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방법 논문

중뇌동맥 폐색과 행동 억제를 결합한 쥐에서 Yi-Nao-Jie-Yu 처방이 뇌졸중 후 우울증에 미치는 영향

424 조회수

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DOI:

10.3791/69537

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2026년 1월 9일

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1School of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, 2Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, 3Capital Medical University Yanjing College, 4School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, 5Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 중뇌동맥 폐색(MCAO)과 만성 경미한 스트레스, 행동 억제, 격리 주거를 결합하여 뇌졸중 후 우울증(PSD)의 쥐 모델을 구축하고, 행동 검사를 이용해 Yi-nao-jie-jie-yu 처방(YNJYP)의 치료 효과를 평가하는 방법을 설명합니다.

초록

뇌졸중 후 우울증(PSD)은 뇌졸중의 흔하고 치료 가능한 합병증으로, 우울증과 신체성 증상이 나타나 환자의 회복과 삶의 질을 저해합니다. 본 연구는 중뇌동맥 폐색(MCAO)과 행동 억제 및 격리 주거를 결합하여 쥐 PSD 모델을 구축하는 프로토콜을 설명하고, 이나오지에유 처방(YNJYP)이 성체 PSD 쥐의 신경 발생에 미치는 치료 효과를 평가합니다. 모델 확립을 위해, 뇌졸중군, PSD, 플루옥세틴 염산물(FXT), YNJYP 그룹의 쥐들은 MCAO를 받았습니다: 내경동맥에서 중대뇌동맥(MCA)으로 단섬유 봉합을 2시간 허혈 상태로 전진시킨 후 재관류하였습니다. MCAO 이후 7일째부터 PSD, FXT, YNJYP 그룹의 쥐들은 단독 집에 머물며 맞춤형 T자형 플랫폼에 7일간 매일 2시간 동안 구속되었습니다. 행동 평가에는 강제 수영 테스트(FST, 절망감 테스트), 자당 섭취 테스트(SCT, 무쾌감증 테스트), 개방 필드 테스트(OFT, 탐색 행동 테스트)가 포함되었습니다. 뇌졸중 4주와 8주에 PSD 쥐는 FST 상태에서 더 긴 움직임 시간과 SCT에서 자당 선호도가 낮은 것으로 나타났습니다(P < 0.01). YNJYP는 이러한 우울과 유사한 행동을 역전시켰으며(P < 0.01), 효과는 FXT와 비슷했습니다. 이 프로토콜은 엄격한 실험과 데이터 분석에 의해 뒷받침되어, PSD 모델과 YNJYP의 치료 잠재력을 확인시켜 줍니다.

서론

뇌졸중 후 우울증(PSD)은 뇌졸중의 흔하고 치료 가능한 합병증으로, 재활 과정과 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미칩니다. PSD 환자는 신체적 기능 장애뿐만 아니라 기분 저하와 흥미 상실과 같은 정신적 장애도 겪습니다. 이로 인해 신경 기능 회복이 크게 방해받고 사망률도 증가합니다. 현재 PSD의 병인기는 복잡하며 신경생물학, 신경전달물질 불균형, 염증 반응 등 여러 측면을 포함하고 있습니다. 효과적인 개입 방법을 깊이 탐구할 시급한 필요가 있습니다.

이 방법의 전반적인 목표는 중뇌동맥 폐색(MCAO)과 만성 경미한 스트레스(CMS, 주로 행동적 억제) 및 격리 주거를 결합하여 인간 상태를 매우 모방하는 신뢰할 수 있고 재현 가능한 PSD 쥐 모델을 구축하고, 이를 활용해 이나오제유 처방(YNJYP)과 같은 잠재적 치료법을 평가하는 것입니다. 이 기법을 개발한 이유는 초기 허혈성 손상과 이후 만성 심리적 스트레스를 PSD 병인기전의 핵심 요소로 통합하여 단일 표준화된 모델 1,2,3에 통합할 필요성에서 비롯됩니다. 광범위한 CUMS 패러다임에만 의존하는 대체 방법과 비교할 때, 이 프로토콜은 뇌졸중 환자들이 자주 경험하는 움직임 제한을 모방하기 위해 설계된 특정 형태의 행동 제약을 사용하여 보다 집중적이고 재현 가능한 접근법을 제공합니다 3,4,5.

이 모델은 설치류에서 PSD를 유도하고 평가하는 상세하고 실용적인 틀을 제공함으로써 전임상 연구에서 표준화 필요성을 충족시키며 광범위한 PSD 문헌에 기여합니다. 뇌 허혈과 뇌졸중 후 스트레스의 병태생리학적 복합 효과를 연구하거나 PSD에 대한 새로운 중재를 선별하려는 연구자들은 모델 생성, 스트레스 적용, 행동 평가에 대한 명확한 절차를 명확히 제시하여 이 프로토콜이 적합하다고 판단할 수 있습니다.

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프로토콜

이 동물 연구 프로토콜은 베이징 중의대학 동물 관리 및 이용위원회의 승인을 받았습니다. 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 준비

  1. 특이적 병원체가 없는(SPF) 수컷 Sprague-Dawley(SD) 쥐 216마리, 무게 300-320g을 확보합니다.
  2. 실험 전 1주일 동안 쥐를 서식지에 적응시키세요.
    1. 주거 환경은 23± 3°C, 습도 45%± 5%, 12시간 빛/어둠 주기(오전 8시에 불 켜고 오후 8시에 꺼짐)로 유지하세요.
    2. 한 우리당 쥐 5마리를 수용하며, 자발적으로 멸균된 표준 음식과 물을 제공하세요.
      참고: 부드러운 취급과 최적화된 절차(예: 호흡 억제를 막기 위한 조절 가능한 구속구)를 통해 동물 수를 최소화하고 고통을 줄이세요.

2. 중뇌동맥 폐색(MCAO) 수술

참고: 이 단계는 Bederson 등6에서 수정된 MCAO/재관류(MCAO/R) 모델의 확립을 설명합니다.

  1. 쥐들을 수술 준비시켜.
    1. 수술 전 하룻밤(12시간) 단식시키세요(물 제한 없이).
    2. 쥐를 1% 펜토바르비탈나트륨(50 mg/kg) 복막 내 주사 로 마취합니다.
      참고: 추가 진통제는 투여되지 않았으며, 마취제로는 펜토바르비탈나트륨만을 사용했습니다.
      주의: 펜토바르비탈 나트륨은 통제된 마취제입니다. 배기통에 손을 넣고, 장갑과 고글을 착용하며, 기관 규정에 따라 잠긴 캐비닛에 보관하세요.
  2. 수술 부위를 확보하고 준비하세요.
    1. 마취된 쥐를 등을 대고 눕히고 팔다리를 고정하세요.
    2. 목 털을 면도하고 적절한 소독제(예: 에탄올 75%)로 피부를 소독하세요.
  3. 목 혈관을 노출하고 준비하세요.
    1. 목 피부에 2-3cm 중앙선 절개를 한 후, 피하 분비선과 근막을 무딘 채로 박리하세요. CCA의 가지에 의해 형성되는 총경동맥(CCA), 내경동맥(ICA), 외경동맥(ECA)을 분리합니다.
    2. CCA를 찾아서 두 개의 봉합사를 예비로 두고, 한 봉합사는 심장 끝 근처에 결찰하고, CCA의 갈림 지점 근처에서 다른 한 봉합사와 살아있는 매듭을 묶으세요.
    3. 동맥 클램프를 사용해 분기점 근처 CCA의 원위 끝을 닫으세요.
    4. ECA를 찾아서 봉합사로 연결하세요.
  4. MCA를 막기 위해 봉합사를 삽입하세요.
    1. CCA 근위 결찰 부위와 동맥 클립 클램핑 부위 사이 벽에 절개를 조심스럽게 내고, 이 절개에 특수 실 플러그(단섬유 봉합사)를 삽입합니다.
    2. 동맥 클립을 열고 포크에서 ICA에 나사 플러그를 삽입하여 약간의 저항이 느껴질 때까지 넣었다가 멈춥니다(그림 1).
      참고: 봉합사 길이(18 mm ± 2 mm)는 일관된 MCA 폐쇄에 매우 중요합니다; 쥐의 무게(300-320g)에 따라 약간 조정하세요.
  5. 허혈과 재관류를 유도하세요.
    1. 허혈을 2시간 동안 유지하세요(스톱워치와 엄격히 맞춰 측정).
    2. 2시간 후에는 MCA 혈류를 회복시키기 위해 봉합선을 부드럽게 빼내고, 과도한 봉합선을 잘라낸 후 동맥 클립을 제거합니다.
  6. 수술 부위를 닫고 회복 상태를 관찰하세요.
    1. 절개 부위를 멸균 생리식염수로 세척한 후 피하 조직과 피부를 봉합합니다.
    2. 쥐를 회복 케이지(25 ± 1 °C로 유지)에 가두어 의식을 회복할 때까지 보관합니다; 출혈이나 고통을 24시간 동안 모니터링하세요.
  7. 가짜 작전 그룹을 설립하세요.
    1. 2.1-2.3 단계와 동일한 목 해리 및 혈관 노출을 수행합니다.
    2. 봉합사를 CCA에 5 mm 삽입한 후 즉시 제거하세요; MCA 폐쇄 없이 절개 부위를 봉합하세요.

3. 동물 집단

  1. 쥐를 무작위로 6그룹(초기에는 각 그룹당 n = 36개)으로 나누어 신경학적 점수를 매깁니다.
    1. 뇌졸중군: MCAO 전용, 행동 억제나 약물 치료 없음.
    2. PSD 그룹: MCAO + 행동 억제 + 격리 주거, 약물 치료 없음.
    3. FXT 그룹: MCAO + 행동 억제 + 격리 하우징 + 플루옥세틴 하이드로클로라이드 가베지.
    4. YNJYP 그룹: MCAO + 행동 억제 + 격리 주거 + Yi-nao-jie-yu 처방(YNJYP) 개베지.
    5. 빈 그룹: 수술 없음.
    6. 샴 수술군: 중뇌동맥 폐색 없음.
  2. 0 또는 4 점수를 받은 쥐 또는 수술 후 사망한 쥐는 제외합니다.
    1. MCAO 후 24시간 후에 Longa7 신경학적 점수 산정을 수행하여 자격을 갖춘 쥐를 선정합니다.
    2. 5점 롱가 척도를 사용하세요: 0 = 적자 없음; 1 = 꼬리에 의해 들어 올릴 때 전다리 굴곡; 2 = 파레틱 쪽으로 원을 그리며 걷기; 3 = 파레틱 쪽으로 떨어짐; 4 = 의식 상실 또는 걷지 못하는 상태.

4. 플루옥세틴 염산염(FXT) 및 YNJYP 투여

  1. YNJYP와 FXT를 준비하세요.
    참고: YNJYP에는 여섯 가지 중국 약재가 포함되어 있습니다: Ciwujia(Acanthopanax senticosus 뿌리) 30g, Yujin(Curcuma longa rhizomes) 10g, 우웨이자(Schisandra chinensis 과일) 15g, Zhizi(Gardenia jasminoides 과일) 10g, 단셴(Salvia miltiorrhiza 뿌리) 15g, 그리고 Chuanxiong(Ligusticum chuanxiong ) 리좀) 15g (베이징 중의대학 제3부속병원 약학과에서 제공). 이전 연구8을 기준으로 위내 투여량은 9.92 g/(kg·d)로 확인되었습니다.
    1. 플루옥세틴 하이드로클로라이드 캡슐을 증류수에 녹여 사용 시 0.233 g/L의 농도를 얻습니다. 성체 복용량에 7을 곱한 기준으로 쥐 복용량을 2.33 mg/(kg·d)로 설정했습니다.
  2. 가비지를 통해 약물을 투여하세요.
    1. MCAO 1일차부터 개베지를 시작하여 실험이 끝날 때까지 진행하며, 모든 그룹에서 아침에 일관되게 시행됩니다.
    2. FXT 그룹에는 2.33 mg/(kg·d), YNJYP군에는 9.92 g/(kg·d), 뇌졸중 및 PSD 그룹에는 0.9% 생리식염수(10 mL/kg)를 투여합니다.
      참고: 1 mL 가비지 바늘을 사용하세요; 흡인을 막기 위해 바늘을 위(기관이 아닌 위)에 꽂도록 하세요.

5. 만성 경미한 스트레스(행동 억제)와 격리 주거 결합

  1. MCAO 후 7일째부터 행동 억제와 격리 주거를 시작하세요(급성 뇌졸중을 피하기 위해).
  2. 맞춤형 T자형 구속 플랫폼을 준비하세요.
    1. 플랫폼은 바닥(20cm × 10cm × 2.8cm)과 구속 공간(22cm × 6.6cm)으로 구성되어 있습니다.
    2. 구속 구역에는 쥐의 머리와 팔다리를 고정할 수 있는 슬롯과 다양한 크기의 쥐에 맞출 수 있는 세 개의 조절 가능한 스트랩이 포함되어 있습니다(그림 2, 그림 3, 그림 4).
      참고: 이 플랫폼은 천3 과 천4에서 수정되었으며, 뇌졸중 환자의 마치 자세를 모방하기 위해 앞다리 슬롯이 추가되었습니다.
  3. 매일 자제를 실천하세요.
    1. 매일 2시간 간격을 무작위로 선택하세요(예: 오전 9시부터 11시 또는 오후 2시부터 오후 4시까지).
    2. 각 쥐를 슬롯과 스트랩으로 플랫폼에 고정시키고; 호흡 억제는 하지 않도록 뻣뻣함을 조절하세요.
    3. 7일 연속으로 2시간 동안 자제를 유지하세요.
  4. 집쥐들이 격리되어 있어요.
    1. 행동 억제 시작 시 PSD, FXT, YNJYP 그룹의 쥐를 그룹 사육(우리당 5마리)에서 단일 우리로 옮깁니다.
    2. 행동 억제가 완료될 때까지(MCAO 14일 차) 단일 주택을 유지하세요.

6. 자당 섭취 검사(SCT)

참고: MCAO 후 2주, 4주, 8주에 각 그룹에서 무작위로 6마리의 쥐를 선정합니다. 모든 쥐를 SCT, OFT, FST 순서대로 검사하세요.

  1. 시험을 위해 쥐를 준비하세요.
    1. 시험 전 24시간 동안 단식하고 쥐에게 물을 끊으세요.
    2. 시험 실내 온도(23 ± 2 °C)와 조명이 주거 환경과 일치하는지 확인하세요.
  2. 시험을 진행하세요.
    1. 각 우리에 각각 150mL 병 두 개를 넣으세요: 하나는 수돗물을, 다른 하나는 1% 자당 용액입니다.
    2. 1시간 자유 마신 후에는 자당 용액과 물을 섭취한 양을 기록하세요.
  3. 자당 선호도를 계산하세요.
    1. 공식을 사용하세요: 자당 선호도(%) = (소비된 자당 용액 부피 / 총 소비량) × 100%.
    2. 음주 기간 중간에 두 병의 위치를 바꿔 위치 편향을 없애세요.

7. 오픈 필드 테스트(OFT)

참고: FST에 사용된 각 그룹에서 2주, 4주, 8주 때 동일한 쥐 배치를 선택하세요. 검사 전 24시간 동안 쥐를 단식하고 물을 끊어 일관된 생리적 상태를 유지하세요.

  1. 개방 장비 준비해.
    1. 바닥을 25개의 동일한 격자로 나누는 검은 정사각형 상자를 사용하세요.
    2. 시험실은 조용하고 어둡게 유지하세요.
  2. 시험을 진행하세요.
    1. 각 쥐를 상자 중앙 격자에 놓고 5분 타이머를 시작하세요.
    2. 수평 활동(새 격자에서 발의 4분의 3이 그리드 크로잉 횟수)과 수직 활동(발의 4분의 2이 바닥에서 떨어진 뒤쪽 수)을 핸드헬드 카운터를 이용해 수동 관찰하여 기록합니다.
    3. 중앙 격자에서 보낸 시간과 그루밍 빈도를 기록하세요(추가 행동 인사이트를 위해 선택 사항).

8. 강제 수영 테스트(FST)

참고: FST에 사용된 각 그룹에서 2주, 4주, 8주 때 동일한 쥐 배치를 선택하세요. 검사 전 24시간 동안 쥐를 단식하고 물을 끊어 일관된 생리적 상태를 유지하세요.

  1. 시험 장비 준비해.
    1. 유리 실린더에 적절한 양의 물을 채워 쥐가 발로 바닥을 지탱하지 못할 만큼 수위가 충분히 높게 만드세요.
    2. 수온을 25± 1°C로 조절하세요.
  2. 시험을 진행하세요.
    1. 각 쥐를 원통에 넣고 5분간 헤엄치게 하세요.
    2. 5분 동안 총 움직이지 않는 시간을 기록하세요.
    3. '움직임 금지'는 수동적인 부유(코를 물 위에 올리기 위한 최소한의 움직임)로, '활동'은 팔다리 젓기나 벽 긁기로 정의하세요.
  3. 검사 후 쥐 돌보기.
    1. 5분 후 쥐를 원통에서 꺼내 수건으로 말린 후 30분간 가열 램프(30 ± 2 °C)에 두어 저체온증을 예방하세요(그림 5).

9. 통계 분석

  1. 데이터를 표준편차(평균 ± SD)± 정리하세요.
  2. SPSS 버전 20.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하세요.
  3. 모수 검정을 수행하기 전에 정규성(샤피로-윌크 검정 사용)과 분산의 균일성(레벤 검정 사용)을 검증합니다. 각 그룹의 데이터는 정규 분포를 따르며 분산의 동질성을 만족합니다.
    1. 그룹 간 표본 평균 비교에는 최소 유의차이(LSD) 및 Student-Newman-Keuls(SNK) 검정과 결합하여 일방향 분산 분석(일방향 ANOVA)을 사용하세요. 분산이 불클 때는 웰치 검정을 사용하세요.
  4. 통계적 유의성을 p < 0.05로 설정하라.

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결과

관련 검출을 위해 총 5개의 실험 그룹이 이 연구에서 설정되었습니다. 각 쥐 그룹의 행동 데이터를 통계적으로 분석한 결과, 실험 4주차에 PSD 그룹 쥐의 FST 내 움직임 정지 시간이 뇌졸중군 쥐에 비해 유의하게 증가했으며, 두 그룹 간 차이는 통계적으로 유의했습니다(P < 0.01); 동시에, SCT에서 PSD 그룹 쥐의 자당 선호도는 뇌졸중군 쥐보다 유의하게 낮았으며, 실험 4주차와 8주차에 두 그룹 간 차이는 통계적으로 유의미했습니다(P < 0.01). 이러한 행동 지표의 변화를 바탕으로 본 연구에서 PSD 쥐 모델링이 성공적이었음을 알 수 있다(특정 데이터 분석은 그림 6에 나타난다).

PSD 쥐에 대한 YNJYP 개입 후, 행동 검사 결과는 이 화합물이 쥐의 우울과 유사한 행동에 유의미한 개선 효과를 보였음을 보여주었습니다. 구체적으로, YNJYP는 실험 ...

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토론

쥐 뇌 허혈 모델을 구축하는 과정에는 결찰법, 두개골 절개법, 질식 방법, 와이어 오클루전법 등 다양한 모델링 방법이 있습니다. 결찰, 두개절개술, 질식이라는 세 가지 모델링 방법과 비교할 때, 와이어 오클루전법은 상당한 독특한 장점을 보여줍니다. 이러한 장점은 주로 세 가지 핵심 측면에 있습니다: 최소 침습적 작업, 시간 및 공간 제어의 정밀성, 그리고 모델 1,2,3의 신뢰성입니다.

첫째, 수술의 침습적 특성 측면에서 보면, 봉합 방법은 다른 방법과 상당히 다릅니다. 봉합법을 사용하여 쥐 경혈 모델을 구축할 때는 쥐에 대해 두개골 절개술이나 광범위한 혈관 박리 및 결찰 수술이 필요하지 않습니다. 구체적인 수술 방법은 쥐의 목에 작은 절개를 한 후, 관...

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공개 사항

저자들은 공개할 것이 없습니다.

감사의 글

위안카이 수와 용하오 쑨이 원고를 작성했으며, 결과 해석과 토론 부분도 포함했다. 후이링 톈은 실험을 수행하고 데이터를 분석했다. 닝딩과 신왕이 원고를 검토했다. 양자통과 자오징야오는 데이터 검색에 기여했다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
성체 수컷 스프래그-도울리 쥐바이탈 리버 실험 동물 기술, 베이징, 중국아니. SCXK2012-0001300– 320g
플루옥세틴 염산 캡슐파테온 프랑스, 장쑤, 중국0943A
YNJYP의 과립베이징 중의학대학교 제3부속병원 약학과도수제
오픈 박스를 이용한 오픈 필드 테스트수제 -
나트륨 펜토페노바르비탈시그마 코퍼레이션 오브 아메리카P3761-5
폐쇄 스레드베이징 사동 바이오테크놀로지 유한회사2838-A4
강제 수영 실험용 물탱크수제 -

참고문헌

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  24. Deplanque, D., et al. Brain ischemia alters long-term response to antidepressants in mice. Behav Brain Res. 219 (2), 367-372 (2011).

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