만성 활동성 엡스타인-바 바이러스 감염에서 변형된 소아 노드 외 NK/T세포 림프종에 대한 동종 HSCT: 증례 보고서

요약

알로-HSCT는 CAEBV 변형 ENKTL 아동에서 완전한 관해와 완전한 기증자 키메리즘을 달성했습니다. 1년 추적 관찰 기간 동안 EBV 재활성화, GVHD 또는 합병증은 발생하지 않았습니다. 보조 미생태학적 준비제는 이식 관련 위험을 줄이는 데 도움을 주었습니다.

초록

본 연구는 만성 활동성 엡스타인-바 바이러스 감염(CAEBV)에서 변형된 소아 노드외 자연 살인/T세포 림프종(ENKTL)의 임상 특성, 진단 기준, 치료 요법 및 예후 특징을 탐구하여, 이러한 불응성 질환의 표준화된 임상 진단 및 치료를 위한 근거 기반 참고 자료를 제공하는 것을 목표로 했습니다. 선전대학교 산산병원에 입원한 CAEBV 변형 ENKTL 소아 환자가 이 연구에 후향적으로 등록되어 동종조혈줄기세포 이식(allo-HSCT)을 받았습니다. 환자는 여러 차례의 수술 전 화학요법 사이클 후 완전한 관해를 달성했습니다. 비피도박테리움, 지의류 박테 리아, 락 토바실러 스를 포함한 삼중 프로바이오틱스 제제가 전처리 단계와 이식 후 기간 동안 투여되었습니다. 이식 후 지속적인 완전 관해가 이루어졌으며, 기증자 키메라 현상은 100%였습니다. 이식 후 1년간의 장기 추적 관찰에서는 질병 재발, EBV 재활성화, 심각한 감염 합병증, 급성 및 만성 이식 관련 합병증이 없었습니다. 이 사례 연구는 allo-HSCT가 소아 CAEBV 변형 ENKTL 치료에 안전하고 효과적이며, 화학요법 단독 치료에 비해 장기적으로 유의미하게 우수한 예후를 보임을 확인했습니다. 미생태학적 준비제의 이식 주후 보조제 적용은 어린이의 호흡기 감염 및 이식편 대숙주 질환 위험을 줄일 수 있습니다. 이 연구는 단일 사례 연구이며 추적 관찰 기간이 제한적이기 때문에 결론의 임상적 일반화에는 일정한 한계가 있습니다.

서론

엡스타인-바 바이러스(EBV)는 감염률이 높은 이중 가닥 DNA 헤르페스바이러스로, 전 세계 인구의 90% 이상에 영향을 미칩니다. EBV 감염 후에는 바이러스가 숙주 내에서 잠복 상태에 머물거나 용해기(lytic phase)에 들어갈 수 있습니다. EBV는 경미한 감염성 단핵구증부터 만성 활동성 EBV 감염(CAEBV), EBV 관련 악성 종양, 림프증식 장애, 자가면역 질환 등 더 심각한 상태까지 다양한 질병을 유발할 수 있습니다 ^1,2. CAEBV는 T 또는 자연 살해자(NK) 세포에서 EBV 감염으로 인해 발생하는 림프증식 장애로, 전신 염증성 및 신생물학적 특징을 모두 특징으로 합니다. 이 질환은 주로 어린이와 청소년에게 나타나며, 성인일수록 예후가 더 나쁜 경우가 많습니다. 임상 증상으로는 재발 발열, 림프절병증, 간비장비대, EBV 관련 간염, 간 기능 장애, 혈소판감소증 ^3,4가 있습니다. 일부 바이러스 감염과 달리 CAEBV는 자가 제한성이 없습니다; 치료하지 않으면 혈구성 림프조직구증(HLH), 백혈병, 림프종, 다발성 장기 부전으로 진행될 수 있어 공격적이고 치명적일 수 있습니다. 2016년 세계보건기구(WHO)는 CAEBV를 EBV 관련 T 또는 NK 세포 림프증식질환으로 분류했습니다^.

외노드 NK/T세포 림프종(ENKTL)은 주로 NK 세포에서 기원하며, 드물게 T 세포에서 기원하는 또 다른 EBV 관련 외노드 악성 종양입니다. 국소 종양 괴사, 혈관 파괴, 세포독성 표현형, EBV 감염이 특징입니다. ENKTL은 주로 비강에서 발생하며, 피부, 피하 조직, 다성 장기 침범과 같은 외부 비강 병변은 매우 악성적이고 침습적이며, 빠른 진행과 불가피한 예후, 높은 재발률을 보인다⁶. 비강 외 병변이 있는 ENKTL의 5년 전체 생존율은 약 34%이며, 피외 침범 환자의 중앙 생존 기간은 4개월⁶개월에 불과합니다. ENKTL은 일반적으로 안트라사이클린 기반 화학요법에 대한 반응성이 낮으며, 항암치료 후 재발률이 높기 때문에 진행 또는 재발/불항성 ENKTL^환자에게 allo-HSCT가 유일한 치료 옵션으로 남아 ^{있습니다.}

ENKTL로 변한 CAEBV는 지속적인 염증 손상과 ENKTL의 공격적인 종양 유발 특성을 결합하여 두 질환 단독보다 예후가 더 나쁜 극히 희귀한 임상 사례입니다. 현재 이 질환에 대한 표준화된 치료 프로토콜은 없습니다. 기존의 치료 옵션으로는 화학요법, 표적 치료, 그리고 알로-HSCT가 있습니다. ENKTL 세포의 약물 내성과 CAEBV ^8,9의 지속적인 EBV 감염으로 인해 화학요법만으로는 장기적인 질병 조절에 실패하는 경우가 많습니다. HDAC 억제제(세다마이드), JAK/STAT 경로 억제제(럭솔리티닙), PD-1 단클론 항체와 같은 표적 치료제는 소규모 임상시험에서 일정한 효능을 보여주었으나, 장기적인 치료 효과와 안전성에 대해서는 추가 검증이 필요하다^10,11. 반면, 알로-HSCT는 면역 재구성을 통해 종양과 EBV 감염을 근본적으로 완치할 수 있어 적격 환자에게 가장 효과적인 치료 옵션입니다 ^5,7. 그러나 이식 후 감염과 GVHD는 여전히 예후에 영향을 미치는 심각한 문제로 남아 있습니다 ^5,12.

중국의 연구와 전문가들의 합의에 따르면, 미생태학적 개입이 종양 환자의 호흡기 감염을 줄일 수 있으며, allo-HSCT^12,13 이후 급성 위장관 GVHD에 대한 2차 치료법으로 대변 미생물 이식이 권장된다. 알로-HSCT 전 전치료(고용량 화학요법 포함)는 환자의 장내 미생태계 균형을 깨뜨리고, 장 상피를 손상시키며, 장 장벽을 손상시킬 수 있습니다. 광범위 항생제 사용은 장내 미생물군을 추가로 변화시켜 감염 위험과 GVHD^{14, 15, 16}을 증가시킵니다. 미생태학적 제제(프로바이오틱스)는 장내 세균 균형을 조절하고 점막 면역 장벽을 강화하며 기증자 T 세포 활성화를 억제하여 감염 위험을 줄여 GVHD 12,13,14를 감소시킵니다.

사례 발표:

우리는 CAEBV에서 전환된 15세 여성 환자로, allo-HSCT와 보조 삼중 미생태학적 제제 병행을 받은 사례를 제시합니다. 이 증례 보고서는 임상 진단, 치료 과정 및 추적 결과를 상세히 다루며, 유사한 희귀 사례 관리를 위한 실질적인 임상 참고 자료를 제공하는 것을 목표로 합니다.

프로토콜

이 연구는 선전대학교 부속 난산병원 윤리위원회(번호: ky-2026-0570701)의 승인을 받았습니다. 날짜: 2026년 5월 9일). 환자의 법적 보호자로부터 이 사례 보고서 및 관련 임상 데이터 출판에 대한 서면 동의서가 서명되고 취득되었습니다. 모든 절차는 헬싱키 선언을 따랐다. 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

포함 및 제외 기준
본 연구에 포함된 환자는 18세≤나이였으며, 표준 진단 기준에 따라 만성 활동성 엡스타인-바 바이러스(CAEBV) 감염과 병리학적으로 확진된 EBER 양성 외 자연 살해자/T세포 림프종(ENKTL)으로 확정 진단을 받았습니다. 등록된 모든 환자는 화학요법 또는 동종 조혈모세포 이식(allo-HSCT)에 대한 금기증이 없었으며, 10/10 인간 백혈구 항원(HLA) 매칭 기증자가 있었고, 연구 참여 및 장기 추적 관찰에 대해 법적 보호자로부터 자발적인 서면 동의를 받았습니다. 동반 악성 종양 또는 중증 자가면역 질환이 있거나, 치료 프로토콜에 사용된 화학요법제 또는 미생태학적 제제에 대한 과민증이 확인되었거나, 임신 중이거나 수유 중이거나, 지리적 제약이나 기타 불가피한 요인으로 예정된 추적 관찰을 완료하지 못한 환자는 제외되었습니다.

1. 진단 방법

1. 임상 증상 수집
   1. 환자의 주요 증상(발열, 인후통, 기침, 흉통 등), 발병 시기, 지속 시간, 치료 중 변화가 기록되었습니다.
2. 실험실 검사
   1. 일상적인 혈액 검사: 혈액학 분석기를 사용하여 백혈구 수, 림프구 비율, 혈소판 수 등을 측정하기 위해 말초 혈액 도말 분석을 수행했습니다.
   2. EBV-DNA 검출: 혈장 및 혈구 EBV-DNA 복제 번호를 실시간 PCR을 통해 검출하였으며; 혈액 세포 EBV-DNA가 양성일 경우, 감염된 세포 소집을 확인하기 위해 림프구 분류를 수행했습니다.
   3. 면역학적 지표: 용해성 CD25 수용체 수준과 NK 세포 활성을 유세포분석을 통해 검출하였다.
   4. 생화학적 검사: 간 기능, 신장 기능, 응고 기능 등은 자동 생화학 분석기를 사용하여 검출되었습니다.
3. 영상 검사
   1. PET-CT 스캔을 통해 병변 침범 정도, 치료 반응, 추적 관찰 중 재발 여부를 평가하였다.
4. 병리학적 및 면역조직화학적 검사
   1. 두피 종양의 생검을 실시하고, 병리학적 절제를 준비했으며, 헤마톡실린-에오신 염색 및 면역조직화학적 염색(CK, CD3, CD5, CD10, CD4, CD8, CD2, CD7, CD43, CD20, CD56, Granzyme B, TIA-1, Ki-67, CD79a, CD34, CD117, TdT, EBER 등 검출)을 수행하여 병리학적 유형과 EB 감염 상태를 확인하였습니다.
5. 골수 검사
   1. 골수 도말 검사, 병리 검사, 유세포검사 등을 통해 골수 관련 여부를 평가하였다.

2. 치료 절차

1. 항암치료 요법
   1. VDLP 요법: 빈크리스틴 2mg을 1일, 8일, 15일, 22일차에 투여; 독소루비신 리포솜 20mg은 1일, 8일, 15일, 22일차에 투여되었습니다. 페가스파르가세는 2일차와 16일차에 투여되었고; 프레드니손 80mg은 1일째부터 21일째까지 투여되었습니다.
   2. MEAD 요법: 1일째에 미톡산트론 리포좀 30mg을 투여; 에토포사이드 100mg은 2일째부터 4일째, 15일부터 16일째에 투여되었습니다. 덱사메타손 10mg은 2일째부터 4일째, 15일부터 16일째에 투여되었습니다; 시타라빈 100mg은 2일차부터 5일째까지 투여되었습니다.
   3. Gemox + 페가스파르가제 요법: 1일차와 8일차에 Gemcitabine 1.5g을 투여; 2일째에는 페가스파르가세 3750 IU가 투여되었고; 옥살리플라틴 150mg을 1일째에 투여했습니다.
   4. HLH04 요법(단기): 1일차부터 2일째에 에토포사이드 100mg을 투여; 덱사메타손 10mg은 1일째부터 7일째까지 투여되었습니다.
   5. 통합 화학요법: 1일째에 젬시타빈 1.5g을 투여; 1일째에 옥살리플라틴 150mg을 투여하였고; 2일째에는 페가스파르가세 3750 IU가 투여되었고; VP-16 (에토포사이드) 100mg이 1일차부터 2일차까지 투여되었고; 덱사메타손 10mg이 1일차부터 7일째까지에 투여되었습니다. 중추신경계 침범을 방지하기 위해 요추천자를 통한 시타라빈과 메토트렉세이트의 척수내 주사가 시행되었습니다.
2. 줄기세포 동원 및 채집
   1. 기증자(환자의 25세 여동생, HLA 10/10 일치, 혈액형 A+, EBV 혈청혈: EBV-VCA-IgG(−), IgM(−), EA-IgG(−), NA-IgG(−); EBV-DNA 검출 불가)은 4일간 하루 두 번, 5 μg/kg의 과립구 콜로니 자극 인자를 피하 주입하여 줄기세포를 동원시켰습니다.
   2. 5^일 째 아침에는 혈액 세포 분리기를 사용해 말초혈 줄기세포 현탁액 200mL를 채취했으며; 10mL 줄기세포 봉지 3개가 예비로 예약되어 있었다.

3. 이식 전 준비

1. 컨디셔닝 치료 일주일 전, 환자는 장내 세균을 제거하기 위해 경구용 레보플록사신을 복용하기 시작했습니다.
2. 참고: 레보플록사신은 18세 이상 성인에게 적응증이 적용되며; 이식 전 16세 이상이었으며, 키와 몸무게가 성인 혈종양 범주에 해당하는 성인 기준을 충족하였으며; 보호자는 잠재적 위험에 대해 충분히 통보받았고 사전 동의서에 서명했습니다.
3. 이식 전 평가, 장기 기능 검사, 감염 선별, 체력 평가가 수행되었습니다.
4. 약물 목욕 후, 환자는 엄격한 무균 격리를 위해 클래스 100 층류 병동으로 이송되었습니다.

4. 이식 컨디셔닝 요법

1. 미톡산트론 리포좀 강화 BUCY 프로토콜이 채택되었습니다: 8일째에 미톡산트론 리포좀 40mg을 투여하였고; 부술판 3.2 mg/kg은 -7일, -6일, -5일에 투여되었으며(부술판 혈중 농도는 모니터링되었고, 치료 범위는 600–900 ng/mL로 유지됨); 사이클로포스파마이드 50 mg/kg이 -4일과 -3일에 투여되었고; 항흉막세포 글로불린 1.5 mg/kg이 -5일, -4일, -3일에 투여되었습니다.

5. 줄기세포 주입

1. 총 170mL의 기증 조혈줄기세포 현탁액(CD34+ 세포 수: 2.94 × 10⁶/kg, 핵 세포 수: 5.7 × 10⁸/kg)이 5–10 mL/분의 주입 속도로 환자에게 수혈되었습니다.

6. 이식 후 지지 치료 및 예방

1. 항감염 예방: 진균 예방을 위해 플루코나졸, 바이러스 예방을 위해 발라시클로버를, 폐시시스티스 지로베시성 폐렴에 트리메토프림-설파메톡사졸을 투여했습니다; 복합 클로르헥시딘은 구강청결제로 사용되었고, 국소 예방을 위해 레보플록사신 안약이 사용되었습니다.
2. 장기 보호: 항구토제, 수분 보충, 알칼리화 약물이 화학요법 중 간과 신장 기능을 보호하기 위해 투여되었으며; 중추신경계 독성을 방지하기 위해 부술판과 함께 발프로산나트륨과 페니토인을 투여하였다.
3. GVHD 예방: 사이클로스포린과 단기 메토트렉세이트를 병용하였다.
4. 조혈 회복 촉진: 이식 후 육아구 콜로니 자극인자와 혈전생성자를 투여하였다.
5. 미생태학적 준비 투여: 컨디셔닝 치료 전에 비피도박테리움, 이케니포르메스, 락토바실러스의 3복 프로바이오틱 요법을 투여하고, 이식 후 기간 동안 하루 3회, 각 1주머니를 복용했습니다.

7. 이식 후 모니터링 및 추적 관찰

1. 조혈 재구성 모니터링: 호중구 및 혈소판 이식(호중구 수치 ≥0.5 × 10⁹/L 3일 연속, 혈소판 수치 ≥20 × 10⁹/L 수혈 지원 전까지 매일 혈액 검사를 시행).
2. 키메라 모니터링: 이식 후 1, 2, 3, 6, 12개월 시점에 PCR 기반 DNA 지문 인식을 사용하여 키메라 비율을 검출하였습니다.
3. EBV-DNA 모니터링: 혈장 및 혈구 EBV-DNA 복제 수가 월별로 검출되었으며; 혈액 세포 EBV-DNA가 양성일 경우, 감염된 세포 소집을 확인하기 위해 림프구 분류를 수행했습니다.
4. 영상 추적 관찰: 이식 후 3개월과 12개월에 PET-CT 스캔을 시행하여 치료 반응을 평가하였습니다.
5. 합병증 모니터링: 급성 및 만성 GVHD, 감염 및 기타 이상반응의 발생이 기록되었습니다.

결과

일반 정보

환자는 15세 여성으로, 2022년 10월에 원인 불명의 열을 내원했습니다. 발열은 주로 밤에 발생했으며, 최고 체온은 38.3 °C였고 인후통, 오한, 피로감을 동반했습니다. 초기 혈액 검사에서 백혈구 수가 약간 감소하고, C-반응성 단백질 수치가 정상이며, 림프구 수치가 상승했고, EBV-DNA 수치가 1.50 ×^{10 3} copys/mL로 나타났으며, 이로 인해 감염성 단핵구증 진단이 내려졌습니다. 증상이 있는 치료를 받고 지지 치료를 받은 후 증상이 호전되었습니다. 그러나 3개월 후 재발적인 열이 나타났고, 체온은 38.5°C에 달했으며, 마른 기침과 왼쪽 전두엽과 측두엽에 1cm × 1cm 크기의 혹이 나타났으며, 양측 경추 림프절이 다발적으로 커졌다. 반복 EBV-DNA 검사에서 1.99 ×^{10 3} copy/mL 수치가 나타났으며, 말초 혈액 도말 검사에서 38%의 림프구가 검출되어 CAEBV 진단과 일치하였다(진단 기준 충족: 6개월 이상 지속된 감염성 증상, EBV-DNA 지속 상승). 간시클로버, 해열제, 체액 교체 치료를 받았음에도 불구하고 증상은 계속되었습니다. 2023년 2월까지 환자는 지속적인 고열과 지속적으로 40°C를 넘는 열, 오른쪽 흉통과 가슴 답답함을 경험했습니다. 양전자 방출 단층촬영-컴퓨터 단층촬영(PET-CT)은 왼쪽 전두엽, 측두엽, 두정엽 영역에서 피하 연조직의 두꺼움과 함께 대사 활동이 증가하는 것을 확인하였습니다. 또한, 오른쪽 흉막의 확산성 비후와 대사 활동 증가, 양측 횡격막 깊숙이 위치한 다수의 고대사 및 확대된 림프절, 그리고 오른쪽 늑골 및 왼쪽 치골에 과대사 초점이 관찰되어 악성 림프피조혈 종양의 다기관 침범 가능성이 높음을 시사합니다(그림 1A).

두피 종양 생검 결과 ENKTL 병리와 일치하는 병리가 발견되었습니다. 대부분의 생검 조직에서 괴사 변화가 관찰되었으며, 줄무늬 근육 조직의 괴사도 포함되었습니다. 잔류 혈관 주변 부위에 크고 어두운 염색을 띠는 비정형 세포가 침투하는 것이 관찰되었으며, 배경에는 풍부한 핵 잔해가 존재했다. 면역조직화학 소견은 다음과 같았습니다: CK (-), CD3 (+), CD5 (-), CD10 (-), CD4 (-), CD8 (+), CD2 (+), CD7 (-), CD43 (+), CD20 (-), CD56 (+), Granzyme B (+), TIA-1 (+), Ki-67 (높은 증식 지수, ~90%), CD79a (-), CD34 (-), CD117 (-), TdT (-) 및 EBER (+) (그림 2). 분자 병리학 결과 엡스타인-바 바이러스 암호화된 RNA 양성성이 확인되었습니다. 골수 도말, 병리, 유세포검사 소견은 특별하지 않았다. 환자는 초기 단계에서 림프절병증이 있었으나, 림프절 생검이 이루어지지 않아 ENKTL의 초기 발병 시기를 정확히 알 수 없었습니다. 최종 진단: ENKTL이 CAEBV에서 변형됨.

화학요법 주기

환자는 2023년 3월 8일부터 VDLP 요법으로 항암치료를 시작했으며, 빈크리스틴(1, 8, 15, 22일차 2mg), 독소루비신 리포솜(1, 8, 15, 22일차 20mg), 페가스파르가제(2일차와 16일차), 프레드니손(1일차부터 21일차까지 80mg)이 포함되었습니다. 동시에 증상 치료와 지지 치료가 강화되었습니다. 항암치료 후 환자는 발열과 비정상적인 응고 기능을 동반한 호중구 감소증이 발생하였다. 이러한 합병증은 세페라존-설박탐, 메로펜넴, 카스포펑진 항감염 치료로 관리되었습니다. 또한 냉침전물, 혈장, 혈소판을 포함한 혈액 제물의 수혈도 시행되었습니다. 첫 번째 항암치료 주기 후 림프절이 약간 축소되었으나, 열은 간헐적으로 재발했습니다. 환자는 HLH-2004 지침에 따른 8가지 진단 기준 중 6가지를 충족했습니다: (1) 지속성 발열; (2) 용해성 CD25 상승(4213 U/mL); (3) NK 세포 활성 감소(13.8%); (4) 혈청 페리틴 742.5 ng/mL (정상: 13–150 ng/mL); (5) 비장종양; (6) 골수 도말에서 HLH 진단 기준을 충족하는 식혈구 증가¹⁷. 2023년 4월 7일, 화학요법 요법은 MEAD로 전환되었습니다(이유: MEAD 요법에는 HLH 복합 림프종에 더 적합한 미톡산트론 리포솜과 에토포사이드 등 더 강력한 항종양 및 항염증제가 포함되어 있습니다). 이 성분은 미톡산트론 리포솜(1일차 30mg), 에토포사이드(2–4일차와 15–16일차 100mg), 덱사메타손(2–4일차, 15–16일차 10mg)으로 구성됩니다. 그리고 시타라빈(2일째부터 5일째 100mg)을 복용합니다. 2023년 4월 10일, 환자의 열이 호전되어 최대 37.5 °C까지 상승하여 초기 반응을 나타냅니다. 2023년 4월 17일에 발열이 재발했으며, 감염으로 인해 합병되었습니다. 2023년 4월 26일에 면역 체크포인트 억제제가 추가되었고, 이후 열은 완전히 가라앉았습니다. 2023년 5월 4일, 환자는 Gemox 화학요법과 페가스파르가제를 병행하여 투여받았습니다(이유: Gemox 요법은 ENKTL의 1차 화학요법이며, 페가스파르가제 첨가가 항종양 효과를 더욱 높여 CR을 강화할 수 있음). 여기에는 젬시타빈(1일차와 8일차 1.5g), 페가스파르가제(2일차에 3750 IU), 옥살리플라틴(1일차 150mg)이 포함되었습니다. 추가로, HLH 문제를 해결하기 위해 단기 HLH04 요법(1-2일째에 에토포사이드 100mg, 1일부터 7일째에 덱사메타손 10mg)이 시행되었습니다. 이후 골수 억제 단계에서 환자는 복부 감염이 발생했으며, 티게사이클린, 세페라존-설박탐, 항진균 치료를 위한 카스포퐁진 등 치료로 점차 조절되었습니다. 2023년 5월 27일 재확인된 PET-CT 스캔에서 병변이 완전히 해소되었고, 환자는 완전한 관해를 달성한 것으로 평가되었습니다(그림 1B). 2023년 6월 5일, 젬시타빈(1일차 1.5g), 옥살리플라틴(1일차 150mg), 페가스파르가제(2일차 3750 IU), VP-16(에토포사이드, 1-2일차 100mg), 덱사메타손(1일차부터 7일차까지)으로 통합 화학요법을 다시 시작하였습니다. 림프종으로 인한 중추신경계 침범을 예방하기 위해 요추천자를 통한 시타라빈과 메토트렉세이트 수강내 주사도 투여되었습니다. 완전히 HLA와 일치하는 기증자가 확인되자, 환자는 알로-HSCT를 받았습니다.

줄기세포 채취 및 착상 검사

환자는 HLA 10/10 매칭을 받은 완전히 일치하는 형제자매 기증자를 가지고 있었습니다. 기증자는 환자의 25세 여동생으로, 두 사람 모두 혈액형이 A+였다. 줄기세포를 움직이기 위해 기증자에게 5 μg/kg의 과립구 콜로니 자극 인자를 하루 두 번 피하 주사하여 4일간 투여했습니다. 5^일 째 아침에는 혈액 세포 분리기를 사용해 말초혈 줄기세포 현탁액 200mL를 채취하였습니다. 이식 당일, 수집한 현탁액 170mL를 환자에게 다시 수혈했습니다. 주입된 세포는 CD34+ 세포 수× 10⁶/kg, 핵 세포 수는 5.7 × 10⁸/kg을 포함하였습니다. 추가로, 각각 10mL가 들어 있는 줄기세포 3봉지를 예약했으며, CD34+ 세포 수는 0.17 ×^{10 6}/kg, 핵 세포 수는 0.34 × 10⁸/kg이었습니다. 이식 후에는 재발 예방을 위해 기증자 림프구 주입이 시행되었습니다. 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월에 착아 상태를 모니터링합니다. 기증자와 수혜자가 동성이기 때문에, PCR 기술을 통한 DNA 지문 인식을 통해 키메라 현상을 모니터링할 예정입니다. 추적 관찰 기간은 2024년 9월까지 계속되며, 조혈 재구성, 급성 및 만성 GVHD 또는 기타 합병증 발생 분석, 영상 결과, EBV-DNA 수치, 키메리즘 비율 추적이 가능합니다.

이식 과정과 결과

환자는 이식 전 준비를 완료하고 미톡산트론 리포좀 강화 BUCY 컨디셔닝 요법을 받았다(미톡산트론 리포솜 첨가 이유: 강한 항종양 활성을 가지며, 잔류 종양 세포 및 EBV 감염 세포의 죽임을 강화하며, 부술판 및 사이클로포스파마이드와 시너지 작용하여 이식 효과를 향상시킴); 줄기세포 주입 전 8일 간격으로 투여, 기증자 줄기세포 착립에 영향을 주지 않으면서 약 40시간의 약물 대사를 위한 충분한 시간을 확보합니다. 2023년 7월 7일, 줄기세포 주입이 성공적으로 완료되었고, 이후 항감염, GVHD 예방, 조혈 회복 촉진 등 지지 치료가 이어졌습니다. 이식 4^일 째에 환자는 복통, 발열, 호중구 감소증을 경험했으며, 복부 감염으로 인해 복부가 복잡해졌습니다. 세균 감염에 메로펜넴과 티게사이클린, 항진균 치료를 위한 카스포퐁진 치료 후 증상이 호전되고 체온이 정상으로 돌아갔습니다. 호중구와 혈소판 이식은 이식 후 12일째에 이루어졌고, 한 달 후 전혈구 수치가 정상으로 돌아왔습니다. 골수 생검에서는 활발한 핵 세포 증식이 있었고, DNA 지문 채취 검사에서는 기증자 세포 착립률이 100%로 나타났습니다. 이식 후 1년 이상 모니터링되었으며, 급성 또는 만성 GVHD나 감염과 같은 합병증은 관찰되지 않았습니다. 후속 조치는 2024년 9월까지 진행 중입니다. 이식 후 3개월과 12개월에 실시된 PET-CT 스캔 결과, 환자는 완전한 관해 상태에 남아 있었습니다. 이식 후 혈장 내 EBV-DNA는 검출되지 않았으며, 혈액 세포 내 저농도 EBV-DNA가 가끔 나타나는 것은 정상으로 간주되었습니다(그림 3). 이식 후 1개월과 6개월의 DNA 지문 채취 결과, 100% 기증자 착립이 확인되었으며, 완전한 기증자 조혈이 입증되었습니다(그림 4). 림프구 하위 분석 결과 이식 후 CD3+CD8+ 세포와 EBV 감염 CD56+ 세포는 검출되지 않는 것으로 나타났습니다(그림 4).

그림 1: 치료 및 추적 관찰 중 PET-CT 영상 결과. (A) 유도 전 화학요법 PET-CT 이미지: 왼쪽 전두측두엽-두정 부위, 오른쪽 흉막, 양측 횡격막 아래 림프절의 피하 연조직에 림프종이 침범하여 대사 활동이 증가함을 보여준다. (B) 유도 화학요법 후 PET-CT 영상에서 모든 병변의 완전한 해소를 보여주며, 완전한 관해와 일치합니다. (C, D) 이식 후 3개월 (C) 과 12개월 (D) 에 촬영된 PET-CT 추적 영상은 지속적인 완전 관해를 보였습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 2: 두피 종양의 병리학적 및 면역조직화학적 소견. 생검 조직에서 괴사 변화가 관찰되었고; 비정형 대형 고염색 세포가 잔류 혈관 주변에 침투했으며, 배경에는 풍부한 핵 잔해가 있었습니다. 면역조직화학: CK(-), CD3(+), CD5(-), CD10(-), CD4(-), CD8(+), CD2(+), CD7(-), CD43(+), CD20(-), CD56(+), Granzyme B(+), TIA-1(+), Ki-67 (증식지수 ~90%), CD79a(-), CD34(-), CD117(-), TdT(-), EBER(+), EBV 관련 외 NK/T 세포 림프종과 일치함. 스케일 바: 100 μm. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하세요.

그림 3: 에프스타인-바 바이러스 DNA 농도의 동적 모니터링. (A) 에프스타인-바 바이러스(EBV) DNA 농도의 시간에 따른 수치. 혈장 EBV-DNA는 이식 후 모든 시점에서 검출되지 않아 EBV 재활성화가 없음을 나타냈다. (B) 시간에 따른 세포 EBV-DNA 수치. 이식 후 간헐적으로 저농도 EBV-DNA가 발견되었으나, 명백한 임상적 의미는 없었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 4: 이식 후 키메라 분석 및 엡스타인-바 바이러스 감염 림프구 하위 집합의 검출. (A) 이식 전 수혜자의 DNA 지문 인식 프로필. (B) 이식 후 1개월 후 DNA 지문 분석 결과, 100% 기증자 키메라 현상과 완전한 기증자 유래 조혈 결과. (C) 이식 전 림프구 하위 분석 결과, CD3+CD8+ 및 CD56+ 세포에서 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염이 입증됨. (D) 이식 후 림프구 하위 분석 결과, EBV 감염 CD3+CD8+ 또는 CD56+ 세포가 검출되지 않아 EBV 감염이 완전히 제거됨을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

토론

ENKTL로 전환된 CAEBV는 매우 희귀하고 공격적인 임상적 질환으로, 지속적인 EBV 유발 림프구 증식과 악성 변형을 모두 포함하기 때문에 두 질환 단독보다 예후가 더 나쁘다 ^7,17,18. 조기 진단과 적시에 개입하는 것이 환자 치료 결과를 개선하는 데 매우 중요합니다. 이 경우 환자는 처음에 감염성 단핵구증과 유사한 증상을 보였으나 CAEBV로 진행되었고, 결국 다기관 침범을 동반한 ENKTL로 발병하였습니다. 진단은 임상 증상, EBV-DNA 검출, 병리학적 및 면역조직화학적 검사(EBER 양성은 EBV 관련 종양의 주요 지표)를 통해 확립되었습니다^18,19. 이 사례의 한계는 조기 림프절 생검이 없어 ENKTL 변형의 정확한 시기를 파악할 수 없었다는 점입니다; 따라서 림프절병증이나 종양 병변이 있는 CAEBV 환자에게는 진단 놓치거나 치료 지연을 피하기 위해 적시에 생검을 권장합니다.

CAEBV의 치료 원리는 주로 염증 조절, 항종양 화학요법, 면역치료에 중점을 둡니다. 최근의 발전으로 새로운 치료법이 도입되었습니다. 예를 들어, HDAC 억제제인 세다마이드는 EBV에 감염된 T 세포를 제거할 수 있습니다. 면역화학요법과 표적 치료가 어느 정도 이점을 제공할 수 있지만, 치료 전략을 개선하고 CAEBV 환자의 치료 결과를 개선하기 위해서는 보다 광범위한 실험실 및 임상 연구가 필요합니다. 이식 기준을 충족하는 경우, 알로-HSCT는 여전히 가장 효과적인 치료 옵션으로 남아 있습니다. 치료는 일반적으로 면역억제를 통해 염증 반응을 조절하는 것으로 시작되며, 이어서 EBV 감염 림프구를 제거하는 화학요법으로 진행됩니다. 마지막으로 알로-HSCT는 면역 체계를 회복하고 궁극적으로 완치를 달성하기 위해 시행됩니다. 면역억제 및 화학요법 후 CAEBV가 비활성 단계에 들어서면 생존 가능성을 극대화하기 위해 가능한 한 빨리 알로-HSCT를 시행하는 것이 필수적입니다.

CAEBV가 ENKTL로 전환된 후, 환자는 에토포사이드, 리포솜 독소루비신, 미톡산트론 리포좀, 페가스파르가제, 면역 체크포인트 억제제, 세다마이드, 호르몬 등 다약물 요법 4주기를 투여한 후 빠른 완전 관해를 달성했습니다. 모든 증상과 징후가 가라앉자 알로-HSCT가 신속히 시행되었습니다. 치료의 효과는 EBV-DNA 정량 및 PET/CT 스캔을 통해 모니터링되었습니다. 이식 과정에서 EBV-DNA 농도가 점진적으로 감소하는 것은 좋은 질병 방제를 나타냈습니다. EBV에 감염된 기억 B 세포가 체내에 남아 있을 수 있기 때문에, 혈액 세포 내 EBV-DNA 측정은 부정확성에 취약할 수 있습니다. 따라서 혈장 EBV-DNA 수치를 평가하는 것이 권장됩니다. 임상적으로 많은 실험실에서 혈장과 혈구의 EBV-DNA를 동시에 모니터링합니다. 원발 질환이 관해 상태에 머무르면 혈장 EBV-DNA 검사는 계속 음성으로 나와야 합니다. 혈구 EBV-DNA가 양성일 경우, 감염된 림프구 하위 집합을 확인하기 위해 림프구 분류를 통한 추가 분석이 필요합니다. 이식 전 NK 또는 T 세포가 감염된 경우, 질병 재발 가능성을 고려해야 합니다. 반대로 B 세포가 감염된 경우, 이식 후 림프증식 질환 발병을 예방하기 위해 EBV-DNA 복제수 변화를 면밀히 모니터링하는 것이 필요합니다. 이는 혈장 및 혈구 EBV-DNA의 동시 모니터링과 양성 혈액 세포 EBV-DNA의 림프구 분류를 결합하면 오진이나 진단 실패를 방지할 수 있음을 시사합니다.

더불어, 알로-HSCT 관련 합병증은 CAEBV 및 ENKTL 환자의 예후와 생존율에 유의미한 영향을 미칩니다. 특정 박테리아가 GVHD 조절에 미치는 역할은 중요한 탐구의 길을 제시합니다. 알로-HSCT 전 전치료는 종종 고용량 화학요법과 방사선 치료를 포함하며, 환자의 장내 미세생태학적 균형을 깨뜨려 장 상피 손상과 장 장벽 손상을 초래할 수 있습니다. 알로-HSCT 중 예방 및 치료를 위해 광범위 항생제를 사용하면 환자의 장내 미생물군이 추가로 변화하여 감염 위험을 높일 수 있습니다. 단기 프로바이오틱스 투여는 감염 위험을 높이지 않는다는 점을 유의해야 합니다. 이식 전 레보플록사신으로 장내 오염을 제거하고 층류 병동에서 엄격한 무균 격리를 하면 병원성 세균 침입이 줄어들고, 프로바이오틱스는 장내에 빠르게 정착하여 보호 장벽을 형성할 수 있습니다 20,21,22. 알로-HSCT 후 장내 미생물군 개선을 위해, 항생제 요법 조정, 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스 투여, 분변 미생물 이식 시행, 기타 마이크로바이옴 증진 제제 사용 등의 전략이 예후를 크게 향상시킬 수 있습니다 14,15,16. CAEBV 병력이 있는 ENKTL 환자와 원발성 ENKTL 환자 간 치료 요법에는 차이가 있습니다: (1) EBV 재활성화로 인한 질병 재발을 방지하기 위한 EBV 감염 통제 강화(이식 후 장기 항바이러스 예방); (2) CAEBV 환자가 2차 HLH에 취약하기 때문에 HLH에 대한 경계(용해성 CD25 및 NK 세포 활성의 면밀한 모니터링); (3) CAEBV 환자의 기존 면역 기능 장애로 인한 감염 예방 강화(장기간 항생제 예방 및 강화된 장 오염 제거).

이 사례에는 제한도 있습니다: 표본 크기가 적고 추적 관찰 기간이 1년인 단일 사례 보고서이며; 치료 계획의 장기 예후와 일반화 가능성은 대규모 표본 다기관 연구에서 검증되어야 합니다. 향후 연구 방향은 다음과 같습니다: (1) 이식 후 감염 및 GVHD 예방에 있어 미생태학적 제제의 작용 기전 탐구; (2) CAEBV에서 전환된 ENKTL에 대한 보다 개인화된 컨디셔닝 요법과 표적 치료 개발; (3) 다기관 협력을 통해 이 희귀질환에 대한 표준화된 진단 및 치료 프로토콜을 수립합니다.

결론적으로, allo-HSCT는 CAEBV에서 전환된 ENKTL 소아 환자에게 효과적인 치료 옵션입니다. 다주기 화학요법을 통해 적시에 CR을 달성하고, 완전히 일치하는 기증자를 대상으로 한 allo-HSCT 시술과 합병증 예방을 위한 보조제 미생태학적 준비를 통해 환자의 치료 결과를 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 사례는 유사한 희귀 사례를 진단하고 치료하는 데 귀중한 임상 경험을 제공합니다.

재료

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이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
Anthracycline Liposome	CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd.	국가 의약품 승인 번호 H20113320	독소루비신 염산염 리포솜 주사, 20mg/10mL, 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양에 사용
항응고제 (헤파린 나트륨)	장저우 Qianhong 생화학 제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H32022088	비분획화 헤파린, 주사 10000 USP 단위/mL, 항응고제 치료에 사용
혈액 세포 분리기	Terumo BCT, 미국	모델: COBE Spectra	혈액 세포 분리 시스템, 혈소판 분리 및 줄기 세포 수집에 사용
카바페넴 (메로페넴)	장쑤 루이시 생명 공학 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H20243624	광범위 항생제, 주사용 동결 건조 분말 1g/바이알, 중증 세균 감염에 사용
세팔로스포린 (세프트리악손)	심천 리지안 제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H20058024	3세대 세팔로스포린, 주사용 동결 건조 분말 1g/바이알, 세균 감염에 사용
복합 설폰아미드 (설파메톡사졸-트리메토프림)	테이이 제약 그룹 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H44023640	복합 항생제, 800mg/160mg/정, 세균 및 원생동물 감염에 사용
시타라빈	화이자 제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H20205028	항대사체, 주사용 동결 건조 분말 100mg/바이알, 급성 골수성 백혈병 및 림프종에 사용
덱사메타손	허난 룬홍 제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H41020330	글루코코르티코이드, 4mg/정, 화학 요법 시 항염 및 면역 억제제로 사용
EBER 프로브	Dako (Agilent), 덴마크	Y5200	in situ 하이브리드화 프로브, 비오틴 표지, EBV 암호화 작은 RNA 검출에 사용
EBV 관련 표현형 항체 (EBNA-1)	Abcam, 영국	ab40794	다클론 항체, 토끼 항-EBNA-1, EBV 감염 검출에 사용
에토포시드	치루 제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H20143143	토포이소머라제 II 억제제, 주사 100mg/5mL, 림프종 및 고형 종양에 사용
유세포 분석기	BD Biosciences, 미국	모델: FACSCanto II	6색 유세포 분석기, 세포 표현형 분석 및 면역 표현형 검사에 사용
젬시타빈	장쑤 하우젠 제약 그룹 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H20030104	항대사체, 주사용 동결 건조 분말 200mg/바이알, 췌장암 및 혈액학적 악성 종양에 사용
혈액학 분석기	시스멕스, 일본	모델: XN-9000	자동 혈액학 분석기, 5부분 차등 분석, 전체 혈액 수치 분석에 사용
조혈 성장 인자 (G-CSF)	케싱 바이오제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 S20103004	과립구 콜로니 자극 인자, 주사 300mcg/mL, 호중구 감소증 예방에 사용
면역 억제제 (시클로스포린)	리촨 그룹 제약 공장	국가 의약품 승인 번호 H10950335	칼시뉴린 억제제, 100mg/캡슐, 이식 후 면역 억제에 사용
레보플록사신	창춘 해월 제약 유한 공사	국가 의약품 승인 번호 H20203307	플루오로퀴놀론, 750mg/정, 호흡기 및 요로 감염에 사용
림프종 관련 표현형 항체 (CD20)	Dako (Agilent), 덴마크	M0755	단클론 항체, 마우스 항-인간 CD20, B-세포 림프종 검출에 사용
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