성장하는 고형 종양에서 널리 퍼진 저산소증은 종양의 공격성과 불량한 예후를 결정적으로 지배합니다 25,26,27,28.

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공개 사항

저자는 재정적이든 비재정적이든 이해 상충이 없다고 주장합니다.

감사의 글

연구 자금은 푸젠성 과학 기술 계획 프로젝트(2022J01784)를 통해 제공되었습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
BCA 단백질 분석 키트메이룬바이오MA0082-2WB 단백질 정량 분석
생물안전 캐비닛리셴에이프세이프-1200LC세포 계대 및 확장
원심 분리기바이양B320A원심분리기 셀
화학발광 이미징 시스템바이오 래드(미국)케미독 터치WB 개발
CO2 인큐베이터써모(미국)311세포 배양
ECL 화학발광 검출 키트메이룬바이오MA0186-1WB 개발
유세포 분석기BDFACS컬버유세포 분석 세포사멸 분석
형광 도립 현미경니콘(일본)TS2-플로리다세포 관찰
형광 정량 PCR 기기ABI(미국)7300PCR 실험
GAPDH프로틴테크60004-1-IGWB 내부 참조 항체
포도당 분석 키트젠청A154-1-1생화학적 분석
하이프1A보스터A00013WB 항체
HRP 접합 Affinipure 염소 항마우스 IgG(H+L)프로틴테크SA00001-1면역조직화학(IHC) 실험
HRP 접합 Affinipure 염소 항토끼 IgG(H+L)프로틴테크SA00001-2면역조직화학(IHC) 실험
K1 세포주중국 과학원 세포 은행(중국 상하이)NA인간 유두상 갑상선 암종 세포주
젖산 분석 키트젠청A019-2-1생화학적 분석
마이크로플레이트 리더써모(미국)케이3ELISA 검출
PAGE 젤 초고속 준비 키트(15%)메이룬바이오MA0384WB 전기영동
PCR 기기바이오 래드(미국)PTC100 시리즈PCR 실험
사전 염색된 레인보우 단백질 마커메이룬바이오MA0342WB 전기영동
단백질 수직 전기영동 시스템바이오 래드(미국)파워 팩 200WB 전기영동
SDS-PAGE 단백질 로딩 버퍼 (5X)비요타임P0015엘WB 전기영동
도데실 황산나트륨(SDS)시그마151-21-3WB 전기영동
TPC-1 세포주중국 과학원 세포 은행(중국 상하이)NA인간 갑상선 암종 세포주

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