리뷰 논문

범혈관 질환에서 비암호화 RNA의 기능적 역할

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DOI:

10.3791/69356

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2025년 12월 23일

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1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

이 논문에서

요약

본 연구는 최근 몇 년간 범혈관 질환에 대한 ncRNA 연구 진전을 기초, 임상, 중개 의학 연구 관점에서 상세히 검토하는 것을 목표로 합니다.

초록

범혈관 질환은 주로 동맥경화성 혈관 병변이 일반적인 병리학적 특징으로 특징지어지는 다전신 혈관 질환의 한 종류로, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환 등이 포함됩니다. 비암호화 RNA(ncRNA), 특히 마이크로RNA, 롱 비암호화 RNA, 그리고 순환 RNA가 다양한 유형의 범혈관 질환에서 중요한 관여를 한다는 점이 철저히 연구되었습니다. 최근 연구들은 이러한 조절 RNA 분자가 혈관 내피 기능, 염증 반응, 세포자멸사, 증식 등 병태생리학적 과정을 조절함으로써 범혈관 질환의 기전과 관련이 있음을 보여주었습니다. 그러나 현재 범혈관 질환에서 NCRNA의 연구 진행 상황에 대한 체계적 문헌고찰은 없습니다. 따라서 범혈관 질환에서 ncRNA의 중요성에 대해 포괄적이고 체계적인 논의를 제공하기 위해, 본 연구는 기초적, 임상적, 번역적 관점에서 관중화된 관점에서 최근 NCRNA 연구를 종합하여 그 구체적인 생물학적 역할과 병원성 기전을 명확히 하는 것을 목표로 합니다. 본 리뷰는 범혈관 질환에서 ncRNA를 표적으로 하는 치료 개발에 더 나은 도움이 됩니다.

서론

관혈관 질환(PVD)은 심장, 뇌, 신장, 사지, 대동맥1 등 주요 장기에 영향을 미치는 내피 기능 장애를 특징으로 하는 전신 혈관 질환입니다. 이 포괄적인 정의는 소혈관, 미세혈관 및 정맥 질환뿐만 아니라 종양, 당뇨병, 면역 질환과 관련된 혈관 질환도 포함합니다. 영향을 받은 부위에 따라 PVD는 관상동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환 또는 두 개 이상의 혈관층에 영향을 미치는 다혈관 질환으로 나타날 수 있습니다(그림 1). 건강하지 않은 식습관, 좌식 생활, 흡연 등 일반적인 생활습관 위험 요인으로 인해 고혈압, 지질이상증, 당뇨병, 비만 발생률이 증가하고 있으며, 이는 PVD 유병률의 연례 증가에 기여하고 있습니다.

현재 PVD의 예방 및 관리 시스템은 최적이 아닙니다. 진단과 치료 접근법은 주로 단일 혈관 질환에 대한 연구 결과에서 도출됩니다. 다혈관 질환에 대한 연구가 부족하기 때문에, 치료는 국소적 죽상동맥경화성 질환에 사용되는 2차 예방 전략과 위험 관리 목표에 의존하는 경우가 많습니다. 임상 현장에서는 PVD 관리가 심장학, 신경학, 혈관외과, 중재 의학 등 전문 분야에 분산되어 있으며, 질병 주기 전반에 걸친 통합적이고 다학제적 협력이 부족한 전문화된 접근법을 사용합니다. PVD의 병리학적 기전은 내피 기능 장애, 만성 염증, 그리고 혈관 평활근 세포(VSMC)의 이동 및 증식을 포함합니다(그림 2). 연구자들은 이러한 메커니즘에 개입하여 질병 진행을 늦출 수 있는 경로나 요인을 적극적으로 연구하고 있습니다. 최근 생물정보학의 등장으로 비암호화 RNA(ncRNA)가 심혈관 질환에서 핵심 검출자이자 조절자로 부각되었습니다. PVD에서 ncRNA는 다양한 메커니즘을 통해 중요한 역할을 합니다.

전통적인 단백질 바이오마커나 유전체 DNA 분석과 비교할 때, ncRNA는 범혈관 질환 연구에 뚜렷한 이점을 제공합니다. 이들의 발현은 종종 조직에 매우 특이적이며, 질병 상태에 따라 동적으로 변화할 수 있어 병리학적 과정을 보다 정확하게 파악할 수 있는 창을 제공합니다. 더불어, 혈액과 혈장과 같은 세포외 체액에서의 뛰어난 안정성은 최소 침습 진단 및 예후 바이오마커로 매우 적합하며, 혈관 전반에 걸친 통합 위험 평가 도구를 제공합니다. ncRNA의 번역 잠재력은 특히 RNA 편집과 같은 신흥 분야에서 빠르게 확장되고 있습니다. 설계된 ncRNA는 가이드 RNA이자 편집자 전달 시스템의 구성 요소로 기능하여 편집 효율성, 안정성, 정밀도를 시너지 효과로 향상시킵니다. 그러나 대부분의 프로그램은 아직 전임상 또는 초기 임상 단계에 머물러 있으며, 생체 내 전달, 용량 최적화, 편집 성능 및 안전성의 종합적 평가와 같은 도전 과제들이 추가적인 해결을 필요로 합니다.

리뷰 및 관점

1. ncRNA의 구조와 기능

인간 게놈 프로젝트는 인간 게놈 중 단백질을 암호화하는 비율이 1.5%에 불과하며, 대부분은 한때 '기능하지 않는' 것으로 여겨졌다는 사실을 밝혀냈습니다1. ENCODE와 같은 후속 프로젝트들은 이 비암호화 DNA의 상당 부분이 miRNA, lncRNA, circRNA와 같은 비단백질 암호화 RNA(ncRNA)로 전사된다는 사실을 밝혀냈습니다. 고처리량 시퀀싱의 발전은 이러한 기능성 ncRNA의 발견을 촉진하며 연구에 새로운 시대를 열었습니다. ncRNA와 심혈관 질환에 대한 연구는 주로 miRNA, lncRNA, 그리고 circRNA1에 초점을 맞추고 있습니다. 또한 ncRNA는 길이에 따라 긴 ncRNA(200개 이상의 뉴클레오타이드)와 짧은 ncRNA로 분류됩니다. lncRNA의 합성은 전사 및 접합을 통해 RNA 중합효소 II에 의해 매개되는 과정으로, 이는 메신저 RNA(mRNA)와 유사한 과정으로, 전사 수준에서 근본적으로 조절됩니다. lncRNA는 염색질 구조와 기능, 유전자 전사, 그리고 DNA, RNA 또는 단백질과의 상호작용을 통한 RNA 접합 및 번역을 조절합니다. 또한 lncRNA는 소기관과 핵 응축체의 형성 및 기능적 조절에 참여합니다. 성숙한 miRNA는 21에서 25 뉴클레오타이드 사이이며, 디서가 그 전구체를 가공하여 생성되며, 전구체는 약 70에서 90 뉴클레오타이드 길이이고 헤어핀 구조를 특징으로 합니다. 단백질을 암호화하지 않는 miRNA는 전사 후 단계에서 mRNA 안정성과 번역에 영향을 주어 일반적으로 mRNA 분해 또는 번역 억제를 초래합니다. 하지만 대부분의 circRNA는 단백질 암호화 mRNA에서 유래하며, 소수는 ncRNA에서 유래합니다. CircRNA 생성은 일반적으로 mRNA 처리의 추가 변형으로 간주됩니다. 이 과정에서 전형적인 스플라시오좀 메커니즘에 의한 프리-mRNA 스플라이싱은 선형 mRNA를 생성하고, circRNA는 시스 원소나 트랜스-팩터(예: ZC3H14)에 의한 백스플라이싱을 통해 형성됩니다. 엑소닉 서클RNA는 주로 세포질에서 발견되며, 인트론이나 엑손을 포함하는 서클RNA는 주로핵 5에 존재합니다. 서클RNA는 miRNA 스펀지, 단백질 스펀지, 또는 circRNA-단백질 복합체(circRNPs)를 형성하여 신호 전달 경로에 영향을 미칩니다. 또한, 핵 순환RNA는 RNA 중합효소 II 결합을 증강시켜 숙주 유전자의 전사를 조절하여 이후 생물학적 반응과 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

CAD, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환 등 다양한 PVD 범주의 ncRNA에 대한 광범위한 연구가 이루어졌음에도 불구하고, ncRNA와 PVD 간의 관계를 조사한 체계적 문헌고찰은 부족합니다. PVD 연구에서 ncRNA 적용에 대한 포괄적인 검토는 기존 연구를 요약하고 향후 연구에 대한 새로운 통찰과 방향을 제공하는 데 매우 중요합니다(그림 3).

2. NcRNA와 동맥경화증

죽상동맥경화는 PVD에서 가장 흔하고 중요한 병태생리학적 기전이며, 연구자들의 주요 연구 주제로 남아 있습니다. ncRNA의 중요성이 부각됨에 따라, 최근 몇 년간 동맥경화증 형성에서 그 역할이 주요 연구 초점이 되었습니다.

  1. MiRNA와 죽상동맥경화증
    예를 들어, Wang 등은 흡연자의 단핵구에서 유래한 혈청 세포외 소포에서 miR-155 수치가 유의하게 상승했다는 사실을발견했다. 후속 세포 및 동물 연구에서 miR-155는 BCL2, MCL1, TIMP3, BCL6를 표적으로 하여 내피세포(EC) 기능 장애를 촉진하고 죽상동맥경화를 가속화하며, 동시에 NF-κB 경로를 활성화하는 것으로 확인되었습니다. 마찬가지로, Guo 등은 비만 마우스의 지방 조직 유래 엑소좀이 miR-132/212로 풍부해졌다고 보고했으며 , 이는 팔미트산 유도 EC 세포멸사를 악화시켜 G 단백질 소단위 알파12를 표적으로 하고, PTEN을 억제하여 PDGF-BB에 의해 유도된 혈관 평활근 세포(VSMC) 증식 및 이동을 촉진한다고 보고했습니다. 특히 멜라토닌 치료는 miR-132/212 수치를 낮추고 동맥경화증을 완화시켰습니다. Rawal 등은 마우스 대동맥 내막 손상 모델에서 miR-369-3p가 숙신산 수용체인 GPR91을 표적으로 하여 Ox-LDL 유도 염증 활성화를 억제하여 당뇨병 악화 동맥경화증9를 완화한다는 사실을 발견했습니다. 더불어 Blaser 등은 인간 경동맥판막 및 대동맥판막 표본의 소포 단백질체학과 miRNA 시퀀싱 을 통합하 여, 질병 진행 중 단백질과 miRNA의 변형이 세포 내 신호 전달과 세포주기 조절에 관여함을 밝혀냈습니다.
    관련 연구에서 Chen 등은 스테아토틱 간세포가 방출하는 작은 세포외 소포(sEVs)가 miR-30a-3p를 통해 ABCA1 매개 콜레스테롤 배출을 저해하여 거품 세포 형성과 동맥경화증을 촉진함을 보여주었다. 따라서 sEV 분비 억제 또는 miR-30a-3p를 표적으로 하는 것은 비알코올성 지방간 질환 관련 죽상경화증의 치료 전략이 될 수 있습니다. Xie 등은 Porphyromonas gingivalis가 VSMC 세포자멸사를 유발하고 TLR2 경로를 활성화하여 심혈관 위험을 증가시킨다는 사실을 밝혔습니다. 감염된 VSMC는 대식세포가 흡수하는 miR-143/145를 고농도로 분비하고, Siglec-G 전사를 촉진하며, 식세포작용을 억제합니다. 세 가지 유전 마우스 모델을 대상으로 한 연구에서 TLR2와 miR-143/145가 이 과정에서 필수적인 역할을 확인했습니다12. 별도로 Cimen 등은 miR-206-3p가 세포 세포 및 VSMC 내 CXCR4 발현을 억제하여 세포 능력, 증식 및 이동을 통해영향을 미친다는 것을 관찰했고, miR-206-3p의 세포 특이적 차단이 새로운 치료 접근법을 제공할 수 있다고 제안했다13. Choi 등은 miR-126-5p 및 miR-212-3p가 풍부한 내피세포 유래 소포가 단핵구를 활성화시키고 방사선 손상 후 동맥경화를 촉진하여 염증 신호를 매개한다는 사실을 밝혔다14. Egea 등은 마우스 모델을 통해 miRNA let-7f가 FPR2를 상향 조절하여 LL-37/FPR2 축을 활성화하고, 인간 간엽 줄기세포가 죽상동맥경화성 플라크로 모집되어 사이토카인과 프로테아제를 분비하여 질병 병리에 영향을 미친다는 것을 추가로 입증했습니다. 이 결과들은 miRNA가 동맥경화증의 시작과 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다.
  2. LncRNA와 죽상동맥경화증
    최근 몇 년간 긴 비암호화 RNA(lncRNA)는 유전자 발현 조절에서 다양한 역할을 하기 때문에 죽상동맥경화증 연구의 주요 초점이 되었습니다. 예를 들어, Li 등은 마우스 모델에서 lncRNA PSMB8-AS1이 전사인자 NONO를 동원해 PSMB9 발현을 활성화하고, ZEB1 을 통해 VCAM1과 ICAM1을 상향 조절함으로써 동맥경화를 촉진함을 입증하여, 혈관 염증과 부착 분자 조절에서 lncRNA의 역할을 강조했다16. 마찬가지로, Jiang 등은 동맥경화증 모델에서 lncRNA NIPA1-SO가 전사인자 FUBP1에 결합하여 NIPA1 발현을 억제함으로써 혈관 염증, 콜레스테롤 축적 및 플라크 형성을 감소시킨다는 것을 보여주었다17. 또한 Winter 등은 lncRNA UDT6가 FGF2 발현을 하향 조절하여 VSMC 이동 및 증식을 억제하고 죽상동맥경화증 및 복대동맥류 모델에서 세포자멸사를 촉진한다고 보고했습니다18.
    다른 lncRNA는 자가포식, 열발사, 대사 신호 전달을 통해 죽상동맥경화증을 조절합니다. Ding 등은 호모시스테인 유도 LNARF가 RRAGD에 결합하여 유비퀴틴화를 막고, PI3K/Akt와 MAPK 경로를 활성화하며, 거품세포 자가포식을 촉진하고, 동맥경화성 병변을 완화한다는 것을 발견했다19. 반대로 Liang 등은 linc00657이 miR-106b-5p의 경쟁 내인성 RNA로 작용하여 TXNIP 발현을 높이고 NLRP3 인플라마좀을 활성화하여 폼 세포 열융증을 유도하고 질병 진행을 악화시킨다고 밝혔다20. 더 나아가, Qu 등은 ApoE⁻/⁻ 마우스에서 lncRNA Gpr137b-ps의 심장 특이적 녹아웃이 아미노산 유도 mTORC1 신호를 억제하고, 대식세포 자가포식을 증진하며, 동맥경화를 감소시키는 것을 관찰했다. 이 연구들은 결합하여 죽상동맥경화에서 lncRNA의 다단계 조절 기능을 보여주며, 염증, 세포 증식, 세포 반응, 자가포식에 걸쳐 나타납니다.
  3. CircRNA와 죽상동맥경화증
    공유 공유 폐쇄 구조를 가진 순환 RNA(circRNA)는 RNase 분해에 대해 높은 안정성을 보이며 동맥경화증의 발생과 진행에 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, Tong 등은 내피세포에서 circ_0001785의 보호 역할을 규명하며, miR-513a-5p를 스펀지화하고 TGFBR3 발현을 상향 조절하여 ceRNA 메커니즘을 통해 내피 손상을 완화함으로써 내피 기능을 보존함을 보여주었다22. 다기전 연구에서 Chen 등은 circSQSSTM1이 세포질 내에서 miR-23b-3p에 경쟁적으로 결합하여 Sirt1을 상향 조절하는 반면, 핵에서는 eIF4A3와 직접 상호작용하여 FOXO1 mRNA 발현을 증진한다는 것을 입증했습니다. 이 이중 작용은 Sirt1 프로모터를 활성화하여 내피 염증, 산화 스트레스를 완화하고 자가포식을 촉진하여 죽상동맥경화를 모두 늦춥니다. 더 나아가 Yang 등은 IgE 자극이 circRNA CDR1as 발현을 유의미하게 증가시키고, 이는 CDR1as-FUS-인산-p65 축을 통해 VCAM-1과 ICAM-1을 상향 조절하여 내피 기능 장애와 비만세포 활성화를 유도하여 고지방 식이로 인한 죽상동맥경화를 악화시킨다고보고했다.
    다른 circRNA들은 피드백 조절과 스트레스 반응 경로를 통해 죽상동맥경화에 기여합니다. Zhang 등은 circ_0086296가 miR-576-3p를 스펀지링하여 죽상동맥경화성 병변 형성을 촉진하며, 이는 IFIT1과 STAT1 발현을 증진하고 circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1 축25를 통해 양의 피드백 루프를 형성한다는 사실을 밝혔습니다. 다른 관점에서 Holdt 등은 circANRIL이 PES1에 결합하여 rRNA 처리와 리보솜 생합성을 억제하여 핵소자 스트레스와 p53 경로 활성화를 유발한다는 사실을 발견했습니다. 이 과정은 증식을 억제하고 혈관 평활근 세포와 대식세포에서 세포자멸사를 유도하여 궁극적으로 죽상동맥경화증을 완화시킵니다. 이 연구들은 종합하여 cerRNA 네트워크, 염증 활성화, 피드백 경로, 스트레스 반응 조절 등 동맥경화에서 circRNA의 다양한 기능적 기전을 보여줍니다.

3. NcRNA와 CHD

CHD는 전 세계적으로 주요 사망 원인이자 가장 흔한 심혈관 질환 유형입니다. 주요 특징은 관상동맥에 플라크가 쌓여 혈류를 막아 흉통과 호흡 곤란 등의 증상을 유발합니다. 연구에 따르면 ncRNA는 유전자 발현을 조절하고 염증 반응과 세포 기능에 영향을 줌으로써 CHD 발병 및 진행에 매우 중요하다(표 1).

  1. LncRNA와 관상동맥 심장병
    ncRNA 연구가 발전함에 따라 점점 더 많은 lncRNA가 CHD 발병 및 진행과 밀접하게 연관되어 있음이 확인되고 있습니다27,28,29. 이 lncRNA는 유전자 발현을 조절하고 염증 반응에 영향을 미치며 세포 기능에 영향을 줌으로써 CHD 병리에서 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, Zhang 등의 연구는 CAD 환자의 혈액 샘플에서 lncRNA 핵 풍부 전사체 1(NEAT1)의 유의미한 상향 조절을 보여주었습니다. 실험 결과 NEAT1은 miR-140-3p를 부정적으로 표적으로 삼으며, miR-140-3p/미토겐 활성화 단백질 키나아제 1(MAPK1) 경로를 활성화하여 세포세포자멸사를 감소시켜 CHD30을 악화시킬 수 있음이 입증되었습니다. 심근허혈 및 재관류 손상 연구에서 Xiao 등은 마우스 모델을 사용하여 Ku70과 상호작용하는 lncRNA CIRKIL이 심근세포 세포 박멸과 심장 기능 장애를 악화시키고, 심근경색 크기를 증가시키며, 부정적인 역할을 할 수 있음을 입증했습니다31. 서로 다른 lncRNA는 질병 진행을 촉진하거나 억제할 수 있어 CHD의 발병 기전에 대한 새로운 통찰을 제공합니다.
  2. MiRNA와 관상동맥 심장병
    MiRNA는 CHD의 발달과 진행에 매우 중요하며, 염증 반응, 지질 대사, 세포 기능에 영향을 미칩니다. 예를 들어, Qi 등은 생물정보학과 실험적 스크리닝을 통해 miR-338-3p/RPS23 축이 선천성 심장질환 진행의 중심임을 제안하여 진단과 치료에 새로운 길을 제시했다32. 동시에 Flinn 등은 has-miR-320 계열이 CHD 환자의 심외막 지방에서 유의하게 발현되어 CHD 관련 miRNA와 lncRNAs에 성별 의존적 변이가 있음을 밝혀냈습니다33. CAD 환자 단핵구에서 miRNA 발현을 분석한 후속 연구에서는 miR-21-5p 및 miR-221-5p의 과발현이 CHD 위험 증가와 연관이 있음을 보여주었으며, 연구에서는 메트포르민이 miRNA 발현을 정상화하여 이 위험을 줄일 수 있는 잠재적 요인으로 제안되었습니다34.
    기능적 기전과 관련하여, 쿠마르 등은 miR-133b와 miR-21이 스핑고신-1-인산 인산효소 1(SGPP1), 자가포식 관련 5(ATG5), LDL 수용체 관련 단백질 6(LRP6)을 조절한다는 사실을 발견하여, miRNA가 신호 전달 경로의 복잡성에 관여함을 시사합니다35. Torres-Paz 등은 miR-33a-5p 감소가 ABCA1 수치 증가와 상관관계가 있음을 언급하여, CHD36의 위험 감소 요인으로서 콜레스테롤 배출 조절이 가능함을 시사하였다. 환경 상호작용도 연구되었으며, Shen 등은 알루미늄 노출과 miR-4286 수치 변화 간의 시너지 효과를 확인하여 급성 관상동맥 증후군 위험을 증가시켰습니다. 죽상동맥경화증 연구에서 Liu 등은 miR-127-3p가 진행 단계에서 현저히 상향 조절되어 miR-127-3p/스테아로일-CoA 탈사화효소-1(SCD1)/불포화지방산(UFA) 경로38을 통한 병변 진행을 악화시킨다고 강조했습니다. 마지막으로, Mo 등은 환자-대조군 연구를 통해 선천성 심장질환(CHD) 환자에서 miR-140-3p 수치가 현저히 감소하여 잠재적인 바이오마커39로 제시되었습니다. 더 나아가, 외인성 MecciND2 보충은 스트레스 심근세포에서 미토콘드리아 막 전위를 보존하고 ROS 생성을 억제하며, tes 심실 재모델링을 통한생체 내 투여를 통해 약물 유발 및 압력 과부하 심부전 모델에서 심장 기능을 개선한다고 최근 증거가 뒷받침합니다40. 요약하자면, miRNA는 염증 반응, 지질 대사, 내피 기능, 신호 전달 경로를 조절함으로써 CHD 발생과 진행에 매우 중요합니다.
  3. CircRNA와 관상동맥 심장병
    서클RNA는 독특한 원형 구조와 안정성 덕분에 관상동맥 심장병(CHD)의 병태생리에서 중요한 역할을 합니다. 최근 연구들은 circRNA가 유전자 발현을 조절하고, miRNA에 경쟁적으로 결합하며, 염증을 조절하고, 세포 기능에 영향을 미쳐 CHD 병태에 참여함을 보여줍니다. 예를 들어, Rodríguez-Esparragón 등은 선형 ANRIL 전사체가 심혈관 위험 증가와 상관관계가 있지만, 원형 아이소폼은 감소한 산화 스트레스와 연관되어 circRNA 변이체 간 기능적 차이를 강조한다고 보고했습니다41. Fu 등은 CHD 환자에서 hsa_circHECTD1 및 hsa_circZBTB46의 유의미한 상향 조절을 확인했으며, 후자는 질병 발생률과 강한 상관관계를 보였다42. 반면, Hou 등은 CHD 환자의 말초혈 단핵세포에서 hsa_circ_0000563 발현이 현저히 감소하는 것을 관찰했으며, 이 세포는 미토콘드리아 자가포식과 DNA 수리에 관여하는 단백질과 상호작용하여 CHD 진행에 보호 역할을 시사했다43. Pan 등은 circARCN1이 HuR 매개 USP31 mRNA 안정성을 방해하여 죽상동맥경화증을 악화시키고, 이를 통해 USP31 의존적 NF-κB 활성화 억제를 억제함을 입증했다44. 또한 Gao 등은 circ-MBOAT2가 miR-495/NOTCH1 축을 통한 내피관 형성과 이동을 촉진하여 만성 전관상동맥 폐색에서 혈관신생에 중요한 역할을 지지한다는 사실을 밝혔습니다45,46.
    다른 circRNA들은 염증 반응과 혈관 재형성을 조절함으로써 CHD에 기여합니다. 진단적 관점에서 Liu 등은 혈장 RNA47의 고처리량 시퀀싱을 통해 외계체 hsa_circ_0075269과 hsa_circ_0000284를 만성 관상동맥 증후군의 잠재적 바이오마커로 규명했습니다. 산화된 LDL 자극 대식세포에서 Ye 등은 hsa_circ_007478 miR-765에 경쟁적으로 결합하여 EFNA3를 상향 조절하여 NLRP3 인플라마좀 활성과 IL-1β 생성을 증진시키고, 이로 인해 혈관 염증을 악화시키는 것으로 나타났다48. Holme 등은 ST-절간 상승 심근경색에서 circRNA 조절 이상이 면역 반응, 세포자멸사, 미토콘드리아 기능을 교란하여 결과를 악화시킬 수 있음을 추가로 지적했다49. 혈관 재형성 분야에서 Wang 등은 hsa_circ_000280 ELAVL1과 CDKN1A mRNA50 간의 상호작용을 방해하여 내막 과형성을 완화한다고 보고했습니다. 이 발견들은 염증 조절, 자가포식, 내막 과형성, 산화 스트레스 등 다양한 분야에서 circRNA가 CHD에서 다면적으로 역할을 함을 강조합니다.

4. NcRNA와 뇌혈관 질환

PVD의 중요한 구성 요소인 뇌혈관 질환은 복잡한 병인과 다수의 위험 요인으로 특징지어집니다. 이 장에서는 ncRNA의 다양한 유형과 기전부터 시작하여 뇌혈관 질환에서 이들의 역할을 체계적으로 탐구하여 발병 기전의 이해를 심화시키고 진단 및 치료 분야의 미래 연구를 위한 새로운 방향을 제시합니다(표 2).

  1. LncRNA와 뇌혈관 질환
    허혈성 뇌진출은 뇌혈관 질환의 가장 흔한 형태로, 복잡한 분자 및 세포 간 상호작용으로 인해 뇌 조직 손상과 신경학적 장애를 초래합니다. 여러 장기 비암호화 RNA(lncRNA)가 뇌졸중 발병 기전의 주요 원인으로 확인되었습니다. 예를 들어, Chen 등은 lncRNA NEAT1이 M1형 미소아교세포 분극을 촉진하고, 뇌동맥 내피 세포의 혈관신생을 억제하며, 마우스 모델51에서 허혈성 뇌손상을 악화시킨다는 것을 입증했습니다. 마찬가지로, lncRNA H19는 엑소좀 을 통해 신경세포에서 성상교세포로 이동할 때 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1)을 H19/let-7a/IGF-1 축을 통해 하향 조절하여 뇌졸중 진행을 촉진합니다52. Yu 등은 반복 일과성 허혈 발작 환자에서 lncRNA KCNQ1OT1 발현 증가가 허혈 재발의 독립적 예측 인자로 작용하며, 위험 평가에서 임상적 유용성을 강조한다고 보고했습니다53. 또한 Zhou 등은 뇌 허혈-재관류 모델에서 lncRNA DHFRL1-4가 bFGF 및 VEGF와 같은 혈관신생 인자를 조절 이상으로 작용하여 뇌 손상을 악화시키는 해로운 역할을 확인했습니다54.
    반면, 특정 lncRNA는 신경보호 특성을 보입니다. Xie 등은 골수 간간엽 줄기세포에서 유래한 lncRNA KLF3-AS1이 유비퀴틴 특이적 펩티다아제 22(USP22)를 상향 조절하여 Sirt1 유비퀴틴화를 억제한다는 사실을 밝혔습니다. 이로 인해 Sirt1 단백질 수치가 안정화되고, 염증 반응이 완화되며, 생 체 내외 모델 모두에서 뇌 허혈-재관류 손상을 완화합니다55. 종합적으로 이 결과들은 허혈성 뇌졸중에서 lncRNA의 이중 조절 기능을 강조합니다. 일부 lncRNA는 염증, 혈관신생, 대사 경로를 조절하여 손상을 악화시키지만, 다른 LNNa는 보호를 제공하여 향후 치료 전략에 유망한 표적을 제공합니다.
  2. MiRNA와 뇌혈관 질환
    MiRNA는 특히 허혈성 뇌졸중의 뇌혈관 질환의 병리학과 보호 기전 모두에서 중요한 역할을 합니다. 첫째, Li 등은 허혈성 뇌졸중 마우스 모델에서 M2 미크글리아 유래 엑소좀이 miR-23a-5p 를 통해 올리고덴드로사이트의 전구체 세포 증식과 분화를 촉진하여 백질 수리와 기능 회복을 촉진하고 뇌 위축 볼륨56을 현저히 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 마찬가지로 Pan 등은 M2 미세아교세포에서 나온 세포외 소포가 miR-23a-5p를 전달하여 내피 밀접점 단백질 발현을 강화하여 허혈 후 혈액-뇌 장벽의 완전성을 유지한다는 사실을 발견했으며, miR-23a-5p의 보호 효과를 더욱 강조했습니다. 혁신적인 치료법으로는 miR-6328/억제제 카파 B 키나제β(IKKβ)/NF-κB 축을 통해 유의미한 신경보호 기능을 제공하는 무독성 펩타이드(NP1)를 확인했습니다. NP1은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 IKKβ를 하향 조절하고 NF-κB 경로 활성화를 억제하여 염증 인자 수치(예: IL-1β 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α))를 감소시켜 뇌경색량을 효과적으로 줄이고 신경 기능을 향상시켰다58. 마지막으로, Gao 등은 EC 유래 세포외 소포가 miRNA-155-5p 를 통해 fos 원종양유전자(c-Fos)/활성화 단백질 1(AP-1) 경로를 조절하여 염증과 세포자사멸사를 유의미하게 감소시키고 세포 증식을 촉진하여 허혈성 뇌졸중 모델에서 보호 역할을 한다는 사실을 밝혔습니다. 이 연구는 뇌졸중59에서 EC miRNA의 잠재적 기능을 더욱 명확히 했습니다. 이 연구들은 miRNA가 뇌혈관 질환에서 주요 신호 전달 경로를 조절함으로써 병리학 촉진 인자이자 보호제로 작용할 수 있음을 보여줍니다.
  3. 서클RNA와 뇌혈관 질환
    새로운 증거들은 허혈성 뇌졸중 후 신경보호, 염증 조절, 혈관 수리에서 순환 RNA(circRNA)의 중요한 역할을 강조합니다. 일부 circRNA는 병리적 진행에 기여하지만, 다른 일부는 회복 과정을 촉진합니다. 예를 들어, Liu 등은 circOGDH가 급성 허혈성 뇌졸중 환자와 마우스 모델 모두에서 현저히 상향 조절되었으며, miR-5112를 스펀지화하여 콜라겐 IV 알파 4 사슬(COL4A4) 발현을 증진시켜 신경 손상을 악화시킨다고 보고했습니다60. 이로 인해 circOGDH가 잠재적인 질병 촉진 RNA임을 알 수 있습니다. 반대로 Li 등은 circSCMH1이 m6A 탈메틸화효소 FTO의 핵 전위를 매개하여 혈관 회복을 촉진하며, 이는 인지질 인산효소 3 mRNA의 m6A 탈메틸화를 촉진하고 뇌졸중 후 혈관 재생을 지원한다는 사실을 밝혔습니다.
    추가적인 circRNA는 신경보호와 기능 회복에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. Yang 등은 허혈성 뇌졸중 환자의 말초혈에서 hsa_circ_0045932 수치가 유의하게 감소하는 것을 관찰했습니다. 기능적 연구들은 이 circRNA가 miR-139-3p의 분자 해면처럼 작용하여 SMAD3 발현을 억제하고 허혈 손상을 완화하는 것으로 나타났습니다62. 쥐 중뇌동맥 폐색 모델에서 Zhao 등은 mmu_circ_0001113가 에놀라아제 1(ENO1)과 크뤼펠 유사 인자 2(Klf2) mRNA 간의 상호작용을 증진시켜 Klf2 단백질 수치를 증가시키는 것을 입증했습니다. 이 기전은 NLRP3 인플라마좀 유발 세포자멸사를 억제하고, 경색량을 줄이며, 신경학적 회복을 개선합니다63. 요약하자면, circRNA는 뇌혈관 병리학에서 이중 역할을 합니다: 주요 경로의 조절 불균형을 통해 손상을 악화시키거나, 유전자 발현과 신호 전달 연쇄 반응을 조절하여 보호를 제공할 수 있습니다.

5. NcRNA와 말초 혈관 질환

비암호화 RNA(ncRNA)는 죽상동맥경화증 발병뿐만 아니라 다양한 생물학적 메커니즘을 통해 심혈관 및 뇌혈관 질환의 병태생리에서도 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. Chen 등은 GEO 발현 프로필을 기반으로 면역 관련 경쟁 내인성 RNA(ceRNA) 네트워크를 구축하여, LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p, CREB1로 구성된 네트워크가 단핵구 및 M1형 대식세포의 침윤을 조절함으로써 말초 동맥 폐쇄성 질환을 촉진할 수 있음을 밝혔다64. 사지 허혈 마우스 모델에서 Huang 등은 lncRNA H19가 miR-107에 경쟁적으로 결합하여 FADD를 상향 조절하여 열세포자사멸사 경로를 활성화하는 동시에 세포 증식, 이동, 혈관 신생 및 혈류 회복을 촉진한다고 보고했습니다65.

다중 miRNA는 말초 동맥 질환에서 핵심 조절자로도 확인되었습니다. Lee 등은 PAD 환자에서 순환 miR-548j-5p가 유의미하게 하향 조절된 것을 관찰하였습니다. 이 miRNA는 NOS와 SDF-1 신호를 조절하여 내피 전구세포의 이동과 정관 형성을 촉진하여 혈관신생을 촉진합니다. 당뇨병 PAD에서 Cheng 등은 miR-181a/b를 임상 사지 허혈의 중요한 매개체로 확인했으며; 이 소작술은 단핵구 모집을 줄이고 허혈성 사지의 혈관 재생을 저해했다67. Ahmed 등은 PAD 환자의 골격근에서 miR-210 수치가 상승했으며, 이는 미토콘드리아 호흡과 저산소증에 대한 세포 적응을 조절한다고 보고했습니다. 또한 Cheng 등은 miR-130b-3p가 BMP/TGF-β 경로를 억제하여 혈관신생을 촉진함을 보여주었으며, 이는 사지 괴사 및 절단 위험을 완화하는 치료 표적으로서의 잠재력을 시사한다69. Zaied 등은 miR-93이 G6PD와 펜토스 인산 경로를 활성화하여 혈관 신생을 강화하여 VEGF165a70보다 더 강력한 혈류 회복을 가능하게 함을 추가로 입증했다. McCoy 등은 임계 사지 허혈에서 하향 조절된 miR-375가 KLF5를 표적으로 하여 NF-κB 신호를 조절하고 혈관신생 반응에 영향을 준다는 사실을 밝혔습니다71.

lncRNA와 miRNA와 달리, 말초 혈관 질환에서 circRNA에 대한 연구는 여전히 제한적입니다. 그러나 심혈관 및 뇌혈관 병리에서 잘 확립된 역할을 하는 circRNA는 말초 혈관 질환의 병인기전 및 치료에도 기여할 가능성이 높으며, 추가적인 기전 및 번역 연구가 필요합니다.

결론

단백질을 직접 암호화하지 않는 RNA 분자 클래스로서, ncRNA는 PVD 연구에서 유망한 분야로 떠올랐습니다. 이 질환에는 동맥경화증, 선천성 질환, 뇌혈관 질환, 그리고 혈관 내피 기능 장애가 특징인 말초 혈관 질환이 포함됩니다. ncRNA는 유전자 발현을 조절하고, 염증 반응을 조절하며, 세포 증식과 세포자멸사를 조절함으로써 이러한 질병의 발생과 치료에 큰 영향을 미칩니다. 죽상동맥경화증에서는 miRNA가 염증, 산화 스트레스, 거품 세포 형성과 같은 기전을 통해 질병 진행에 영향을 미치는 반면, lncRNA와 circRNA는 세포 이동, 자가포식, 신호 전달 경로를 조절하여 조기 진단과 개입에 새로운 방향을 제시합니다. CHD에서 ncRNA는 플라크 안정성, 심근세포 세포자멸사, 염증 반응에 영향을 미쳐 정밀한 치료의 잠재적 표적을 제공합니다. 뇌혈관 질환 연구는 뇌허혈성 손상 후 혈관 재생, 신경보호 및 염증 반응에서 NCRNA의 역할을 규명하여 뇌졸중과 같은 질환에 대한 새로운 치료 경로를 열었습니다. 말초 혈관 질환에서는 연구가 아직 초기 단계이지만, 증거에 따르면 ncRNA가 혈관신생, 에너지 대사, 섬유증을 조절하며 잠재적인 치료적 가치를 지니고 있습니다.

앞으로 ncRNA 연구는 여러 도전에 직면해 있습니다. 첫째, 다양한 질병에서 ncRNA의 역할 공통성과 구체성은 핵심 조절 네트워크를 밝히기 위해 심층 탐구가 필요합니다. 둘째, 많은 연구가 기본 메커니즘 수준에 머물러 있습니다; 이러한 발견을 임상 응용으로 전환하는 것은 중요한 미래 방향입니다. 또한, 고처리량 시퀀싱 기술과 생물정보학의 발전으로 임상 검출 방법, 진단 표지자, 그리고 ncRNA의 치료 표적 개발에 상당한 기회가 생길 것입니다. 특히 정밀 의학과 개인 맞춤형 치료 맥락에서 ncRNA는 PVD 진단 및 치료의 기본 구성 요소가 될 것으로 보입니다.

요약하자면, PVD에서 ncRNA의 역할은 널리 인정받고 있습니다. 다학제 협력을 활용하고, 대규모 임상 연구를 수행하며, ncRNA를 전통적인 치료법과 통합함으로써 이 분야는 조기 진단, 보다 정밀한 치료, 그리고 PVD의 향상된 결과를 크게 발전시킬 것으로 기대됩니다.

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그림 1: 췌혈관 질환. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하세요.

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그림 2: 동맥경화증의 기전. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하세요.

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그림 3: 범혈관 질환에서의 비암호화 RNA. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

표 1: 비암호화 RNA와 관상동맥 심장병. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

표 2: 비암호화 RNA와 뇌혈관 질환. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

공개 사항

저자들은 이해 상충이 없다고 선언한다.

감사의 글

이 연구는 장장 과학기술계획 프로젝트(2021A1003-1), 광둥성 중의학국(20221441) 연구 프로젝트, 광둥 기초 및 응용 기초 연구 기초연구재단(번호 2023A1515010482)의 지원을 받았습니다. 웨이옌 리: 개념화, 글쓰기 - 원고. 링옌 팡, 펑야 쩡, 지안초: 개념화, 글쓰기 - 리뷰 및 편집; 천 씨: 글쓰기 - 심사 및 편집, 감독, 프로젝트 관리, 자금 조달. 모든 저자가 최종 원고를 읽고 승인했습니다.

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