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방법 논문

척수 손상 후 인지 장애를 위한 전기침 치료

516 조회수

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DOI:

10.3791/69346

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2025년 11월 21일

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1School of Acupuncture, Moxibustion and Tuina, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Rehabilitation, The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, 3Department of Rehabilitation, Jiangsu Changshu Second People's Hospital, 4Traditional Chinese Medicine Department, Shenzhen Third People's Hospital, Southern University of Science and Technology

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 연구는 척수 손상 후 인지 장애를 치료하기 위한 표준화된 전기침술 절차를 확립하였습니다. 더불어, Y 미로 수행 프로토콜과 전기 침술이 인지 결손 완화에 미치는 효능을 평가하는 새로운 물체 인식 실험을 수행하는 프로토콜도 상세히 설명되었습니다.

초록

척수 손상(SCI)은 중추신경계(CNS)의 매우 장애가 크고 파괴적인 질환으로, 사지 운동 및 감각 기능 장애뿐만 아니라 해마와 피질의 구조와 기능을 방해하여 인지 장애를 초래하여 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미칩니다. 따라서 효과적인 치료 접근법과 평가 방법을 탐색하는 것이 필수적입니다. 전기침술(EA)은 전통적인 침술과 현대 전기치료 기술을 통합한 새로운 치료법으로, 높은 안전성과 적은 부작용이라는 장점이 있어 SCI 관리에 널리 활용되고 있습니다. 전통 중의학(TCM) 이론에 따르면, 주지사관은 뇌와 척수를 연결합니다. 따라서 경혈관에 위치한 경혈점은 뇌와 척수의 기능을 효과적으로 회복시킬 수 있습니다. 이 프로토콜에서는 Allen의 방법을 사용하여 SCI 모델을 구성했습니다. 우리는 SCI 환자 쥐의 인지 장애 치료를 위한 EA 절차를 도입했습니다. 더 나아가, 쥐의 인지 결함 완화에 대한 EA의 효능을 평가하기 위해 Y 미로 및 새로운 물체 인식(NOR) 실험의 작동 과정을 상세히 기술했습니다. 이 연구는 SCI 이후 인지 장애의 치료 프로토콜을 제공할 뿐만 아니라, 이 질환에 대한 치료 전략의 검증과 이후 연구 탐색을 위한 예비 실험적 지원도 제공합니다.

서론

척수 손상(SCI)은 일반적으로 척수 또는 그 주변 구조물이 외부 요인에 의해 손상되어 발생하는 흔한 중추신경계(CNS) 질환입니다. 이 상태는 손상 단계1 이하에서 감각, 운동, 자율신경계 기능 장애를 초래할 수 있습니다. 더 중요한 점은, SCI가 불안, 우울증, 인지 장애와 같은 2차 합병증을 유발할 수 있다는 점입니다. 2,3은 환자의 재활에 해롭고 삶의 질을 크게 저하시킵니다. 여러 역학 연구에서 SCI 환자의 알츠하이머병(AD) 위험이 일반 인구보다 상당히 높다는 결과가 나타났습니다: 4,5,6. 또 다른 연구에서는 SCI 환자의 인지 장애 발생률이 최대 60%에 이를 수 있음을 확인했습니다5,7. SCI는 운동 피질의 위축을 초래할 뿐만 아니라 인지 기능과 관련된 뇌 영역의 신경 활동을 감소시킵니다8. SCI 후 해마, 시상, 피질의 염증 증가는 인지 장애에 중요한 원인으로 간주됩니다9, 10, 11. 인지 장애와 같은 SCI 관련 합병증 개선은 환자의 재활을 향상시키고 사회 재통합을 촉진하는 데 매우 중요합니다.

침술은 전통 중의학(TCM)의 중요한 구성 요소로, 뛰어난 임상 효능으로 잘 알려져 있습니다. 전기침술(EA)은 전통 침술과 현대 전기치료 기법을 통합한 혁신적인 치료법입니다. 특정 경혈에 저전압 전류를 공급하여 신경과 근육을 자극하여, 만성 통증 및 신경계 손상 후 기능적 회복에 치료적 이점을 제공합니다13, 14, 15. 수많은 연구에서 EA가 SCI 이후 신경학적 기능 회복을 촉진하고 신경병성 통증, 신경성 방광, 경직과 같은 합병증을 완화할 수 있음을 입증했습니다 16,17,18,19. 한의학 이론에 따르면, 주지사관은 뇌와 척수와 연결되어 그 기능에 영향을 미친다20. 우리는 대주이(GV14)와 밍먼(GV4) 경혈점에 EA를 적용하면 신경염증을 완화하고 교세포 흉터 형성을 억제하여 SCI이후 운동 기능 회복을 촉진할 수 있음을 발견했습니다. 더 나아가, 우리 연구는 바이후이(GV20)와 인탕(GV29) 경공의 EA가 AD 모델 마우스의 인지 능력을 향상시킬 수 있음을 확인했습니다22,23. 그럼에도 불구하고, SCI 이후 인지 장애를 치료하는 EA의 잠재력은 아직 충분히 탐구되지 않았습니다.

본 연구에서는 경혈관 쥐의 인지 장애 치료를 위한 EA의 운영 방법을 설명하며, 경혈점 선택, 침술 각도, 치료 기간 및 기타 세부 사항을 포함합니다. 또한, 우리는 Y-미로 검사와 NOR 검사, 병리학적 평가를 활용하여 EA의 인지 장애 치료 효과를 평가하였습니다. 본 연구는 이 질환의 임상 치료에 대한 참고 자료를 제공하는 것을 목표로 합니다.

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프로토콜

모든 실험 절차는 미국 국립보건원(NIH) 실험동물 관리 및 사용 지침을 엄격히 준수하여 수행되었으며, 베이징 중의대학 동물윤리위원회(승인 ID: BUCM-2024042505-2065)의 승인을 받았습니다.

1. 동물 준비

  1. 실험을 위해 220.0g ± 20.0g의 성체 수컷 Sprague Dawley(SD) 쥐를 선별했습니다.
  2. 동물들은 베이징 중의대학 실험동물센터에 24± 2°C의 조절된 온도와 12시간의 어두운 빛 주기 하에 보관하며, 멸균된 식수와 표준 펠릿 식단을 자유롭게 제공하세요.
  3. 실험 전에 모든 동물을 7일 동안 환경에 적응시키세요.
  4. 24마리의 SD 쥐를 무작위로 세 그룹(n=8개)으로 나누어 보입니다: 가짜 수술(Sham) 그룹, SCI 모델(모델) 그룹, 그리고 전기침술(EA) 그룹. 실험 설계의 시간축 다이어그램은 그림 1에 나와 있습니다.

2. SCI 모델 확립

참고: 쥐들은 수술 8시간 전부터 물과 음식을 모두 섭취하지 못했고, 수술 기구는 고온 증기로 멸균되었습니다. SCI 모델은 Allen의 방법24를 수정하여 구성되었습니다.

  1. 쥐를 마취 유도 상자에 넣고 4% 이소플루란(1L/분)이 포함된 산소를 투여하여 완전히 마취될 때까지 투여합니다.
  2. 유도 상자에서 쥐를 꺼내 코와 입을 마취 마스크 쪽에 위치시킵니다. 마취를 유지하기 위해 이소플루란 농도를 1.5%-2%로 조절하세요.
    참고: 쥐 마취 과정 중에는 쥐의 상태를 면밀히 관찰하는 것이 필수적입니다. 쥐가 얕고 빠른 호흡을 보이거나 체온이 떨어지면 과도한 마취를 피하기 위해 이소플루란 농도를 낮추세요.
  3. 쥐 등 털을 밀어 수술 부위를 완전히 노출시키세요. 수술 부위를 요오도포르와 알코올로 소독하세요.
  4. 10번째 흉추(T10)를 찾아라. T10을 중심으로 2.5cm 중앙 세로 절개를 만드세요.
  5. 수술용 칼날을 사용해 등 근육을 분리하여 척추 돌기와 흉추 인접 근육을 노출시키세요. 정혈 겸자로 척추돌기와 T10의 층을 제거하여 척수의 약 10mm 구간을 노출시킵니다.
  6. 노출된 경막(200킬로다인)을 수정된 Allen's 장치를 사용해 정확히 타격하여 중간 정도의 타박상을 유도합니다.
    참고: SCI 모델의 성공은 손상 부위의 경막 울혈과 부종, 그리고 꼬리 경련 흔들림으로 특징지어집니다. 샴 그룹의 경우, 쥐들은 척추 후반을 제거하는 등 동일한 수술을 받았으나 척수는 손상되지 않았습니다.
  7. 경막을 젤라틴 스펀지로 덮고 상처를 층층이 꿰매세요.
  8. 쥐를 37°C로 설정한 일정 온도의 온열 패드에 올려놓고 의식을 회복할 때까지 관찰하세요.
  9. 감염을 예방하기 위해 수술 후 3일간 쥐의 근육에 페니실린 나트륨 주사를 하루 한 번 투여하세요. 또한, 배뇨를 돕기 위해 하루 2-3회 방광 마사지를 해주세요.

3. EA 치료

  1. SCI 모델을 성공적으로 확립한 후 24시간 이내에 EA 개입을 수행하세요.
  2. 일회용 멸균 침술 바늘(직경: 0.30 mm; 길이 25 mm)을 준비하세요.
  3. 한의학 이론과 임상 경험에 따르면, EA 치료에는 바이후이(GV20), 다즈이(GV14), 밍먼(GV4) 경보를 선택하였습니다.
  4. 검은 실크 스타킹을 준비하세요. 쥐가 검은 스타킹에 구멍을 박도록 유도하세요. 쥐를 묶고 타이로 판에 고정하세요.
    참고: 밧줄은 쥐가 질식하거나 너무 느슨한 묶음으로 인해 탈출하는 것을 방지하기 위해 적당히 조여야 합니다.
  5. GV20 경병점을 두정골 중앙, 이마 중앙선과 두 귀끝을 연결하는 선의 중점에 위치하세요. GV14를 7번째 경추(C7)와 1흉추(T1) 사이, 등 중앙선에 위치시킵니다. GV4는 두 번째 요추(L2) 가시돌기 아래 함몰부, 즉 등 중앙선에 위치한다(그림 2).
  6. 경혈을 의료용 요오도포르와 75% 의료용 알코올로 소독하세요.
  7. 바늘을 GV20에서 15° 각도로 2-3mm 깊이로 비스듬히 아래로 삽입합니다. 바늘을 GV14와 GV4 포인트에 45° 각도, 깊이 5-7 mm로 삽입합니다(그림 3A).
  8. 바늘을 2Hz 주파수, 1 mA 강도로 EA 치료 장치에 연결합니다. 파형을 연속파로 선택하세요(그림 3B, C).
    참고: 이 EA 개입은 28일간 매일 진행되었으며, 각 세션은 20분씩 진행되었습니다. 샴과 모델 그룹의 쥐들은 치료를 받지 않았으나, EA 그룹과 동일한 방식으로 매일 20분간 움직이지 못하게 했습니다.

4. 운동 기능 평가 (그림 4)

참고: 수술 후 1일, 7일, 14일, 21일, 28일째에 각 그룹 쥐의 운동 기능은 Basso, Beattie, Bresnahan(BBB) 점수로 평가되었습니다.

  1. 쥐를 자유롭게 움직일 수 있도록 탁 트이고 조용한 곳에 두세요.
  2. 쥐의 뒷다리 움직임을 관찰하고 정해진 척도에 따라 점수를 매기세요25.
    참고: 쥐 그룹화를 알지 못한 두 명의 연구자가 독립적으로 점수를 부여했고, 각 쥐의 최종 점수는 평가 평균으로 계산되었습니다.

5. Y-미로 실험 수행 (그림 5)

참고: EA 개입 첫날(실험 29일 째)에 Y-미로 실험이 수행되었으며, 자발적 교대 실험과 새로운 팔 탐색 실험이 포함되었습니다. Y-미로 실험 절차는 그림 5A에 나와 있습니다.

  1. 실험용 동물 우리를 실험 환경에 놓고 30분간 적응시키세요.
  2. Y-미로 장치를 알코올로 청소하고, Y-미로의 세 팔을 무작위로 시작 암, 새로운 팔, 그리고 다른 팔로 배치하세요.
  3. 자발적 교대 테스트 단계에서는 새 팔을 배플로 덮으세요.
  4. 쥐를 시작 팔 끝에 조심스럽게 놓고 양팔로 10분간 자유롭게 탐색하게 하세요. 쥐가 시작 팔과 다른 팔에 들어오는 시간, 거리, 체류 시간을 기록하세요.
  5. 각 쥐가 검사를 마친 후 챔버 내 배설물을 제거하세요. 챔버 내부를 75% 의료용 알코올로 청소하고 깨끗한 거즈로 건조하여 이전 실험 대상자가 남긴 악취의 간섭을 방지하세요. 실험 내내 실내 환경을 조용히 유지하세요.
  6. 배플을 제거하고 자발적 교대 실험 4시간 후에 새로운 팔 탐색 실험을 수행하세요.
  7. 쥐를 시작 팔 끝에 조심스럽게 놓고 3팔 안에서 자유롭게 탐색할 수 있도록 5분간 두세요.
  8. 쥐가 각 팔에 들어간 순서, 진입 횟수, 거리, 체류 시간을 5분 이내에 기록하세요.

6. 새로운 물체 인식(NOR) 실험 수행 (그림 6)

참고: EA 개입 이틀째(실험 30일 째)에 NOR 실험이 수행되었습니다. NOR 실험 절차는 그림 6A에 나와 있습니다.

  1. 70cm× 60cm× 30cm 크기의 상자, 파란색 정육면체, 빨간색 원통형 물체로 구성된 실험 장치를 준비하세요.
  2. 쥐를 실험용 상자에 넣고 10분간 자유롭게 주변을 탐험하게 하세요.
  3. 위 실험이 1시간 동안 완료된 후, 실험 상자의 두 모서리에 대칭적으로 두 개의 동일한 입방체형 물체를 벽에서 약 10cm 떨어진 곳에 놓습니다.
  4. 쥐를 실험용 상자에 넣으세요. 쥐의 머리는 물체 블록에서 멀리 향하게 됩니다. 쥐가 10분 동안 자유롭게 주변을 탐색할 수 있도록 오브젝트 블록에 익숙해지도록 하세요.
  5. 각 쥐의 실험이 끝난 후, 잔여 냄새가 이후 쥐들의 행동에 미치는 영향을 최소화하기 위해 실험 상자를 알코올로 꼼꼼히 닦아주세요. 상자가 마르면 다음 쥐를 넣으세요.
  6. 위 실험이 4시간 동안 완료된 후, 오른쪽 물체 블록을 원통형 물체로 교체합니다.
  7. 쥐를 실험용 상자에 다시 넣으세요. 쥐의 머리는 물체 블록의 벽에서 반대 방향을 향하게 합니다. 쥐가 상자 안에서 5분간 자유롭게 탐색하게 하세요.
  8. 원통형 및 입방체 물체를 탐험한 시간과 총 거리 및 시간을 기록하세요. 선호 지수를 계산하려면 다음 공식을 사용하세요: (신규 대상 탐사 시간 - 구 대상 탐사 시간) /(신규 대상 탐사 시간 + 구 대상 탐사 시간) × 100%.

7. 자당 선호 검사 수행

참고: 싱글 케이지 사육은 물을 두고 벌어지는 사회적 경쟁을 방지하기 위해 사용되며, 이는 음주 행동을 혼란스럽게 할 수 있습니다.

  1. 1% 자당 용액이 든 병과 수돗물이 든 병을 준비하세요.
  2. 설탕 용액과 수돗물 병을 우리 안에 넣고, 12시간마다 위치를 바꿔 놓으세요.
  3. 쥐가 설탕물과 수돗물에 48시간 동안 적응하도록 하세요. 그 후 24시간 동안 금식 없이 물을 마시지 못하게 하세요.
  4. 설탕물 한 병과 수돗물 한 병을 다시 우리 안에 넣으세요. 2시간 후에 병 위치를 바꾸고, 각 액체의 섭취량을 4시간 동안 기록하세요. 자당 선호도는 다음과 같은 공식으로 계산하세요: (자당 용액 섭취량/(자당 용액 섭취량 + 물 섭취량) × 100%입니다.

8. 해마의 HE 염색

  1. 행동 검사 후에는 3% 페노바르비탈 나트륨(2.0 mL/kg)으로 쥐를 마취합니다. 파라포름알데히드를 이용한 심장 관류를 수행하세요. 뇌 조직을 파라핀에 박아. 두께 5μm의 슬라이스를 준비합니다.
    주의: 파라포름알데히드는 자극 물질이므로 환기가 잘 되는 환경에서 다뤄야 합니다.
  2. 자일렌(I)과 자일렌(II)로 10분간 연속으로 조각을 탈파라핀합니다. 탈수를 위해 조각을 그라데이션 알코올에 담가두고, 각 그라데이션은 3분간 지속됩니다. 마지막으로, 조각을 증류수에 2분간 담가세요.
  3. 헤마톡실린 용액으로 10분간 슬라이스를 염색하세요. 남은 용액을 물로 1-3분간 헹구세요. 슬라이드를 염산에탄올에 5-10초간 빠르게 담가. 슬라이드를 다시 물로 헹구세요.
  4. 얇은 조각을 약한 알칼리성 수용액으로 옮겨 블루 리턴을 합니다. 조각을 물로 1-3분간 씻어내세요. 조각을 85% 에탄올에 3-5분간 담가세요.
  5. 에오신 용액으로 슬라이스를 3-5분간 염색한 후, 세척 후 그라데이션 알코올로 탈수하세요. 조각을 자일렌에 5-10분간 넣어주세요. 마지막으로, 중성 수지를 사용해 조각을 밀봉하세요.
  6. 착색된 슬라이드를 400× 배율로 광학 현미경으로 관찰하세요.

9. ELISA 분석

  1. 행동 검사 후에는 펜토바르비탈 나트륨(200 mg/kg) 복막 내 주사로 쥐를 안락사시킵니다. 해마 조직을 채취하세요.
  2. 해마 조직을 무게로 재고 미리 냉각된 균질화 튜브로 옮기세요.
  3. 조직 균질기를 사용해 얼음 위에 올린 조직을 균질화합니다.
  4. 동형물을 5000 × g 에서 4 °C에서 10분간 원심분리합니다. 상청액을 채취하고 총 단백질 농도를 측정합니다.
  5. ELISA 키트를 사용하여 해마 내 IL-1β와 IL-6의 농도를 측정합니다.

10. 통계 분석

  1. 통계 분석에는 적절한 통계 분석 소프트웨어를 사용하세요. 데이터를 표준편차± 평균으로 표현하세요.
  2. BBB 점수 데이터 내 그룹 간 차이를 분석하기 위해 반복 측정과 최소 유의차이(LSD) 검정을 사용한 양방향 분산분석(ANOVA)을 수행한다.
  3. LSD 방법을 사용하여 일원 ANOVA를 수행하여 데이터가 정규분포이거나 균질한 분산을 가진 다른 임상시험에서 그룹 간 변동성을 비교합니다. 그렇지 않으면 비모수 검사를 실시하세요.
  4. 데이터가 정규분포를 따르면 피어슨 상관관계 분석을 수행하세요. 그렇지 않으면 스피어먼 상관분석을 수행하세요.
  5. P가 0.05일 때 통계적으로 유의미한 차이< 고려하세요.

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결과

EA는 SCI 쥐의 운동 기능을 향상시킵니다
SCI 운영첫날, 모델 그룹의 BBB 점수는 0으로 기록되어 SCI 모델의 성공적인 확립을 나타냈다. 수술 후 1일, 7일, 14일, 21일, 28일 동안 모델 그룹의 BBB 점수는 샴 그룹보다 유의미하게 낮았다(P < 0.01). 특히, 수술 후 7일, 14일, 28일째 에 EA 그룹의 BBB 점수가 모델 그룹보다 유의하게 높았다(P < 0.01; 그림 4).

EA는 SCI 쥐의 인지 기능을 향상시킵니다
Y-미로 실험(

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토론

SCI는 환자의 생리와 심리에 심각한 트라우마를 초래하는 스트레스 유발 사건으로, 운동 및 감각 기능 장애뿐만 아니라 인지 장애도 초래합니다. 4편 보고서에 따르면, SCI 이후 인지 저하 위험은 건강한 사람들보다 13배 높습니다. 중년 및 노인 SCI 환자는 SCI6을 경험하지 않은 또래에 비해 AD에 대한 감수성이 더 높습니다. 부상 후 SCI 환자는 새로운 생활 방식에 적응하고 사회에 재통합해야 합니다. 하지만 인지 장애는 이 과정을 방해하여 재활에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 SCI 환자의 재활을 위한 효과적인 치료 방법을 모색하는 것이 매우 중요합니다. 한의학의 독특한 치료법인 EA는 침술 부위에 특정 자극을 가함으로써 장기 기능을 향상시켜 신경정신질환과 관련된 증상을 효과적으로 완화할 수 있다(

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공개 사항

모든 저자는 잠재적인 이해 충돌이 없음을 선언했습니다.

감사의 글

이 연구는 중국국가자연과학기금(번호 82374593, 82305381), 선전 고수준병원 건설기금(번호 24275G1001), 창슈 의료보건기술계획 지원 프로젝트(번호)의 지원을 받았습니다. CSWSQ202302), 그리고 베이징 중의대학 대학원 독립 연구 프로젝트(번호) ZJKT2025016).

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
0.9% 식염수베이징 수오라이바오 기술 유한회사.IN9000, P1022-10
4% 파라포름알데히드비요타임P0099
75% 의료용 알코올, 요오도포르베이징 오베이 생물과학기술유한회사(유한회사)OB40126-1, HX0098A소독에 사용됨
침 바늘중옌 타이허 주식회사ZY500
소동물용 마취기상하이 위옌 인스트루먼트 유한회사ABM
동물 행동 분석 시스템베이징 중시 디 창 기술 유한회사ZS-XWT-II
원심 기계에펜도르프, 독일5811FR080384
전기침 기기산터우 의료기기 공장 유한회사6805-D중고  전기침술 치료를 위해
ELISA 키트강래생물과학기술유한회사JL18365, JL20896IL-1, IL-6 수치 검출에 사용됩니다
젤라틴 스펀지장시 샹언 의료기술개발유한회사24092901
헤마톡실린 용액, 이오신 용액시그마-올드리치03971HE 염색에 사용
인피니트 호라이즌 임팩터렉싱턴, 켄터키, 미국IH-0400척수 손상 모델 구축에 사용됨
이소플루란선전 루이워드 생명과학기술유한회사(유한회사)R510-22-10
현미경올림푸스
페니실린 나트륨쿨라버CP8271-5g
페노바르비탈 나트륨시그마-올드리치P3761
SD 쥐사베이푸(베이징) 생물기술유한회사(Sibeifu (Beijing) 생물학기술유한회사(Sibeifu)SCXK2019-0010
SPSSIBM버전 26.0통계 소프트웨어
자당베이징 솔라비오 테크놀로지 주식회사S8271
자일렌상하이 알라딘 생화학 기술 유한회사(Shanghai Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd, Ltd)X112050

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