폐렴 관련 ARDS에서 사망 위험 예측을 위한 림프구 궤적 모델링

Langqing Xu; Dan Li; Hongying Sun; Lei Song

doi:10.3791/69338

방법 논문

폐렴 관련 ARDS에서 사망 위험 예측을 위한 림프구 궤적 모델링

DOI:

10.3791/69338

⸱

2025년 11월 21일

Langqing Xu¹ , Dan Li¹ , Hongying Sun¹ , Lei Song¹

¹Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

본 연구는 사망 위험 층화에 단일 점 측정이 아닌 동적 림프구 궤적을 활용하는 새로운 방법을 도입함으로써, 폐렴 관련 급성 호흡곤란 증후군의 예후 모델에 대한 상당한 공백을 해소합니다.

초록

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

폐렴 관련 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)은 높은 사망률을 특징으로 하지만, 현재의 예후 모델은 종종 동적 면역 반응을 포착하지 못하는 정적인 바이오마커에 의존합니다. 이 프로토콜은 그룹 기반 궤적 모델링(GBTM)을 활용하여 서로 다른 림프구 계수 경로를 식별하고 폐렴 환자의 사망 위험에 대한 예후를 평가하기 위해 그룹 기반 궤적 모델링(GBTM)을 재현 가능한 계산 프레임워크로 도입합니다. MIMIC-IV v2.2 데이터베이스에서 추출한 데이터를 사용하여 프로토콜은 데이터 큐레이션과 전처리부터 궤적 구축, 모델 검증에 이르기까지 각 단계를 상세히 설명합니다. 이 접근법은 GBTM을 통한 하위 그룹 식별을 포함하며, 이어서 궤적 패턴과 28일 사망률 간의 연관성을 정량화하는 다변수 로지스틱 및 콕스 회귀분석을 수행하며, APS III 점수, 중환자실 입원 기간, 심박수 등 주요 임상 공변량을 조정합니다. 모델 성능은 ROC 곡선, 교정 플롯, 결정 곡선 분석을 통해 포괄적으로 평가되며, 통계적 견고성과 임상 해석 가능성을 모두 보장합니다. 단일 시점 측정이 아닌 종단 면역 데이터를 활용함으로써, 이 워크플로우는 임상의들에게 위험 계층화를 개선하고 중증질환에서 면역 이질성을 탐구할 수 있는 방법론적으로 투명하고 데이터 기반 전략을 제공합니다. 이 프로토콜은 완전히 재현 가능하며, 다른 종단 바이오마커에 적용할 수 있고, 시각화 및 교육 시연을 위해 설계되어 시간적 바이오마커 모델링을 중환자 예후에 통합하려는 연구자들에게 접근성 높은 도구입니다.

서론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

급성 호흡곤란 증후군(ARDS)은 사망률이 최대 40%에 달하는 흔하고 임상적으로 복잡한 급성 폐염증성 증후군입니다^. ARDS가 폐렴과 함께 나타나면 위중한 환자에서 높은 사망률과 연관이 있습니다². 최근 발표된 ARDS에 관한 임상 연구나 메타분석에서는 여러 측면에서 일관성 없는 결론이 보고되었으며, 이는 여러 가지 이유 때문일 수^{있습니다. 3}. 림프구는 폐렴 시 면역 반응에 필수적이며, 림프구 감소는 2차 감염에 대한 취약성 증가, 패혈증 중증도 증가, 사망률과 연관되어 있습니다^. 예를 들어, 입원 시 림프구 수가 0.5 x 10⁹ cells/L 미만일 경우 예후가 좋지 않은^것으로 나타났습니다. 그러나 이전 연구들은 림프구 역학 변화와 예후 영향 간의 관계에 대한 설득력 있는 증거를 제시하지 못했습니다.

MIMIC-IV 데이터베이스는 실제 임상 데이터를 폭넓은 환자 커버리지와 함께 제공하여 종단적 림프구 수치가 접근 가능한 상세한 하위 그룹 분석을 용이하게 합니다. 이러한 시간적 역학을 모델링하기 위해, 우리는 단일 평균 궤적⁶을 강요하는 대신 개별 종단 추세를 따르는 잠재 하위 그룹을 식별하는 반파라미터 유한 혼합 접근법인 그룹 기반 궤적 모델링(GBTM)을 사용했습니다. 다른 종단 또는 시계열 군집화 방법과 비교할 때, GBTM은 임상 바이오마커 분석에 구체적인 장점을 제공합니다: 전자 건강 기록에서 흔히 볼 수 있는 불균형하거나 누락된 관찰을 수용하고, 하위 그룹 소속 확률을 직접 모델링하며, 위험 층화에 이상적인 해석 가능한 경로 프로필을 생성합니다.

따라서 본 연구는 폐렴 환자의 ARDS 환자에서 림프구 경로를 식별하고 28일 사망률과의 연관성을 평가하기 위해 GBTM을 적용하는 프로토콜을 제시합니다. 이 방법론은 ARDS 진단 후 첫 7일 이내에 환자당 최소 두 번의 측정값이 제공되는 종단 실험실 데이터에 적용할 수 있습니다. 이 접근법은 동적이고 일상적으로 수집되는 바이오마커를 활용해 예후 평가를 개선하고 중증 질환에서 면역 이질성을 탐구할 수 있는 재현 가능한 틀을 제공합니다.

이 연구는 두 단계로 구성되어 있습니다. 첫째, MIMIC-IV 데이터베이스에서 폐렴과 결합된 ARDS의 임상 및 생존 데이터를 얻었습니다. 그 후 R 소프트웨어(버전 4.4.1)를 사용해 림프구 변화의 궤적을 그리고 림프구 경로와 28일 사망률 간의 관계를 분석했습니다.

프로토콜

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 윤리적 승인이나 참여 동의가 필요하지 않습니다. 이 연구에 사용된 데이터는 데이터베이스에서 수집되었습니다. 이 연구는 베스 이스라엘 디코니스 의료센터와 매사추세츠 공과대학교(MIT)의 기관심사위원회(IRB)에서 승인한 비식별화된 MIMIC-IV 데이터베이스를 활용했습니다. 개별 환자 동의 요건은 면제되었습니다. 연구자는 인간 연구 윤리에 관한 공인 과정을 이수해야 하며(CITE 번호: 64579441, Langqing Xu) 그리고 PhysioNet 플랫폼에 공식 데이터 접근을 요청해야 합니다.

1. 연구 인구 및 데이터 추출

회고적 연구를 위한 데이터를 매사추세츠 공과대학교 계산생리학 연구소가 관리하는 중환자실용 의료 정보 마트(MIMIC)-IV 데이터베이스에서 확보하세요. 이 데이터는 2008년부터 2019년까지 미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 베스 이스라엘 디코니스 메디컬 센터 중환자실에 입원한 58,000명의 임상 정보를 포함합니다.
급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 폐렴 진단을 모두 받은 성인 환자(≥ 18세)의 일부 데이터입니다. 진단은 국제질병분류 9판 및 10판(ICD-9, ICD-10⁾⁷을 기준으로 해야 하며, ARDS는 상위 3개 진단 중 하나로 평가됩니다.
다음 기준에 따라 데이터를 제외: 연령 < 18세; 이전에 면역억제제를 사용함; 종양, 혈액 질환, 류머티스 질환을 앓고 있으며; 이식 병력이 있었고,
Navicat Premium이라는 데이터베이스 관리 도구 내에서 구조화된 쿼리 언어(SQL)를 사용하여 최종 코호트의 인구통계, 입원 임상 점수(APS III, SOFA, Charlson 동반 질환 지수), 입원 시 활력 징후, 검사 지표, 28일 사망 상태, 병원 및 ICU 입원 기간 등 데이터를 추출합니다. ICU 입원 후 첫 7일 동안 기록된 모든 절대 림프구 수치의 데이터를 포함하세요. SQL 코드는 보충 파일 1에 제공됩니다.
각 환자가 이 기간 내에 최소 두 가지 측정값을 포함하도록 하세요. 출력을 클릭하고 데이터 이름을 지정한 후 실행 을 눌러 출력하고 저장하세요.

2. 그룹 기반 궤적 모델링 (GBTM)

서로 다른 면역 경로를 식별하기 위해, Gbmt 패키지와 함께 R 소프트웨어(v4.4.1+)를 사용해 종단 림프구 수에 대해 그룹 기반 경로 모델링(GBTM)을 수행한다.
긴 형식으로 데이터를 구조화하고, 다양한 그룹 번호(1-5)와 다항식 차수로 모델을 적합시킵니다. 통계적 적합도(AIC/BIC), 패턴의 임상 해석 가능성, 그룹 안정성(코호트의 >5%, 사후 확률>0.7)을 기준으로 최적의 모델을 선택하세요.
7일 동안의 하위 그룹 역학을 보여주기 위해 최종 경로를 시각화하세요. GBMT 모델링을 위한 R 코드는 보충 파일 1 을 참조하십시오.

3. 예후 모델링을 위한 통계 분석

예후 모델링을 위해서는 연속 변수의 평균, 중앙값, 표준편차, 범위, 사분위수 같은 지표와 범주 변수의 빈도 표를 포함합니다. 비정규 분포를 가진 연속 변수를 설명할 때 중앙값 및 4분위 범위(IQR)를 사용하세요.
그룹 간 변수 특성 차이를 살펴보기 위해서는 피셔의 정확 검정, 범주 변수에 대한 피어슨 카이제곱 검정, 연속 변수에 대한 윌콕슨 랭크 합 검정을 사용한다.
개발된 다변수 로지스틱 및 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 경로 그룹과 28일 사망률 간의 연관성을 평가하며, 나이, APS III 점수, ICU 일수 등 주요 공변량을 조정합니다. 코드 세부 사항은 보충 파일 1에서 확인하세요.
식별(수신자 작동 특성 곡선 아래 면적), 교정(부트스트랩 검증 보정 플롯), 임상 유용성(위험 임계값을 넘는 결정곡선 분석)을 통해 모델 성능을 평가합니다. 양측 p < 0.05를 통계적 유의성을 나타내는 것으로 고려하라.

결과

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

환자 특성
총 161명의 환자가 이 연구에 포함되었습니다. GBTM 프로토콜(2단계) 실행은 그림 1에서 시각화된 세 가지 뚜렷한 림프구 궤적을 성공적으로 식별했습니다. 이 결과는 성공적인 모델 수렴과 유효한 하위 그룹 분리를 확인시켜 주며, 이는 예후 모델링으로 진행하는 데 중요한 체크포인트입니다. 이 결정은 통계적 적합도(보충표 1)와 임상 해석 가능성의 균형에 근거했습니다: 4개 또는 5개 클래스 모델이 약간 더 나은 AIC/BIC 값을 보인 반면, 3단계 모델은 명확하고 임상적으로 실행 가능한 경로—지속적인 면역억제, 중간 정도 회복, 빠른 면역 재구성을 나타내며—충분한 그룹 크기와 안정성을 갖추고 견고한 예후 분석을 가능하게 했습니다. 1번 경로, 즉 연속적으로 증가하는 그룹은 62명(38.5%)의 환자를 포함했으며, 1일째부터 7일째까지 림프구 수가 거의 선형적으로 꾸준히 증가하는 것이 특징이었습니다. 하지만 출발점은 매우 낮았다. 궤적 2, 즉 U자형 그룹은 36명(22.3%)의 환자를 포함했으며,^{첫 3일} 동안 림프구 수가 조기 감소한 후 점진적으로 회복되었습니다. 3번 경적 그룹은 초기 감소 후 급상승 그룹으로, 1일부터 3일째 동안 림프구 수가 다소 감소하고 4일차부터는 뚜렷한 상승 추세를 보인 63명(39.1%)을 포함했습니다. 동시에 시작 지점은 정상 값에 가깝습니다. 기초 특성은 이들 경로에 걸쳐 유의미하게 달라져 임상적 관련성을 입증했습니다(표 1). 경로 1에 있는 환자들은 고령이었고 더 높은 질환 중증도(더 높은 APS III 및 SOFA 점수), 가장 낮은 기저 림프구 수치, 그리고 가장 높은 28일 사망률(24.2%)을 보였습니다. 표 2에 나타난 바와 같이, 생존자와 비생존자 간에 여러 기초 특성이 유의미하게 달랐습니다. 생존이 아닌 사람들은 나이가 많았고, 고사망률 림프구 경로에 더 자주 속했다. 또한 중환자실 입원 기간이 길어지고, 고혈압 유병률이 높으며, 입원 시 더 심각한 질환(APS III 점수 상승과 동반 질환 부담 증가)을 경험했습니다. 마지막으로, 생존자가 아닌 환자들은 심박수 상승과 혈중 요소 질소 증가를 보였습니다.

다변량 로지스틱 회귀
로지스틱 회귀 프로토콜(4단계)은 폐렴이 복합된 ARDS 환자에서 28일 사망의 독립적 예측 인자를 규명하기 위해 수행되었습니다. 조정되지 않은 모드(모델 1)에서 궤적 1을 기준으로 하면, 궤적 2(OR 0.51; 95% 신뢰구간 0.15–1.45; p = 0.228)와 궤적 3(OR 0.10; 95% 신뢰구간 0.02–0.39; p = 0.003)은 유의하지 않았으나, 후자는 28일 사망률 확률 현저한 감소와 연관되어 있었습니다. 교란변수(모델 3)를 보정한 후, 궤적 3은 낮은 사망률의 독립 예측인자로 남아 있었습니다(OR 0.06; 95% 신뢰구간: 0.01–0.36; p = 0.006; 표 3). 입원 기간은 보호 효과를 유지했으며(하루 OR 0.59; 95% 신뢰구간 0.40–0.78; p = 0.002), 반면 ICU 하루가 더 증가할수록 사망 위험이 증가했습니다(OR 1.75; 95% 신뢰구간: 1.32–2.57; < 0.001). 더 높은 APS III 점수(OR 1.04/점당 1.04; 95% 신뢰구간(95% CI 1.00–1.08; p = 0.047)와 높은 입원 심박수(OR 1.05/bpm; 95% CI 1.01–1.10; p = 0.019)도 유의했으며, 성별, 찰슨 지수, BUN은 유의성을 보이지 않았다. 이 결과는 프로토콜이 면역 궤적과 결과 사이에 강력하고 조정된 연관성을 도출할 수 있음을 확인시켜 줍니다. 동시에 숲 구획을 시각화에 사용했습니다(그림 2). 모델 성과 지표(4단계)는 우리의 접근법의 견고함을 보여주었습니다. 모델은 뛰어난 판별력을 보였다(AUC = 0.932; 그림 3). 이 높은 값은 무작위 확률 0.5 기준을 크게 초과하며, 프로토콜에서 도출된 모델이 생존자와 비생존자를 효과적으로 구분한다는 것을 나타냅니다. 보정 곡선(그림 4)은 예측 확률과 관측 확률 간에 좋은 일치를 보여주었으며, 극단에서 오차보정이 최소화되어 모델의 신뢰성을 뒷받침했습니다. 의사결정 곡선 분석(그림 5)은 임계값 확률 전반에서 5%–45%의 일관된 순이익을 보여주었으며, 최대 이익은 약 10%에 가깝다는 점을 보여주어 모델이 임상 의사결정에 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다.

다변량 콕스 회귀
Cox 회귀 프로토콜(4단계)은 로지스틱 모델과 일치하는 결과를 내놓았습니다. 궤적 1과 비교했을 때, 궤적 2 환자들은 28일 사망률이 낮아지는 비유의한 경향을 보였으나(HR 0.54; 95% 신뢰구간 0.20–1.48; p = 0.232), 반면 궤적 3 환자는 사망 위험이 현저히 감소했습니다(HR 0.12; 95% 신뢰구간 0.03–0.52; p = 0.005; 모델 1). 교란변수(모델 3)를 보정한 후, 트랙 3은 낮은 사망률과 독립적으로 연관되어 있었습니다(HR 0.13; 95% 신뢰구간: 0.03–0.64; p = 0.012; 표 4). 입원 일수는 보호 효과였으며(HR 0.68/일; 95% 신뢰구간(95% CI 0.54–0.87; p = 0.002), ICU가 추가될 때마다 위험도가 51% 증가했습니다(HR 1.51; 95% 신뢰구간(HR 1.19–1.91; P < 0.001). 더 높은 APS III 점수(HR 1.02; 95% CI 1.00–1.05; p = 0.026)와 높은 입원 심박수(HR 1.03; 95% CI 1.00–1.07; p = 0.041)도 사망률의 중간 정도지만 유의미한 예측 요인이었으며, 찰슨 지수와 BUN은 통계적 유의성에 이르지 못했습니다. 이 두 회귀 프레임워크 전반에 걸친 이러한 연관성의 안정성은 림프구 경로가 예후 표지자로서 견고함을 강조합니다. 비례 위험 가정은 쇤펠드 잔차를 사용하여 검증되었으며, 유의미한 위반은 발견되지 않았습니다. 동시에 산림 플롯을 시각화에 사용했습니다(그림 6).

figure-results-1
그림 1: 3클래스 GBTM으로 확인된 림프구 경로. R gbmt 패키지를 사용해 생성되었습니다. 성공적인 복제는 지속적인 면역억제, 중간 정도의 회복, 빠른 면역 재구성을 나타내는 세 가지 뚜렷한 경로를 보여야 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

figure-results-2
그림 2: 다변수 로지스틱 회귀를 위한 포레스트 플롯. R ggplot2로 생성됨. 통계적으로 유의한 예측 변수는 신뢰구간이 OR = 1을 넘지 않는 것으로 보여야 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

figure-results-3
그림 3: 로지스틱 모델 분별을 위한 ROC 곡선. R pROC 패키지를 사용해 생성되었습니다. AUC = 0.932는 우수한 성과를 나타냅니다; 복제된 곡선은 왼쪽 상단으로 급격히 올라가야 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

figure-results-4
그림 4: 보정 곡선 (부트스트랩 200). R rms 패키지로 만들어졌습니다. 좋은 보정은 편향 보정 곡선이 이상적인 선에 밀접하게 맞춰져 확인됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

figure-results-5
그림 5: 임상 유용성을 위한 의사결정곡선 분석. R rmda 패키지를 사용해 생성되었습니다. 모델은 5%-45% 임계값 범위 내에서 전부 치료/무치료 전략에 비해 순이익을 보여야 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

figure-results-6
그림 6: Cox 비례 위험 모델의 숲 플롯. R survminer 패키지로 생성됨. 성공적인 재현은 보호(HR < 1)와 위험(HR > 1) 요인을 명확히 구분해야 합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

변수	궤적 1 (N=62)	궤적 2 (N=36)	궤적 3 (N=63)	p
나이, 연도	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
소파	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
찰슨 지수	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
고혈압	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
당뇨병	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
심장병	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
뇌혈관	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
만성쇠병	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
환기	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
호흡 속도	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
심박수	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
WBC	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
헤모글로빈	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
혈소판	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
림프 구	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0.001
크레아티닌	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
롤빵	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
칼륨	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
나트륨	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
입원 기간, 일수	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
중환자실 입원 기간, 일수	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
28일 사망률	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

표 1: 림프구 경로에 따른 기초 특성. 사용된 유의성 검정은 피셔 정확 검정, 피어슨 카이제곱 검정, 윌콕슨 순위합검정이었습니다.

특성	전반적	살아남다	죽음	p-값
특성	N = 161	N = 139	N = 22	p-값
Trajetory, N (%)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
성별, N (%)				0.446
여성	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
남성	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
연령, 중앙값 (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
병원 근무일, 중앙 분기 (1분기, 3분기)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
중환자실 근무일, 중간 순위 (1분기, 3분기)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
환기 입원, n(%)				>0.999
아니요	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
예	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
COPD, n (%)				0.719
아니요	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
예	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
고혈압, n (%)				0.019
아니요	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
예	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
당뇨병, n (%)				0.771
아니요	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
예	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
심장병, n (%)				0.312
아니요	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
예	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
뇌혈관, n (%)				0.104
아니요	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
예	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
CKD, n(%)				0.534
아니요	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
예	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
CLD, n (%)				>0.999
아니요	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
예	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
SOFA 입학, 중앙 분기 (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
APSIII 입학, 중간 등급 (Q1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0.001
GCS, 중앙값 (1분기, 3분기)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
찰슨 동반 질환 지수, 중앙값 (1분기, 3분기)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
호흡수, 중앙값 (Q1, Q3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
심박수, 중앙값 (Q1, Q3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
SBP, 중앙값 (1분기, 3분기)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
DBP, 중앙값 (Q1, Q3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
Cr, 중앙값 (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
BUN, 중앙값 (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
칼륨, 중앙값 (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
나트륨, 중앙값 (Q1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
WBC, 중간값 (Q1, Q3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
HBG, 메디안 (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
PLT, 중앙값 (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
림프구, 중앙 (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

표 2: 생존자와 비생존자의 특성. 사용된 유의성 검정은 피셔 정확 검정, 피어슨 카이제곱 검정, 윌콕슨 순위합검정이었습니다.

그룹	특성	또는	신뢰감시구간(95%)	p-값
모델 1	트래지토리
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
모델 2	트래지토리
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	연령	1.08	1.03, 1.13	0.003
	성
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	hosp_days	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU_days	1.51	1.22, 2.01	0.001
모델 3	트래지토리
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	연령	1.06	1.00, 1.14	0.049
	성
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	hosp_days	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU_days	1.75	1.32, 2.57	<0.001
	APS III_admission	1.04	1.00, 1.08	0.047
	charlson_comorbidity_index	0.89	0.63, 1.20	0.49
	heart_rate_admission	1.05	1.01, 1.10	0.019
	BUN_adm	1	1.00, 1.01	0.209

표 3: 다변량 로지스틱 회귀. 약어: CI = 신뢰구간, OR = 승률비.

그룹	특성	N	사건 N	인사	신뢰감시구간(95%)	p-값
모델 1	트래지토리	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
모델 2	트래지토리	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	연령	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	성	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	hosp_days	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU_days	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
모델 3	트래지토리	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	연령	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	성	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	hosp_days	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU_days	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0.001
	APS III_admission	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	charlson_comorbidity_index	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	heart_rate_admission	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	BUN_adm	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

표 4: 다변량 콕스 회귀. 약어: CI = 신뢰 구간, HR = 위험비.

보충 표 1: 각 림프구 경로 그룹별 요약 통계. 약어: AIC = 아카이케 정보 기준; BIC = 베이지안 정보 기준; CAIC = 일관된 AIC; AvePP = 평균 사후 확률. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

보조 파일 1: 1-3단계의 코드와 스크립트. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

우리의 새로운 분석 결과는 MIMIC-IV 데이터베이스를 기반으로 합니다. 우리는 널리 이용 가능한 림프구 수를 기반으로 폐렴 종단 림프구 아그룹 분석과 결합된 새로운 ARDS를 개발했습니다. 예후 평가에서 입원 시점의 림프구 수치보다 종방향 림프구 수치의 하위 그룹이 더 우수함을 발견했습니다.

중요한 절차적 절차들이 결과에 큰 영향을 미쳤으며, 재현성을 위해 주목해야 합니다. 7일 이내에 2건의 림프구 측정을 >요구하는 데이터 필터링 기준은 충분한 종단 데이터를 보장합니다. GBTM 매개변수 선택, 특히 임상적 해석 가능성에 기반한 세 가지 경로 선택은 임상적으로 실행 가능한 표현형 생성에 매우 중요했습니다.

림프구 경로의 차이는 특히 치료 과정에서 ARDS와 폐렴이 결합된 경우 면역 프로필과 결과가 다를 수 있음을 의미할 수 있습니다⁸. APSIII 점수는 개별 생리학적 장애의 정도를 측정하는 지표입니다.^9. APS 점수가 높을수록 신체의 장기 기능 장애가 더 명확해지고 예후도 더 나쁩니다. 트랙 3과 비교할 때, 트랙 1 환자의 림프구 초기 값은 낮고, APSIII 점수는 더 높다. 이는 Trajectory 1 환자들이 면역 기능 장애 단계에 있을 가능성이 더 높다는 것을 의미합니다. 궤적 1(연속 상승)은 초기 림프구 동원이 제한적이고 지속적인 림프구증이 있는 환자를 나타낼 가능성이 높습니다. 3번 궤적(초기 감소 후 급격한 상승)은 가장 낮은 28일 사망률(HR 0.13; p = 0.012)과 독립적으로 연관되어 있어, 일시적 림프구 감소 후 신속한 회복이 더 나은 예후를 제공함을 시사합니다. 이 패턴은 ARDS의 조기 사망이 강한 염증에 의해 촉진되며, 후기 사망은 면역 억제와 더 흔히 연관된다는 이전 연구들과 일치합니다¹⁰. 이 발견들은 폐렴 아형과 결합된 다양한 ARDS에 맞춤형 치료법이 잠재적으로 기여할 수 있음을 강조합니다. 특히, 염증성 프로필(Trajectory 3)을 가진 환자들은 코르티코스테로이드나 울리나스타틴¹¹과 같은 항염증제의 혜택을 받을 수 있습니다. 면역억제 프로필(궤적 1)을 가진 환자에게는 림프구 수를 회복시키는 티모신 α1이나 림프구 증식을 촉진하고 세포자멸사를 예방하는 IL-7과 같은 면역 자극 치료가 유리할 수 있습니다¹². 이러한 경로의 식별은 위험 계층화에 직접적인 임상적 시사점을 가집니다. ICU 입원 후 처음 3-4일 동안 림프구 수를 모니터링함으로써, 임상의들은 면역자극 치료 임상시험 등록 후보가 될 만한 고위험군(Trajectory 1) 환자를 식별할 수 있습니다. 반대로, 3번 경로 이후 환자는 초기 하락에도 불구하고 예후가 긍정적이며, 더 공격적이고 잠재적으로 해로운 면역조절 중재에서 벗어날 수 있습니다. 그러나 이러한 제안들은 가정적이며, 임상 채택 전에 전향적 중재 연구에서 엄격히 검증되어야 합니다. 따라서 ARDS에 대한 표적 치료는 특히 중요합니다^.

기존의 모델링 접근법과 비교할 때, 우리의 GBTM 기반 프로토콜은 뚜렷한 방법론적 장점을 제공합니다. 기계 학습 모델은 일반적으로 복잡한 특징 공학과 광범위한 계산 자원을 필요로 하지만, 이 접근법은 일상적으로 이용 가능한 종단 데이터를 간단하게 활용합니다. 이 프로토콜은 불규칙한 간격의 측정과 누락된 데이터를 처리할 수 있어 실제 임상 데이터셋에 특히 적합합니다. 더불어, 생성된 궤적 그룹은 일부 복잡한 머신러닝 알고리즘의 블랙박스 특성과 달리 즉각적으로 해석 가능한 임상 표현형을 제공합니다.

비생존자들의 심박수는 우리 연구에서 생존자들보다 유의하게 높았습니다. 이 결론은^{이전 연구와} 일치합니다. 심박수가 증가하면 산소 수치가 낮다는 의미로, 이는 ARDS¹⁵의 더 심각한 상태를 나타냅니다. 더욱이, 중증 심장 고위험 환자에서 장기간 심박수가 상승하면 주요 심장 사건이 발생할 수 있어 부정적인 예후를 초래할 수 있습니다¹⁶. 따라서 환자가 비정상적으로 빠른 심박수로 입원할 경우, 환자의 혈중 산소 수치를 면밀히 모니터링하고 ARDS와 폐렴이 결합된 임상 증상의 악화 징후를 주의 깊게 관찰하는 것이 필수적입니다. 입원 기간은 예후적 이중성을 보인다: 일반 병동에서의 추가 하루가 회복 속도를 나타낼 수 있지만, 장기간 ICU 입원은 종종 중증 질환의 자기 지속적 악순환을 포함한다¹⁷.

림프구 경로 모델의 성능을 맥락화하기 위해, 최근 ARDS 예후 모델과 비교했습니다. 예를 들어, 최근 폐렴-ARDS(p-ARDS)에 초점을 맞춘 연구에서는 6개의 ML 모델을 개발했으며, 그중 지지 벡터 기계(SVM) 모델이 AUC 0.77¹⁸로 가장 우수한 성능을 보였습니다. 특정 바이오마커(예: 락테이트-알부민 비율)를 포함하는 더 발전된 모델들은 성능이 향상되었으며, 28일 사망률에서 AUC가 0.811까지 보고되었습니다¹⁹. 이 환경에서 동적 림프구 경로와 기본 임상 매개변수를 통합하는 모델은 AUC 0.932로 우수한 구별력을 달성했습니다. 이는 림프구 추세가 포착한 종단 면역 프로필이 단일 시점 측정이나 정적인 입원 변수를 기반으로 한 복잡한 ML 모델보다 더 강력한 예후 정보를 제공할 수 있음을 시사합니다.

이 워크플로우의 효율성과 적응성은 추가적인 장점을 제공합니다. 분석 파이프라인의 모듈식 설계는 데이터 추출부터 시각화까지 몇 시간 내에 완전한 분석을 가능하게 하여 새로운 데이터셋에 신속하게 적용할 수 있습니다. 이 프로토콜은 다른 동적 바이오마커나 다양한 중환자 집단을 연구하는 데 쉽게 적응할 수 있어 현재의 적용을 넘어 그 유용성을 높입니다.

몇 가지 제한 사항이 있어 고려할 가치가 있습니다. 첫째, 단일 센터 데이터베이스(MIMIC-IV)의 사후 분석은 측정되지 않은 교란에 취약하며, ARDS 식별에 대한 ICD-9/10 코드에 의존하고 베를린 정의를 따르지 않는 것은 오분류 편향을 초래하고 지역별 진단 차이로 인해 일반화가 제한될 수 있습니다. 둘째, 코호트 규모(n=161)는 초기 모델링에는 적합하지만, 대규모 다기관 연구에서는 외부 검증이 필요합니다. 셋째, 동적 사이토카인 프로필과 면역치료 데이터가 부재하여 보다 포괄적인 면역학적 평가를 제한합니다. 마지막으로, 우리 모델의 임상적 유용성은 전향적 평가를 필요로 합니다.

결론적으로, GBTM을 이용해 폐렴이 있는 ARDS 환자에서 세 가지 뚜렷한 림프구 경로가 확인되었습니다. 림프구 궤적, 높은 심박수, 중환자실 입원 기간이 28일 사망률의 강력한 예측 변수였습니다. 이러한 발견은 폐렴과 결합된 ARDS에 대한 보다 개인화된 관리 전략 개발을 뒷받침할 수 있습니다. 향후 전향적 연구에서는 다양한 경로에서 표적 면역치료의 효능을 조사하여 면역 치료와 ARDS 하위 그룹 간의 잠재적 상호작용을 더 잘 이해할 수 있습니다.

공개 사항

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자들은 공개할 이해 상충이 없습니다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 기초 데이터 MIMIC-IV 데이터베이스를 기반으로 합니다. 헌신적인 MIMIC-IV 팀의 기여에 진심으로 감사드립니다. 허우 선생님의 동행과 격려에 감사드립니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름	회사	카탈로그 번호
MIMIC	MIT 계산생리학 연구소	IV 2.2
나비캣 프리미엄	프리미엄소프트 사이버텍 Ltd	16
R	R 코어 팀	4.4.1
RStudio	포싯 소프트웨어, PBC

참고문헌

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

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폐렴 관련 ARDS에서 사망 위험 예측을 위한 림프구 궤적 모델링

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