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방법 논문

알츠하이머병 진단을 위한 18F-AV-45와 18F-AV-1451을 이용한 이중 추적자 PET/CT 영상

416 조회수

⸱

DOI:

10.3791/69479

⸱

2026년 3월 6일

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Nuclear Medicine, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 2Department of Nursing, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 알츠하이머병(AD) 의심 환자에서 18F-AV-45 및 18F-AV-1451을 사용한 이중 추적자 PET/CT 영상 표준 절차를 설명합니다. 환자 준비, 추적자 투여, 영상 획득 및 해석 기준뿐만 아니라 아밀로이드 및 타우 병리의 대표적인 영상 특징도 포함합니다.

초록

알츠하이머병(AD)은 은밀하게 발병하고 점진적인 악화를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 임상적으로는 전신치매뿐만 아니라 인지 저하와 행동 변화로 나타납니다. 현재 AD의 진단 정확도는 비특이적 임상 증상과 신경심리학 평가, 뇌파검사(EEG), 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI) 등 기존 검사의 낮은 특이성 때문에 제한적입니다. 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT)은 특정 분자 분포와 함께 상세한 구조 및 기능 정보를 제공하여 AD의 진단과 연구에 점점 더 가치가 있습니다. 방사성 추적제 18F-AV-45(플로르베타피르)와 18F-AV-1451(플로르타우시피르)을 사용하여 PET/CT 스캔을 수행했습니다. 이 트레일서들의 주요 차이는 분자 표적에 있습니다: 18F-AV-45는 β-아밀로이드(Aβ)에 결합하는 반면, 18F-AV-1451은 타우 단백질을 특이적으로 표적으로 합니다. 본 연구는 환자 준비 절차, 영상 획득 기법, 해석 기준, 그리고 이들의 공동 적용의 임상적 중요성을 포함하여 두 추적자를 병용 ADHD 진단에 적용하는 프로토콜을 상세히 설명합니다. 이 이중 추적자 프로토콜은 아밀로이드와 타우 병리를 모두 감지할 수 있는 민감하고 포괄적이며 비침습적인 방법을 제공하여 조기 진단, 질병 병기 분류, 질병 진행 연구를 향상시킵니다.

서론

알츠하이머병(AD)은 인지 기능의 점진적 악화가 특징인 신경퇴행성 질환입니다. 임상적으로는 주관적 인지 저하(SCD), 경미한 인지 장애(MCI), 기억력 결손, 실행 기능 장애, 실어증,행동 변화를 동반합니다. AD의 대표적인 병리학적 특징으로는 β-아밀로이드(Aβ) 플라크의 침착과 과인산화된 타우 단백질로 구성된 신경섬유 꼬임의 형성이 있습니다. 이 병리학적 표지자들은 AD의 주요 진단 기준이며, 영상 및 바이오마커 연구의 주요 분자 표적 역할을 합니다. AD의 유병률은 나이가 들수록 급격히 증가합니다. 전 세계적으로 5천만 명 이상이 영향을 받고 있으며, 2050년까지 치매 환자 수는 세 배로 증가할 것으로 예상됩니다. AD는 노인 사망의 주요 원인 중 하나로, 막대한 사회경제적 부담을 안겨줍니다. 그러나 AD의 조기 발견은 여전히 전 세계적인 과제로 남아 있습니다. 이러한 점을 고려할 때, 보다 정밀한 조기 진단 전략을 확립할 시급한 필요가 있습니다.

인지 기능 평가가 AD 치매 진단에 선호되는 방법이지만, 일부 척도에서는 최적의 기준치와 교육 조정 기준에 대한 합의가 부족합니다. 컴퓨터 단층촬영(CT)과 자기공명영상(MRI)은 일상적인 신경영상 기법으로서 뇌 위축이나 인지 기능 장애에 기여할 수 있는 기타 구조적 변화를 감지하는 데 활용될 수 있습니다. 인지 검사, CT, MRI를 사용했음에도 불구하고, 구조 영상은 보통 중등도에서 진행된 단계의 변화만 감지하고 질병 특이성이 부족하기 때문에 조기 진단이 여전히 어렵습니다. 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT)은 비침습적 분자 영상 기법으로서 뇌 대사와 단백질 침착의 반정량적 분석을 가능하게 합니다. 아밀로이드와 타우 PET 추적자를 결합하여 적용하면 질병 병태생리에 대한 상호 보완적인 정보를 제공합니다 5,6,7,8.

Aβ의 비정상적인 대사와 침착은 AD의 병리적 진행을 촉진하는 사건이자 중심 동력입니다. 유전적 요인(예: APP 또는 PSEN1/2 유전자의 돌연변이)이나 연령 관련 요인의 영향으로 Aβ(특히 Aβ42)의 생성이 증가하거나 제거 능력이 감소하여 농도가 높아집니다. 용해성 Aβ 단량체는 처음에 수용성 올리고머로 응집되며, 이는 주요 신경독성 종으로 널리 인정받고 있습니다. 이 Aβ 올리고머는 불용성 섬유로 중합되어 궁극적으로 뇌 실질에 침착하여 노인 플라크를 형성하는데, 이는 AD 뇌의 특징 중 하나입니다 9,10. Aβ의 침착과 신경독성 효과는 하류의 병리학적 연쇄 반응을 시작하는데, 특히 타우 단백질의 과인산화로 신경섬유 얽힘과 지속적인 신경염증이 결합되어 광범위한 신경 손실과 뇌 위축을 초래합니다11. 타우 단백질의 과인산화로 인한 신경섬유 엉킴 형성은 AD12의 병리학적 특징 중 하나로, 신경퇴행 및 임상 증상과 시공간적으로 강한 상관관계를 보입니다. 체내에서 가장 풍부한 미세소관 관련 단백질인 타우 단백질은 말초신경계와 중추신경계 모두에 널리 분포합니다. 병리학적 축적은 인지 장애의 심각도와 강하게 연관되어 있어 AD 환자에게 유망한 치료 표적입니다.

유럽의약국(EMA) 지침에 따르면, 뇌척수액(CSF) 내 β-아밀로이드(Aβ) 펩타이드와 총 타우 단백질 수치의 측정은 알츠하이머병(AD)의 진단 및 치료 모니터링에 도움이 될 수 있습니다13,14. 이 방법은 비교적 비용이 저렴하지만, 요추천자(요추 천자)는 침습적이며 불편함이나 합병증을 유발할 수 있습니다. Aβ42/40 비율, 총 타우, 인산화 타우를 포함한 혈장 바이오마커15,16은 비침습적이고 비용 효율적인 대안을 제공하며 임상 선별 검사에 점점 더 많이 적용되고 있습니다. 그러나 PET 영상은 생체 내에서 아밀로이드 및 타우 병리의 공간적 분포를 시각화하는 데 여전히 필수적이며, 체액 바이오마커를 보완하고 감별 진단 및 예후 평가를 개선하는 상세한 지형 정보를 제공합니다17,18.

특정 뇌 영역에서 타우 단백질 침착을 비침습적으로 검출하는 것은 조기 질병 예측과 진단에 상당한 가치를 지닙니다. 타우 방사선 추적제 적용은 뇌 타우 침착을 시각적으로 위치시킬 수 있게 하여, 감별 진단과 질병 모니터링을 시기적절하고 정확하게 지원할 뿐만 아니라 실험적 임상 개입 평가에 중요한 근거도 제공합니다.

18F-AV-45(플로르베타피르)는 Aβ 단백질20과 높은 결합 친화력을 보입니다. β-아밀로이드 단백질과 관련된 임상 연구에 널리 활용되어 왔습니다. 18F-AV-45 PET 영상은 뇌 Aβ 침착의 비침습적 시각화를 가능하게 하며, 어느 정도 알츠하이머병 환자의 임상 인지 상태를 반영합니다. 18F-AV-1451(플로르타우시피르)은 뇌 내 집단 타우 신경섬유 엉킴(NFT)의 밀도와 분포를 연구하는 데 사용된다21. PET 영상을 위한 타우 특이적 분자 프로브로서, AD 환자의 인지 저하를 효과적으로 감지하고 질병 진행을 추적하는 바이오마커로서 상당한 잠재력을 지니고 있습니다. 이 추적자들은 개별적으로 잘 확립되었으나, 아밀로이드와 타우를 동시에 평가하는 데 대한 보고는 제한적입니다. 이 프로토콜은 알츠하이머병에 대한 보다 정확하고 포괄적인 진단 모델을 제공하기 위해 이중 추적자 PET/CT 영상 워크플로우를 도입합니다.

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프로토콜

이 연구는 저장대학교 의과대학 제1부속병원 의학윤리위원회(참조 IIT20210007C-R2)의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 참여 전에 서면 동의서를 제출했으며, 연구는 헬싱키 선언에 따라 진행되었습니다. 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 전문가 자격

  1. 평가 의사가 신경학 또는 정신의학 전문 교육을 받았으며, 임상 진료의 최소 50%가 인지 장애 또는 치매, 의심되는 AD를 포함한 환자의 평가 및 관리에 포함되어야 합니다.

2. 환자 선택

  1. 포함 기준: 다음 조건 중 하나 이상을 충족하는 환자를 포함합니다:
    1. 주관적 인지 장애를 가진 환자, 치매 전문의가 확인한 경우.
    2. 종합 평가 후 원인이 불확실한 인지 장애 환자.
    3. NIA-AA 기준22에 따라 정의된 AD로 인한 경도 인지 장애(MCI) 환자로, 진단 신뢰도를 높이기 위해 아밀로이드 또는 타우 영상이 도움이 될 수 있습니다.
    4. 임상 기준을 충족하지만 비정형 또는 혼합 특징을 보이는 환자.
    5. 진행성 또는 조기 발병 치매(65세 이전에 발병)를 가진 환자로, 질병 하위 유형의 명확성이 필요합니다.
    6. 치매 중증도 평가를 위한 영상 검사를 받는 환자들.
  2. 제외 기준
    1. 혈관성 치매, 주요 우울장애, 외상성 뇌손상, 정신 질환 또는 인지 저하에 기여할 수 있는 기타 의학적 상태를 가진 사람은 제외합니다.

3. 추적자 준비 및 방사선 선량

  1. 정해진 프로토콜23,24에 따라 18개의 F-AV-45와 18개의 F-AV-1451을 합성합니다. 방사성 화학 순도가 95%를 넘도록 하세요.
  2. 각 추적자를 1–2 mL/s의 통제된 속도로 정맥 주사로 370–400 MBq(10 ± 1 mCi)를 투여합니다.
  3. 잔류 방사능을 최소화하기 위해 정맥 주사관을 일반 식염수로 세척하세요.
  4. 정확한 주사 용량, 주사 시간, 주사 부위를 기록하세요.

4. 참가자 준비

  1. 사전 심사 지침
    1. 연구 절차와 안전 수칙을 설명한 정보지를 제공하세요.
    2. 스캔 전 24시간 동안 알코올, 카페인, 격렬한 신체 활동을 피하도록 지도합니다.
    3. 영상 검사의 일관성을 위해 안정적인 생리 상태를 유지하세요.
    4. 영상 촬영 전에 정상적인 식단과 수분 섭취를 허용하세요.
    5. 초음파 24시간 전부터 48시간 이내에 정신성 또는 신경활성 약물(예: 항우울제, 항간질제, 진정제)을 중단하세요.
    6. 각 참가자가 보호자와 동행하고 관련 의료 및 약물 기록을 지참하도록 하세요.
  2. 스캔 당일 절차
    1. 요청서와 환자 신분증을 확인하세요.
    2. 추적 투여 전에 서명된 사전 동의서를 받으세요.
    3. 키, 몸무게, 활력 징후, 복용한 약물 기록.
    4. 20–22G 카테터를 사용해 정맥 접근을 확립합니다.
    5. 추적 주사 전에 환자 정보를 확인하세요.

5. PET/CT 영상 검사

  1. 18F-AV-45 PET/CT 영상
    1. 18F-AV-45(370–400 MBq)를 1–2 mL/s의 정맥 주사로 주사합니다.
    2. 주사 후에는 생리식염수로 관을 세척하고 5분간 압박하여 침출을 방지하세요.
    3. 참가자에게 어두운 방(온도 ~26°C)에서 50분에서 70분간 조용히 쉬라고 지시하며, 말하거나 먹거나 움직이지 않도록 하세요.
    4. 스캔하기 전에 참가자에게 방광을 비우라고 요청하세요.
  2. PET/CT 영상 획득
    1. 위치
      1. 참가자에게 PET/CT 테이블에 누워 안도근 기저선이 테이블에 수직으로 놓이도록 요청합니다.
      2. 정중선 레이저를 비강 정중선과 맞추세요.
      3. 머리받침대나 폼 패드를 사용해 움직임을 최소화하세요.
      4. 환자가 가만히 있을 수 없을 경우, 신경과 전문의의 승인에 따라 경미한 진정제를 투여하세요.
    2. 정찰병 및 CT 획득
      1. 위치 확인을 위해 저선량 CT 정찰 이미지를 획득하세요.
      2. 120 kV, 300 mA, 슬라이스 두께 3.0 mm, 피치 0.8, 축 방향 시야각 26 cm(대공에서 정점까지)를 사용하여 CT 스캔을 실시합니다.
    3. PET 데이터 수집
      1. CT 스캔 직후 20분간 정적 PET 데이터를 수집하세요.
      2. 환자 확보 기간 내내 환자 움직임 정지 상태를 유지하세요.
  3. 이미지 재구성
    1. OSEM + PSF + TOF 알고리즘을 사용하여 6회 반복과 5개의 하위 집합으로 PET 데이터를 재구성합니다.
    2. 행렬 크기: 440 × 440; 복셀 크기: 2 × 2 × 3 mm3.
    3. 해부학적 참고용으로 PET와 CT 영상을 융합하세요.
    4. 감쇠 보정을 위해 CT 데이터를 오로지 사용하세요.
    5. 모든 원시 및 재구성 데이터셋을 아카이브하세요.

6. 18F-AV-1451 PET/CT 영상

  1. 18F-AV-45 영상 촬영 후 1주일 이내에 일정 18F-AV-1451 PET/CT(최소 24시간 간격).
  2. 18F-AV-45와 동일한 준비 및 영상 과정을 반복합니다.
  3. 80–100분의 흡수 시간을 사용하며, 이는 18F-AV-45보다 약 30분 더 깁니다.
  4. 18F-AV-1451 370–400 MBq를 1–2 mL/s로 정맥 주사한 후 식염수 플러싱을 투여합니다.
  5. 앞서 설명한 것과 동일한 PET/CT 스캔 매개변수를 유지하세요(5단계).
  6. 해석 전에 모든 이미지가 익명화되었는지 확인하세요.

7. 이미지 해석 및 분석

  1. 모션 아티팩트와 정렬에 대한 이미지 품질을 검증하세요.
  2. 검토 전에 모든 환자 정보를 블라인드로 처리하세요.
  3. 두 명의 핵의학 전문의가 선임 심사자의 합의를 받아 독립적으로 해석을 수행합니다.
  4. 일관된 그레이스케일 스케일링을 사용해 이미지를 시각적으로 분석하세요.
  5. 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽, 후두엽, 후대상피질, 소뇌 등 여섯 개의 뇌 영역을 평가합니다.
  6. 다음 해석 기준을 준수하세요:
    1. 부정적:
      1. 회백질의 흡수는 인접한 백질보다 낮게 또는 최소한으로 줄여야 합니다.
      2. 회백질과 백질 사이에 명확한 대비를 명확히 하고 경계가 명확히 설정되도록 하세요.
      3. 반구 간 균열이 넓고 불규칙한지 확인하세요.
    2. 긍정적:
      1. 하나 이상의 뇌 영역에서 백질 흡수 비율이 백질과 같거나 더 많은지 확인하세요.
      2. 외측 측두엽, 전두엽, 후대상상액, 전두엽, 두정엽 등 반구 전체에 걸쳐 대칭 흡수를 보장하세요.
      3. 피질 Aβ 침착이 주로 측측두엽, 전두엽, 후대상회, 전두엽, 두정엽을 포함하도록 하고, 감각운동 피질과 시각 피질에는 영향을 최소화하거나 유지해야 합니다.
        참고: 반구 간 균열은 보이지 않습니다; 보이면 가느다란 규칙적인 선으로 나타납니다. 18F-AV-1451의 PET 영상 분석은 다음과 같은 방법론을 사용하여 수행되었습니다: 세 번의 연속 절편에 걸쳐 뇌 영역에서 비정상적인 타우 추적자 흡수가 관찰됨.

8. 타이밍 및 워크플로우 요약

  1. 사전 검진 준비: PET/CT 촬영 1–3일 전에 사전 검진 준비를 실시하세요. 이 기간 동안 모든 자격 심사, 사전 동의 절차, 추적 일정 관리가 완료되었는지 확인하세요.
  2. 스캔 당일 준비: 추적 주사 1-2시간 전 환자 준비를 수행하며, 금식 확인, 금속 물체 제거, 환자 위치 조정 절차를 포함합니다.
  3. 18F-AV-45 흡수 단계: 18F-AV-45 정맥 주사 후 50–70분 동안 추적자 섭취 시간을 두어 영상 획득을 진행합니다.
  4. 18F-AV-1451 흡수 단계 - 18F-AV-1451 정맥 주사 후 80–100분 동안 추적자 흡수 기간을 허용하여 영상 획득을 진행하세요.
  5. PET/CT 촬영: 표준화된 스캔 프로토콜을 사용하여 추적자당 약 20분간 PET/CT 이미지를 획득합니다.

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결과

아밀로이드 PET의 일반적인 영상 특징
전형적인 아밀로이드 PET 음성 영상 특징으로는 '능선 부호'(회백질과 백질의 흡혈 차이로 형성되는 구배 현상, 축방향 영상에서 측두후두엽에서 가장 뚜렷하게 나타납니다), '이중 볼록 렌즈 부호'(중심 반원에서 고흡수 백질이 인접한 저흡수 회백질과 분리되어 발생하는 방추 모양 현상)이 있습니다. 축방향 이미지에서 반구형 중심 수준에서 관찰됨), 그리고 '겨울 나무 부지'(관상상에서 전엽에서 두드러지는, 주변 저흡수 백질로 둘러싸이지 않은 회랑 내 고흡수 백질에 의해 발생하는 뚜렷한 방사형 패턴).

전형적인 아밀로이드 PET 양성 영상 특징으로는 '평면 부진'(회백질과 백질 간 흡수 차이가 사라지면서 발생하는 균질한 현상으로, 축 영상에서 측두후두엽에서 가장 뚜렷하게 나타납니다), '키싱 부위'(축 영상에서 전두엽, 두정엽, 후두엽에서 관찰됨; 뇌 균열과 설문 양쪽에서 고흡수 회백질이 접촉하여 형성된 연관...

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토론

알츠하이머병(AD)은 전 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인입니다. 인지 검사, CT, MRI를 포함한 기존 진단 방법은 특히 질병 진행 초기 단계에서 특이성이 부족한 경우가 많습니다. 이중 추적자 PET/CT 영상은 AD의 주요 병리적 단백질인 β-아밀로이드와 타우를 생 체 내에서 시각화할 수 있는 분자 영상 전략을 제공하며, 질병 특성화 및 병기 분류의 정확도를 향상시킵니다.

이 이중 추적 방법의 정확도는 여러 중요한 절차적 단계에 의존합니다. 정확한 환자 위치 조정과 스캔 중 머리 움직임 최소화는 움직임 아티팩트 감소에 필수적입니다 5,25. 추적자 섭취 시간은 일관되고(18F-AV-455는 50–70분, 18F-A...

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
청각적 격리 (귀마개, 안대)3M 중대1100개의 귀마개; 일반 아이 마스크휴식 시간 동안 감각 자극을 줄이세요.
폼 패드와 구속 스트랩큐픽스RT-4542머리와 팔다리의 움직임을 최소화하세요.
헤드레스트CIVCO 방사선 치료MTAP100스캔 중 머리 고정.
이미지 분석 소프트웨어베이징 메덱스 MEMRS-NM-C반정량적 분석과 VOI 기반 평가.
이미지 재구성 작업대지멘스 헬시니어syngo.viaPET/CT 재건 및 영상 융합.
IV 연장 세트 / 3방향 스톱콕BD20045주사 라인을 고정하고 식염수 플러시를 하세요.
말초 IV 카테터 (20– 22G)BDInsyte Autoguard 20G말초 정맥 접근을 확립하세요.
PET/CT 스캐너지멘스 헬시니어스, 독일바이오그랩 비전PET 및 CT 영상 획득.
멸균 주사기 (5 mL / 10 mL)BD참고 문헌 309604방사성 추적 주사.
온도계/습도계테스토608-H1실온을 유지하세요 (~26도; C) 흡수 중.

참고문헌

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