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연구 논문

이식 연구를 위한 기증자 심장 림프관 소작술 을 이용 한 마우스 모델

262 조회수

⸱

DOI:

10.3791/69959

⸱

2026년 1월 16일

 ,  ,  ,  , 
1Beijing Key Laboratory of Xenotransplantation, Animal Experimental Centre, National Centre for Cardiovascular Disease, Department of Cardiac Surgery, State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

우리는 심장 이식에서 기증자 심장 림프 절제술의 새로운 마우스 모델을 개발했습니다. 이 모델은 기증자 림프관의 교란이 급성 거부 반응을 완화하고 심근 손상을 감소시키며 이식편 생존을 연장함을 보여주어 이식 면역에서 심장 림프 기능에 대한 새로운 통찰을 제공합니다.

초록

최근 몇 년간 심장 림프관에 대한 관심이 점점 커지고 있지만, 기증 심장 림프계와 심장 이식에서 급성 거부 반응 사이의 관계는 아직 밝혀지지 않았습니다.

정상 마우스에서 심장 림프 절제술 전후로 심장 전기생리학적 활동이 평가되었습니다. 기증자 심장의 주요 림프관은 에반스 블루 주사로 시각화되었고, 이후 전기소작술로 소환되었다. 림프 절제술을 받은 심장을 이용해 기증자 심장 림프 기능 장애를 특징으로 한 심장 이식 모델이 확립되었습니다. 심장 이식 기능은 심초음파, 서부 블롯 검사, ELISA를 통해 평가하였다. 기증자 림프절제술이 급성 거부 반응에 미치는 영향은 헤마톡실린-에오신(HE) 염색과 이식편 생존 시간 모니터링을 통해 평가하였다.

심전도 결과는 림프 절제술 전후의 심장 전기생리학에 유의미한 변화가 없음을 보여주어 주요 심장 혈관이 손상되지 않았음을 확인했습니다. Evans Blue는 심장 꼭대기에 주입되어 림프관을 표시했습니다. 주요 림프는 전기소작술로 소환되었습니다. 소작술이 끝난 후 쥐들은 헤파린화되었고, 이후 심장을 채취했습니다. 대동맥과 폐동맥이 절단되었고, 상/하대정맥과 폐정맥이 결찰되었습니다. 준비된(소작된) 기증자 심장을 이식했습니다. cTnI 수치와 박출률은 림프 절제술이 심장 손상을 악화시키지 않음을 보여주었습니다. HE 염색 검사는 기증자 심장 림프세포의 소작술이 급성 거부 반응을 완화하고 심근 손상을 줄이며 이식편 생존 기간을 연장시킨다는 것을 밝혀냈습니다.

우리는 기증자 심장 림프 기능 장애를 가진 쥐 심장 이식 모델을 성공적으로 확립하고, 기증자 심장 림프의 소작술이 급성 거부 반응을 완화하고 심근 손상을 완화하며 이식편 생존 기간을 연장할 수 있음을 입증했습니다. 이 발견들은 심장 림프계가 심장 이식에서 어떤 역할을 하는지 이해하는 데 새로운 통찰과 토대를 제공합니다.

서론

심장 동종 이식 거부 반응은 심장 이식 후 가장 흔하고 심각한 합병증 중 하나로 남아 있으며, 주로 급성 세포 거부 반응과 항체 매개 거부 반응으로 분류됩니다. 현대 면역억제 치료가 이식편 생존율을 크게 개선했음에도 불구하고, 거부 반응은 여전히 이식 결과에 큰 영향을 미치는 요인입니다. 문헌에 따르면, 약 12%의 환자가 이식 후 1년 이내에 최소 한 차례 이상의 중등도 또는 중증 급성 거부 반응을 경험합니다.

심장 림프계는 이식 거부 반응에 잠재적 역할로 점점 더 주목받고 있습니다. 수액 균형과 면역 감시라는 잘 확립된 기능 외에도, 림프계는 면역 반응 조절에 중요한 역할을 합니다. 림프관은 면역 세포가 조직에 들어오고 나가는 주요 통로 역할을 합니다 2,3. 심장에서 림프관망은 림프구를 포함한 면역 세포의 운송과 재순환을 위한 기본 인프라를 제공합니다. 이 경로를 통해 림프구는 혈류에서 간질로 이동하여 면역 감시를 수행합니다. 그 후 림프절로 배출되어 결국 전신 순환으로 돌아갑니다 2,4. 더불어, 연구들은 T 세포와 그 소형세포가 급성 거부 반응에서 중심적인 역할을 하며, 이 세포들의 활성화와 이동이 림프계에 의해 영향을 받을 수 있음을 보여줍니다5.

림프관이 심장에 존재하며 혈관과 유사한 네트워크를 형성하는 것으로 알려져 있지만, 그 중요성은 수년간 그만큼 주목받지 못했습니다. 연구에 따르면 기능적 림프관의 부재는 심장 비대와 부종을 유발하며, 림프관이 심장 조직 항상성 유지에 중요한 역할을 함을 시사합니다. 더 나아가, 림프 배출이 손상되거나 부재하면 염증 세포 제거 효율이 저하되어 국소 염증 반응을 악화시키고 심장 재형성 과정에 영향을 줄 수 있습니다.

심장 질환에서는 림프관을 겨냥한 다양한 중재가 존재합니다. 마우스 모델에서는 심장 림프결핍을 Vegfc+/- 마우스8을 생성하여 유도할 수 있습니다. 임상적으로는 중재적 종격기 림프관 색전술9와 최소 침습 심막 창 수술10이 유혈성 심낭삼출출 치료에 사용될 수 있습니다. 폰탄 순환 생리학 환자의 경우, 림프 감압은 수술적11, 경피적 흉관 감압12, 또는 림프정 문합13을 통해 이루어질 수 있습니다. 폐색 기법으로는 흉관 색전술 14, 선택적 림프관 색전술15, 흉관 결찰술16이 포함됩니다. 그러나 심장 림프관 자체를 직접 겨냥한 개입은 여전히 제한적입니다.

심장 림프관의 중요한 역할을 고려하여, 기증 심장의 주요 림프관을 전기소작 술로 제거하여 새로운 마우스 심장 이식 모델을 확립했습니다. 이 모델은 기증 이식편 림프관 기능장애가 이식 후 급성 거부 반응에 미치는 영향을 조사하는 데 활용되었습니다.

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프로토콜

수컷 C57BL/6J와 BALB/c 마우스(수컷, 6-8주 대, 체중 25-28g)는 특정 병원체가 없는 조건에서 유지되었습니다. 모든 실험 절차는 후와이 병원 동물윤리위원회(승인 번호: 0108-7-800-ZX(X)-019)에서 승인한 프로토콜에 따라 수행되었습니다.

마우스의 심장 림프관 시각화 및 소작
심장 림프 기능 장애를 시뮬레이션하기 위해 주요 심장 림프관을 전기소작 술로 소환시켰습니다.

모든 마우스는 10g 체중당 0.2mL의 복막 내 주사로 1.25% 트리브로모에탄올을 투여하고 기계 환기를 시행하였습니다. 트리브로모에탄올 마취 후, BALB/c 마우스는 22게이지 카테터를 이용한 기관내 기관삽관을 받고 심전도(ECG) 리드에 연결되었습니다(그림 1A, 보충 그림 S1). 인공호흡기 매개변수에서는 호흡 비율이 1:1 또는 1:2로 설정되었으며, 조석량은 0.3 mL, 호흡 수는 분당 100회였습니다. 카테터를 인공호흡기에 연결한 후, 쥐의 상태를 면밀히 관찰했다; 생쥐의 호흡 수가 인공호흡기와 일치할 경우 삽관은 성공으로 간주되고, 불규칙한 호흡 속도나 복부 팽창은 재삽관이 필요한 실패를 의미했다. 이후 왼쪽 3-4 늑간에서 약 1cm 절개 길이의 흉강 절개술을 시행하고, 견인기를 사용해 전체 심장을 노출시켰습니다(그림 1B). 이후 심장 꼭대기에 5 μL 에반스 블루 염료를 주입하여 림프관을 시각화했으며, 주사 후 완전한 불투명화를 위해 1분간 대기 기간을 가졌습니다(그림 1C, E; 보충 그림 S2A-B), 에반스 블루는 매우 천천히 주입해야 한다고 언급했습니다. 시각화 후, 이전에 보고된 해부학적 데이터와 비교하여 주요 심장 림프관 위치를 확인하였고, 전기 소작 펜을 10W로 설정한 연속 모드로 약 3-7초의 응고 시간을 사용하여 절제술을 수행하였습니다(그림 1D, F). 혈관 손상이 없음을 확인하기 위해 심전도(ECG)를 소작술 전후에 모니터링하였습니다(그림 1G,H). 마지막으로, 주요 림프 소작술 후, 쥐들은 이후 기증자 심장 채취를 위해 헤파린화되었습니다. 수술 절차의 도식은 그림 2에 제공되어 있습니다.

복부 이종 소위 심장 이식
쥐 복강에서 이종 원소성 심장 이식은 이전에 설명한 대로 수행되었습니다19. 간략한 프로토콜은 다음과 같습니다:

기증자 시술
BALB/c 마우스에서 백선(linea alba)을 따라 복강 절개술을 시행하였고, 4°C의 50 U/mL 헤파린 식염수 1mL를 하대정맥에 주입했으며, 복부 대동맥은 절개하여 전신 간파린화를 유도하였다. 이후 심장이 노출되었고, 8-0으로 왼쪽과 오른쪽 상정맥을 결찰하는 데 봉합을 사용했고, 이후 봉합선 원위 끝에서 절단되었습니다(그림 3A,B). 이후 대동맥을 주변 지방 조직에서 분리하여 대동맥궁 근처를 절단했고(그림 3C), 폐동맥을 분리하여 횡단하는 유사한 절차가 수행되었습니다(그림 3D). 흉부 구간의 하대정맥은 8-0 결찰로 연결되었습니다 원위 끝에서 봉합 및 횡단(그림 3E), 이후 폐정맥을 7-0 실크 꼬임 봉합사로 결찰 및 횡단했습니다(그림 3F). 마지막으로, 절제된 기증자 심장은 이후 이식을 위해 4°C의 생리식염수에 보존되었으며, 모든 심장은 약 30분 동안 동일한 시간 동안 보존하여 실험적 일관성을 확보했습니다.

수혜자 절차
복부 심장 이식을 준비하기 위해 C57BL/6J 수혜자 쥐를 마취합니다. 복부 대동맥과 하대정맥을 노출하기 위해 백선을 따라 복강 절개술이 시행되었습니다(그림 4A). 하대정맥의 등쪽 가지 혈관을 10-0 나일론 봉합사로 결찰한 후, 혈관 클램프를 사용해 복부 대동맥과 하대정맥을 통한 혈류를 차단하였습니다(그림 4B). 이후 수혜 쥐의 복부 대동맥과 하대정맥에 창문을 만들었고, 혈관에서 혈류를 헤파린 식염수로 세척했습니다. 11-0 나일론 봉합사를 사용하여 기증 심장의 폐동맥을 수혜자의 하대정맥에, 기증 심장의 대동맥과 수혜자의 복부 대동맥을 연결하는 종합 문합술을 시행했습니다(그림 4C-E). 마지막으로 혈관 클램프를 해제하여 수혜자 마우스의 혈류를 회복시켰습니다(그림 4F).

실험 설계
실험군: BALB/c 마우스의 심장 림프관을 Evans 블루 염료로 시각화하고 전기소작 펜으로 소모하였다. 감리된 림프관을 가진 BALB/c 마우스의 심장은 C57BL/6J 마우스로 이식되었습니다.

대조군: BALB/c 마우스의 심장 림프관을 Evans Blue 염료로 시각화했으나, 소작술은 수행되지 않았습니다. BALB/c 마우스의 심장은 C57BL/6J 마우스로 이식되었습니다.

본 연구에서는 모든 실험군과 시점에서 표본 크기가 표준화되었으며, 심장 이식 후 24시간 검사는 그룹당 n=5마리, 이식 후 7일 검사는 n=5마리, 심장 이식편 생존 시간 관찰은 n=5마리로 구성되었습니다.

채취한 기증자 심장은 심장이식 전 4°C 얼음 식염수에 30분간 보존되었습니다. 실험군과 대조군 기증자 심장 모두 동일한 기간 동안 생리식류에 유지되었습니다.

심장 이식편의 박동 시간은 두 그룹 모두에서 매일 촉진 으로 평가하였으며(n=5개 그룹당 검사).

조직학적 평가 및 실질 거부(PR) 점수
심근 조직 샘플은 10% 포르말린에 48시간 고정된 후, 등급별 에탄올 시리즈(70%, 80%, 95%, 100%)를 통해 탈수, 자일렌 제거, 파라핀 삽입, 미세토름 절부(4 μm)를 통해 진행되었으며, 결과 절편은 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색되었습니다. 이식편 거부 반응은 심장 이식의 PR 점수를 사용하여 평가되었으며, 이식편 손상 정도는 맹목적으로 평가되었다20.

심초음파 검사
심장 기능은 초음파 시스템(40 MHz 550 프로브 트랜스듀서)을 사용하여 평가하였습니다. 쥐들은 360도 회전 가능한 동물 플랫폼 위에 등을 대고 눕혔습니다. 복부 털을 제거한 후, 1.0% 이소플루란 마취 하에서 심장 기능을 평가하였다. 심장 이식편의 박출률(EF)은 M-모드 심초음파를 통해 측정하였다.

심근 손상 표지자의 검출
심근 조직 손상의 정도는 혈청 내 심근세포 특이 효소의 발현을 측정하여 평가하였다. 심장 트로포닌 I(cTnI) 수치는 제조사 지침에 따라 분석되었습니다.

서부 블롯팅
심장 이식 후 24시간경, 대조군과 실험군 모두에서 심장 이식편의 주요 림프관 부위에서 심근 조직을 채취하였다. 앞서 설명한 프로토콜21에 따라 림프관 관련 마커의 발현을 분석하였습니다. 심장 조직은 프로테아제 억제제(페닐, 메탄, 설포닐 플루오라이드)가 포함된 RIPA 용해 버퍼에 완전히 용해되었습니다. 열 변성 전에 BCA 키트를 사용해 단백질 농도를 측정하고 균일한 농도로 조정했습니다. 각 그룹의 전체 단백질은 SDS-PAGE를 통해 분리된 후 PVDF 막으로 옮겨졌습니다. PVDF 막은 5% 탈지우유(상온에서 1-2시간 방치)로 차단한 후 4°C에서 해당 1차 항체와 함께 하룻밤 배큐했습니다. 다음 날, 막을 2차 항체(항토끼제, 1:1000)로 실온에서 30분간 처리했습니다. 막 스트립은 ECL 용액(1-2 mL)에 인큐베이션되어 노출되어 이미지를 캡처하였습니다.

사용된 항체는 다음과 같습니다: LYVE1 폴리클론 항체(1:500), 포도플라닌 항체(1:500), 항-VEGF 수용체 3(1:50).

통계 분석
모든 결과는 평균± 표준오차(SEM)로 표현됩니다. 두 집단을 비교할 때는 데이터 분포와 특성에 따라 학생 t-검정 또는 윌콕슨 랭크합 검정을 사용하여 통계 분석이 수행되었습니다. 통계적 유의성은 p < 0.05로 정의되었습니다.

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결과

심장 이식편 기능 평가
심장 이식의 마우스 모델이 대조군과 실험군 모두에서 설명된 프로토콜에 따라 확립되었습니다. 이식 후 24시간에 이식편의 기능 상태를 평가하였다. 혈청 심장 트로포닌 I(cTnI) 발현 수준은 실험군에서 대조군보다 높았으나, 그 차이는 통계적으로 유의미하지는 않았습니다(그림 5A). 동시에 심초음파에서는 두 그룹 간 이식편의 박출률에 유의미한 차이가 없음을 확인했습니다(그림 5B, 보조 그림 S3). 이 결과는 림프 절제술이 추가적인 심근 손상을 일으키지 않았음을 나타냅니다.

또한 림프관 표지 발현 분석 결과, 실험군에서 LYVE-1, 포도플라닌, VEGFR3의 단백질 농도가 대조군에 비해 유의하게 감소하여 심장 림프 절제술의 ...

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토론

심장 림프계는 조직액 항상성 유지와 심장 내 면역 기능 지원에 중요한 역할을 합니다. 간질액 재흡수, 지질 수송, 면역 세포 수송을 촉진함으로써 생리적·병리적 조건 모두에서 심장 기능을 보장합니다. 최근 몇 년간 점점 더 많은 증거가 심장 림프계가 심근경색, 심부전, 심장이식과 같은 다양한 심혈관 질환에 중요한 역할을 한다는 점을 강조하고 있으며, 이들 질환은 부종과 염증 반응으로 자주 특징지어집니다22.

병리학적 조건, 특히 심근경색(허혈성 심장질환) 이후, 심장 림프관이 기능 장애를 겪게 됩니다. 이로 인해 간질성 액체 배출이 방해되어 만성 심근부종이 발생하고, 이는 심근섬유증과심장 기능 장애를 악화시킵니다. 더불어, 림프관 제거가 저하되면 면역 세포(예: 대식세포)의 적시에 배출이 방해받...

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공개 사항

저자들은 이해 상충이 없다고 선언한다.

감사의 글

이 연구는 중국 우수 청년 학자 국가자연과학기금(82125004; 장핑송), 중국과학기술부 국가 핵심연구개발 프로그램의 최전선생명공학 핵심 프로젝트(2023YFC3404300; 장핑 송 제공), 그리고 중국 국가자연과학기금(위안창에게 보조금82300464호)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
전기응고펜웨이타이V70
현미경 겸자진중WA3030
현미경 겸자진중WA2040
현미경 바늘 홀더진중YZE010
현미경 바늘 홀더진중YZE020
현미경 가위진중YBC010
현미경 가위진중YBC020
바늘 홀더진중J32010
가위진중Y00010
소동물 인공호흡기주오디DW-300

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