[18F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT를 이용한 기능성 위장췌장 신경내분비종양의 식별 및 위치 확인

Summary

이 두 사례 보고서는 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT)을 사용하여 기능하는 위장췌장 신경내분비종양(F-GEP-NET)을 식별하고 국소화하며, 임상 진단 및 치료 계획을 안내하는 데 중요한 역할을 강조함을 보여줍니다.

Abstract

정확한 식별과 위치 파악은 F-GEP-NET 환자에서 수술 전략을 결정하는 데 매우 중요한데, 이들 종양은 호르몬 과다 분비로 인해 특정 임상 증후군을 유발하는 경우가 많습니다. 그러나 컴퓨터 단층촬영(CT)과 자기공명영상(MRI)과 같은 기존 해부학 영상 기법은 F-GEP-NETs의 탐지 및 위치 파악에 있어 민감도와 정확도가 낮습니다. 이러한 한계는 이러한 종양의 크기가 작고 영상 결과가 다소 이질적이기 때문이며, 이로 인해 종종 결론이 불확실하거나 위음성으로 나오는 경우가 많습니다. 여기서는 조영제가 확인되지 않았거나 조영제가 강화된 CT(CE-CT)에서 불명확한 소견을 보인 F-GEP-NETs(1건 위스트리노마, 1건 VIPoma) 사례를 제시합니다. 두 경우 모두 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT를 통해 원발성 종양의 정확한 식별과 해부학적 위치 확인이 가능해졌습니다. 이 분자 영상 기법은 대부분의 신경내분비 종양 세포 표면에서 소마토스타틴 수용체의 과발현을 활용하여 우수한 기능적 특성 분석을 제공합니다. 이러한 사례들은 생화학적 확진된 F-GEP-NETs 환자 임상 검사에서 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT의 잠재적 진단적 가치를 강조하며, 이는 기존 영상 검사가 진단에 도움이 되지 않는 경우에 따라 최적의 치료 전략과 개인 맞춤형 관리 계획을 수립하는 데 도움이 됩니다.

Introduction

신경내분비 종양(NET)은 특히 위장관, 췌장, 폐 등 전신의 신경내분비 세포에서 발생하는 다양한 신생물군입니다^. 위장췌장 NET(GEP-NET)은 위장관(GI) 또는 췌장 전역에 분포하며, NETs의 55-70%를 차지합니다². 호르몬과 생체 아민을 분비하는 능력에 따라 GEP-NET는 기능성 GEP-NET와 비기능성 GEP-NET로 분류됩니다. 비기능성 GEP-NETs(NF-GEP-NETs)가 GEP-NET의 약 60%를 차지하지만, 지난 10년간 F-GEP-NETs의 발생률은 급증했습니다². NF-GEP-NETs는 무증상이거나 복통과 같은 비특이적 증상을 보이는 경우가 많으며, 이는 느린 성장 속도에 의해 유발되는 집단 효과로 인해 발생합니다³. F-GEP-NETs는 인슐리노마, 위스트리노마, VIPomas, 글루카노마 등 분비하는 호르몬과 관련된 특정 임상 증후군 스펙트럼으로 나타납니다. F-GEP-NETs의 주요 치료법은 종양^크기와 상관없이 외과적 절제술입니다. 성공적인 치료 결과를 보장하기 위해서는 정확한 수술 전 발견과 위치 파악^{이 필수적입니다.} 하지만 이 종양들은 크기가 작고 성장 속도가 느리며, 복부 내 어디든 또는 심지어 자궁외 부위에 위치할 수 있어 진단 과정이 매우 어렵^습니다. 임상 실무에서는 [⁶⁸Ga]Ga 표지된 소마토스타틴 유사체([⁶⁸Ga]Ga-SSAs)와 [⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC가 NETs ^3,4의 위치 지정에 널리 사용되고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 플루오린-18(^[18F]F)은 양전자 에너지가 낮고 양전자 범위가 짧기 때문에 [⁶⁸Ga]Ga보다 PET/CT 영상에서 더 나은 공간 해상도를 제공합니다. 특히 1cm 미만의 작은 GEP-NET를 발견하는 것은 공간 해상도가 제한되어 CT나 MRI로 종종 어렵습니다. 임상 실무에서는, 생화학적 검사에서 표준 영상에서 잠폐 상태로 남아 있는 기능성 종양이 강하게 시사될 경우 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT를 고려해야 합니다. 그러나 현재는 추적자 가용성이 제한되어 있고, 표준화된 진단 임계값을 설정하기 위한 대규모 전향적 데이터가 필요하다는 점에서 사용이 제한되고 있습니다. 본 연구는 신경내분비종양 환자에 대한 정밀 관리 지침에 있어 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT의 임상적 가치를 조사하는 것을 목표로 하였습니다.

사건 발표

사례 1
48세 여성 환자가 5개월 이상 반복되는 물성 설사(하루 최대 20회)를 겪었고, 체중 5kg 감소했으며 복통이나 발열은 없었으며, 내분비학과에 입원하였습니다. 외상, 암, 결핵, 수술 등 특별한 병력은 없었다. 실험실 검사 결과, 혈청 가스트린 수치가 913 pg/mL(정상 범위 13~115 pg/mL)로 높았으며, 말초혈구 수치와 종양 바이오마커 수치도 정상이었다. 위내시경 소견 결과 역류성 식도염(LA 등급 B), 하부 식도 궤양, 만성 비위축성 위염, 다발성 십이지장 궤양이 발견되었습니다(그림 1A). CE-CT 검사에서는 위장관에서 이상 소견이 발견되지 않았습니다(그림 1B). 임상 증상에 근거해 환자는 위스트리노마 관련 졸링거-엘리슨 증후군 의심이 있었으며, 추가 평가를 위해 PET/CT 영상 촬영이 계획되었습니다. 내시경 초음파(EUS) 검사에서 위 제골에 결절성 병변(1.15 × 0.75 cm)이 발견되었으며, 내부 혈류는 풍부하고 경계가 불분명했습니다(그림 1D). 환자는 위창 병변에 대해 내시경 초음파 유도 바늘 생검 후 소작술을 받았습니다. 조직병리학적 및 면역조직화학적 검사를 통해 NET (G1) 진단이 확인되었습니다(그림 1 E–H). 임상 데이터를 고려하여 환자의 최종 위스트리노마 진단이 내려졌습니다.

사례 2
67세 남성 환자가 지속적인 묽은 설사와 심한 저칼륨혈증을 동반하여 내분비학과에 입원했습니다. 실험실 검사 결과, 칼륨 수치가 2.3 mmol/L(정상 범위: 3.5~5.3 mmol/L), 혈중 pH 7.33(7.35~7.45), 중탄산염 농도(HCO₃^-)가 9.6 mmol/L(22~27 mmol/L), 이산화탄소 분압(PCO₂)이 18.4 mmHg(35~45 mmHg), 혈청 가스트린 9.0 pg/mL(정상 범위: 13~115 pg/mL), 그리고 나트륨 농도가 151 mmol/L(정상 범위: 137~147 mmol/L), 염화물 133 mmol/L (정상 범위: 99~107 mmol/L), 이온화 칼슘 1.7 mmol/L (정상 범위: 1.15~1.29 mmol/L). 혈관 활성 장 펩타이드(VIP) 검사를 위한 현지 실험실 시설이 부재하여 혈청 VIP 수치를 얻지 못했습니다. CE-CT는 췌장두와 문맥 사이 공간에 5.2 x 3.9 cm 크기의 과강화 종괴를 발견하여 신경내분비종양(NET) 또는 캐슬먼병을 시사합니다(그림 2C). 임상 증상에 근거해 환자는 VIPoma 의심이 있었으며, 추가 평가를 위해 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오티드 PET/CT 검사를 계획하였다. 초음파 유도 생검 결과 신경내분비종양이 발견되었습니다. 환자는 이후 복강경 췌두이지장 절제술을 받았으며, 이후 임상 증상이 현저히 호전되었습니다. 수술 후 병리학적 및 면역조직화학적 검사에서 2등급 신경내분비종양이 확인되었습니다(그림 2D–F). 고전적인 WDHA 증후군(물성 설사, 저칼륨혈증, 무염액증)과 병행하여, VIPoma와 일치하는 기능성 위장췌장 신경내분비종양(GEP-NET)의 임상 진단이 확립되었습니다.

Protocol

이 프로토콜은 저장대학교 의과대학 제1부속병원의 기관윤리위원회 지침을 따랐습니다. 연구 절차를 시작하기 전에 윤리 위원회(ClinicalTrials.gov 식별자: IIT202110004C)의 승인을 받았습니다. 등록된 모든 환자로부터 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT 검사 전에 서면 동의서를 받았습니다.

1. 연구 설계 및 참가자 모집

1. 2024년 11월부터 2025년 2월까지 핵의학과에서 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT 영상을 받은 환자들을 대상으로 후향적 검토가 실시되었습니다.
2. 병리학적 검사를 통해 두 건의 사례가 F-GEP-NETs(각각 위스트리노마와 VIPoma)로 확진되었습니다.
3. 각 환자별로 성별, 연령, 임상 증상, 검사 결과, CT 영상 소견, 병리학적 소견 등 임상 데이터가 수집되었습니다.

2. [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT 획득

1. [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드의 합성
   참고: [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드는 앞서 설명한 Al18F 착합법을 기반으로 합성되었으며, 임상 생산을 위한 다음과 같은 구체적 최적화가 이루어졌습니다.
   1. 전구체 용액은 NOTA-옥트레오타이드 전구체를 200 μL 아세트산(pH 3.0)과 1 mL의 아세토니트릴에 용해시켜 제조했습니다.
   2. 라벨링 반응은 100°C에서 15분간 수행되었습니다. 라벨링 후, 반응 바이알은 고압 공기 아래에서 자연스럽게 실온까지 냉각되었습니다.
   3. 반응 혼합물은 물로 희석되어 HLB(라이트) 컬럼을 통과시켜 생성물을 포집했습니다. 컬럼은 물로 세척하여 반응하지 않은 ^18F이온과 기타 불순물을 제거했습니다.
   4. 최종 제품은 HLB 컬럼에서 50% 에탄올 2mL를 사용한 수집 병에 용출되었습니다. 제품은 10mL의 식염수로 희석되었습니다.
   5. 방사화학 순도는 95%를 초과하는 것으로 확인되었으며, 임상 사용 전 최종 방사성 농도는 약 370 MBq/mL로 확인되었습니다.
2. PET/CT 영상 획득 및 재구성
   1. [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드를 3.7에서 4.44 MBq/kg의 용량으로 정맥 주사로 투여하였습니다. 1번 사례(51kg)의 주입량은 214.6 MBq(5.8 mCi), 2번 경우(67 kg)는 251.6 MBq(6.8 mCi)임이 확인되었습니다.
   2. 방사선 안전 절차가 시행되었습니다. 환자들은 주사 후 최소 4시간 동안 방광 방사선 노출을 줄이기 위해 수분 섭취와 빈번한 배뇨를 늘리도록 권고받았습니다. 환자들은 방사성 추적제 투여 후 30분간 부작용을 관찰하였습니다.
   3. 스캔 전 약 60분에서 75분의 흡입 시간이 허용되었습니다. 심각한 임상 증상이 있는 환자에게는 피하 옥트레오타이드 중단 없이 검사를 시행했습니다.
   4. 영상 촬영은 Siemens Biograph Vision 600 PET/CT 스캐너를 사용해 수행되었습니다. 먼저 해부학적 위치 확인과 감쇠 교정을 위해 저선량 CT 스캔(120 kV, 150 mA, Care Dose 4D)이 시작되었습니다.
   5. PET 획득은 침대당 2분 간격으로 수행되었으며, 두개골 기저부부터 허벅지 중간까지 범위를 커버했습니다.
   6. 데이터는 VG76B 소프트웨어 플랫폼에서 TrueX + TOF 방식을 사용해 재구성되었습니다. 네 번의 반복, 5개의 부분집합, 그리고 4.0 mm 가우시안 필터가 적용되었습니다. 이미지 매트릭스는 440 × 440으로 설정되었으며, 복셀 크기는 1.85 × 1.85 × 3 mm였습니다.
   7. 복원된 PET/CT 영상은 이후 정량 분석을 위해 핵 의료 정보 시스템(MedEx)으로 전송되었습니다.
   8. 방사성 폐기물은 기관 및 규제 기준에 따라 관리되었습니다. 주사기와 바늘을 포함한 모든 오염 품목은 납 차폐 용기에 수거되었습니다. 방사선 수치가 배경으로 돌아올 때까지 지정된 붕괴 저장 구역에 보관되었다.

3. CE-CT 획득

1. CE-CT 검사에는 256 슬라이스 스캐너(Brilliance iCT)가 사용되었습니다.
2. 정맥 주사 1.5 mL/kg로 아이오헥솔을 투여하였다.
3. CT 스캔은 주사 후 동맥기(25–35초), 문맥상(55–75초), 지연기(120–180초)의 세 단계에 걸쳐 수행되었습니다.

4. 이미지 해석

1. 두 명의 경험 많은 핵의학 전문의가 독립적인 영상 분석을 수행하도록 배정되었습니다.
2. 의사들은 모든 이미지를 독립적으로 분석할 때 임상 데이터와 병리 결과에 눈이 멀었습니다.
3. 두 의사 간의 불일치 결과는 합의로 해결되었습니다.
4. 양성 병변은 주변 배경 조직보다 활성이 높은 국소성 [¹⁸F]F-NOTA-옥트레오타이드 축적으로 정의되었으며, 정상 장기 및 조직에서의 생리적 흡수는 제외되었다.
5. 관심 영역(ROI)은 워크스테이션에서 정의되었고, 내장 소프트웨어가 최대 표준화 적용 가치(SUV_max)를 자동으로 계산했습니다. 모든 SUV 측정값은 정량적 일관성을 유지하기 위해 환자의 체중에 정규화되었습니다.

5. 문제 해결

1. 전구체 pH는 방사성 화학 순도가 95% 미만일 경우 3.0으로 유지되었습니다.
2. 종양과 배경 대비가 약할 경우 흡수 기간을 최소 60분으로 연장하였다.

Results

[¹⁸세 여성]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT는 F-GEP-NETs가 의심되는 두 명의 환자에게 시행되었습니다. 두 사례의 임상 및 영상 세부 사항은 보충 표 1에 요약되어 있습니다. 영상 해석은 두 명의 경험 많은 핵의학 전문의가 독립적으로 수행했으며, 두 경우 모두 일치하는 소견을 얻었습니다. 1번 사례에서는 CE-CT 또는 CE-MRI에서 이상 병변이 발견되지 않았습니다. [¹⁸세 여성]F-NOTA-옥트레오타이드 PET/CT는 위 조기에서 방사선 추적자 흡수가 현저히 증가한 국소 병변을 보였으며, SUV_최대 크기는 77.7, 병변 크기는 0.99 × 0.7cm였습니다(그림 1C,I). 사례 2에서는 CE-CT에서 췌장두와 문맥 사이에 과도하게 증강된 종괴(그림 2C)가 발견되었고; 그러나 영상...

Discussion

한때 희귀질환으로 여겨졌던 신경내분비종양(NET)의 발생률은 최근 몇 년간 전 세계 대부분의 국가에서 꾸준히 증가하며 점점^{더 많은 관심을} 받고 있습니다. F-GEP-NETs는 NETs의 소수에 불과하지만, 최근 수십 년간 발생률이 증가^{했습니다.} F-GEP-NETs는 종양에서 분비되는 부적절하게 높은 호르몬 수치와 관련된 다양한 임상 징후와 증상을 보이며, 이는 다양한 장기에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 환자의 생존과 삶의 질에 미치는 영향 때문에 관리가 매우 중요합니다^8. 수많은 연구에서 이러한 환자들에서 기능성 호르몬 과분비 상태가 항상 조절되어야 하며, 그렇지 않으면 이환율과 사망률이 모두 현저히 증가한다는 점을 지적했습니다⁹. 따라서 이 환자들을 관리하는 가장 초기 두 단계는 조기 진단과 호르...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
염화알루미늄(AlCl3)	알파 에이사르	88488.06
바이오그랩 비전 600 PET/CT	지멘스 헬시니어	해당 없음
HLB 라이트 카트리지	수역	186001879
아이오헥솔 주사	양쯔강 제약 그룹	NMPA 승인 번호H10970358
라우로마크로골 주사	산시 톈유 제약	NMPA 승인 번호H20080445
MedEx 핵 의료 정보 시스템	메덱스 기술	해당 없음
노타-옥트레오타이드	베이징 PET 테크놀로지	BJA-025
QMA 카트리지	수역	186000805
아세테이트 나트륨	시그마-올드리치	S2889-250G
멸균 필터 (0.22 & mu; m )	밀리포어	SLGV033RS
브릴리언스 iCT (슬라이스 스캐너)	필립스 헬스케어, 독일	4535 674 80181
VG76B 재구성 소프트웨어	지멘스 헬시니어	해당 없음