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방법 논문

괴사성 피부 감염 연 쇄상구균 화성 연쇄 상구균 마우스 모델

321 조회수

⸱

DOI:

10.3791/70159

⸱

2026년 3월 6일

 , 
1Department of Biomedical Sciences, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, 2Department of Molecular Microbiology, Center for Women's Infectious Disease Research, Washington University School of Medicine

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 세균 부담과 병변 진행을 독립적으로 정량화할 수 있는 스 렙토코커스 피 하 감염 모델을 설명합니다. 이 방법은 박테리아 병원성 인자, 숙주 면역 반응, 조직 손상 감소를 위한 치료 개입의 역할을 평가하기 위한 표준화되고 재현 가능한 플랫폼을 제공합니다.

초록

화성연쇄상구균은 빠르고 광범위한 조직 파괴를 특징으로 하는 심각한 괴사성 연부 조직 감염을 일으키는 인간 병원체입니다. 이러한 감염을 연구하는 데 있어 주요 과제는 박테리아 복제와 숙주 매개 조직 손상을 독립적으로 평가할 수 있는 실험 모델의 부재입니다. 이 논문은 이 한계를 극복하기 위해 고안된 S. pyogenes 괴사성 피부 감염의 표준화되고 재현 가능한 쥐 피하 모델을 제시합니다. 프로토콜은 로그 단계 박테리아 접종 준비, 쥐의 피하 감염, 병변 발달의 종단적 모니터링을 설명합니다. 주요 단계는 사슬 길이 표준화를 위한 박테리아 배양 초음파 검사, 궤양 부위의 정량 분석을 위한 병변 디지털 영상, 조직 균질 및 플레이트링을 통한 박테리아 부담 결정 등이 포함됩니다. 이 다재다능한 모델은 특정 박테리아 유전자, 숙주 인자 또는 치료 개입이 감염 진행 및 조직 병리에 미치는 영향을 평가하는 데 쉽게 적용될 수 있습니다. 박테리아와 숙주 매개변수를 재현 가능하고 정량적으로 평가할 수 있게 함으로써, 이 방법은 침습성 연쇄상구균 감염 시 조직 손상을 제한하기 위한 발병 기전 연구와 전략 검증에 견고한 기반을 제공합니다.

서론

화성 연쇄상구균(연쇄상구균 그룹, GAS)은 괴사성 연부 조직 감염(NSTI)을 일으키는 중요한 인간 병원체로, 피부와 기저 조직을 빠르게 파괴합니다 2,3,4. 이러한 감염의 병인기를 연구하려면 국소 조직 손상을 재현하면서도 박테리아 복제와 숙주 매개 병리를 독립적으로 평가할 수 있는 동물 모델이 필요합니다. 전신 접종이나 시험관 내 세포 배양 시스템과 같은 많은 전통적 감염 모델은 박테리아 부담과 조직 손상을 분리하는 데 한계가 있어, 병원성 인자나 숙주 반응의 구체적 기여를 평가하는 데 어려움을 줍니다6.

이 방법의 전반적인 목표는 S. pyogenes 괴사성 피부 감염에 대한 표준화되고 재현 가능한 마우스 피하 모델을 제공하는 것입니다. 이 기법의 근거는 병원체 복제와 숙주 매개 조직 손상을 분리하는 다루기 쉬운 생체 내 시스템을 구축하는 데 있습니다. 이 모델은 일반적인 실험실 쥐 계통에 매우 적응력이 뛰어납니다. SKH1(무모) 균주는 병변 모니터링의 용이성을 위해 자주 사용되지만, 프로토콜은 탈모 후 털이 있는 균주(예: C57BL/6J)에도 효과적으로 적용됩니다. 출판된 보고서는 일반적으로 성 또는 단일 성별(주로 여성)을 사용하며, 보고된 특정 실험 조건에서 유사한 병변 부위나 박테리아 부담을 발견하는 경우가 많습니다; 그러나 숙주 유전적 배경과 성별이 일부 환경에서 GAS 질환의 중증도에 영향을 미칠 수 있으므로 실험 설계 및 결과 분석 시 고려해야 합니다.9. 이 모델이 대안에 비해 가지는 주요 장점은 국소 병변을 종단적으로 모니터링할 수 있다는 점으로, 동일한 동물의 궤양 부위와 세균 부담을 시간에 따라 정확하고 독립적으로 정량화할 수 있습니다. 적절히 선택된 접종과 균주를 사용하면 피하 감염이 국소적으로 발생하여 병변의 진행과 해결을 연구할 수 있습니다. 그렇긴 해도, 감염이 국소적으로 지속되는지는 균주, 접종체, 숙주 의존적입니다: 특정 임상 분리주(또는 covRS 돌연변이를 획득한 균주)와 충분히 큰 접종체는 면역 능력이 있는 쥐에서 세균혈증 또는 치명적 질병을 일으킬 수 있습니다10. 저자는 모델을 새로운 분리주에 적용할 때 균주, 접종량, 경로, 숙주 변형 사항을 보고하고 접종 용량을 적정해야 합니다. 이 접근법은 재현성이 높고 접근성이 뛰어나며, 조직학 및 면역 프로파일링을 포함한 다양한 후속 분석과 호환됩니다.

이 프로토콜은 여러 GAS 균주(HSC511 및 기타 M1T110,12와 같은 M1형 분리주)와 임상 NSTI 분리주에 적용되었습니다. 병원성 표현형은 EMM 유형과 개별 분리주마다 다르기 때문에, 연구자들은 프로토콜을 새로운 균주에 적용할 때 접종량을 실증적으로 최적화하고 전신 확산을 모니터링해야 합니다.

이 프로토콜은 미생물 병인학, 면역학, 중개 연구 분야에서 박테리아 병원성, 숙주 면역 반응 또는 침습적 감염 중 조직 보존을 목표로 하는 새로운 치료 전략을 연구하고자 하는 연구자에게 적합합니다. 표준화되고 정량적인 설계는 중재의 엄밀한 평가를 가능하게 하며, 병원체 복제와 숙주 매개 조직 손상 간의 상호작용을 연구할 수 있는 다목적 플랫폼을 제공합니다.

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프로토콜

모든 동물 실험은 마샬 대학교 의과대학 기관 동물 관리 및 이용 위원회(IACUC)와 동물자원 시설의 규정을 준수하여, 연쇄상구균 관련 모든 시술은 PHS 보증 및 AAALAC 인증 동물 시설에서 생물안전 레벨 2(BSL-2) 격리 하에 기관 생물안전 프로토콜에 따라 진행되었습니다. 실험 워크플로우는 그림 1에 나와 있습니다.

참고: 시약, 재료, 장비에 대한 구체적인 세부 정보는 재료표에 제공되어 있습니다.

1. 접종용 박테리아 제조

  1. 냉동 육수에서 Streptococcus pyogenes HSC5를 10.5mL C 배지(0.5% 펩토네, 1.5% 효모 추출물, 10 mM K2HPO4, 0.4 mM MgSO4, 17 mM NaCl)에 접종하여 하룻밤 배양을 준비합니다. 37°C에서 16-20시간 동안 정적으로 배양하세요.
  2. 하룻밤 배양된 600nm(OD600)에서 광학 밀도를 측정합니다. 6,000 x g 에 10 mL의 배양물을 실온에서 5분간 원심분리합니다.
  3. 박테리아 펠릿을 신선하고 미리 데운 토드 휴잇 육수 0.5mL에 1% 효모 추출물을 보충해 재현탁합니다.
  4. 재현탁된 박테리아와 함께 원뿔형 튜브에 1% 효모 추출물을 첨가한 50mL의 미리 가열된 토드 휴잇 육수를 접종하여 시작 OD600 0.05로 접종합니다.
  5. 튜브를 37°C에서 흔들리지 않고 인큐베이션하세요. OD600을 30분마다 모니터링하세요.
  6. 배양 온도가 OD600 ~0.200에 도달하면 6,000 x g 에서 4 °C에서 5분간 원심분리하여 박테리아를 채취합니다.
  7. 상청액을 버리고 10mL의 얼음처럼 차갑고 멸균된 인산염 완충식염수(PBS) 용액에 펠릿을 재현탁합니다.
  8. 서스펜션을 다시 6,000 x g 에서 4 °C에서 5분간 원심분리합니다. 최종 펠릿을 1mL의 얼음처럼 차갑고 멸균된 PBS 용액에 재현탁합니다. 서스펜션은 계속 보관하세요.
    참고: 이 농축된 박테리아 현탁액은 초음파 검사 전에 최대 30분간 얼음 위에 보관할 수 있습니다.

2. 박테리아 농도의 표준화

  1. 1mL 박테리아 현탁액을 미세원심분리관으로 옮깁니다. 컵혼 소닉테이터를 사용해 얼음 위에 현탁액을 초음파 처리하여 긴 S . pyogenes 사슬을 끊어내세요.
    주의: 초음파 검사 중에는 적절한 청력 보호구를 착용하세요. 이 시술은 청력 손상을 일으킬 수 있는 고주파 소음을 발생시킵니다.
  2. 소닉에이터를 1분 펄스(소닉 매체에 따라 다름)로 5사이클 동안 전달하도록 설정하세요. 효과적인 사슬 파괴를 확인하기 위해, 초음파 현탁액 10μL 방울을 현미경 슬라이드에 놓고 커버슬립으로 덮은 후 40배 아래로 시각화하세요.
    참고: 초음파 검사의 목표는 긴 사슬을 주로 짧은 사슬(이상적으로는 사슬당 1-4개의 세포)과 단일 코치로 줄이는 것입니다. 긴 사슬(>10 세포)이 여전히 존재한다면, 초음파 사이클을 반복합니다.
  3. 멸균된 PBS 용액에 초음파 박테리아를 1:100 희석액으로 준비합니다.
  4. 희석된 박테리아 10 μL을 카운팅 챔버/박테리아 혈구계에 투여합니다.
  5. 현미경으로 챔버의 10개의 큰 사각형에 있는 박테리아 사슬의 수를 세어보세요.
  6. 박테리아 농도를 콜로니 형성 단위(CFU/mL)로 계산하세요: 농도 = (총 수 / 10) ×희석 인자 × 1.25 ×10 6.
    참고: 각 박테리아 세포 사슬은 하나의 CFU로 계산됩니다.
  7. 초음파 처리된 박테리아 스톡을 얼음처럼 차가운 PBS로 희석하여 최종 작동 농도인 1 × 108 CFU/mL로 만듭니다.

3. 쥐의 피하 감염

  1. 감염 하루 전, 각 쥐의 왼쪽 뒷옆구리를 면도하세요. 전기 클리퍼를 사용해 약 2cm x 2cm 크기의 모든 털을 완전히 제거하세요.
  2. 유도 챔버에서 쥐를 마취합니다(유도 4%, 유지 이소플루란 1.5%). 감염 동기화를 유지하기 위해 쥐를 소규모, 관리 가능한 배치(예: 한 배치당 5-10마리)로 처리합니다.
  3. 1mL 주사기에 27G 바늘을 장착해 100 μL의 박테리아 접종체를 채취합니다.
  4. 쥐를 이소플루란 챔버에서 꺼내고 즉시 바늘을 마취된 쥐의 면도된 뒷측구리에 피하 삽입하고, 베벨을 위로 향하게 하세요.
  5. 100 μL 전체 부피를 천천히 주입하여 국소적인 블렙을 만듭니다. 바늘을 빼.
  6. 쥐를 다시 케이지로 돌려보내고 마취에서 완전히 회복될 때까지 관찰하세요.
  7. 실험 코호트의 모든 마우스에 대해 3.2-3.5단계를 반복합니다.
  8. 남은 박테리아 접종체를 PBS에 10배 희석한 연속 추출합니다.
  9. 각 희석액을 5μL씩 한천 플레이트에 스팟 플레이트로 부착합니다. 투여 용량을 확인하기 위해 37°C에서 무산소 상태로 배양판을 하룻밤 동안 배양합니다.

4. 감염 진행의 종단 모니터링

  1. 감염된 모든 쥐는 하루에 최소 한 번 이상 불편한 징후가 있는지 관찰하세요. 특히 고병원성 균주나 면역저하 숙주를 사용할 때 중요한 확립된 인도적 종말 기준을 준수해야 합니다.
  2. 3.2단계에서 설명한 절차에 따라 각 마우스를 마취하세요.
  3. 쥐를 아이소플루란 챔버에서 꺼내 옆으로 눕히고, 식별자 라벨 옆에 놓으세요. 개별 쥐의 종방향 추적을 가능하게 하기 위해, 실험 시작 전에 각 동물을 마킹(예: 귀 주먹기, 귀 태그)으로 표시하세요.
  4. 마우스 바로 위에 장착된 카메라를 사용해 병변 부위의 디지털 사진을 촬영하세요.
  5. 디지털 이미지를 이미지 분석 소프트웨어(ImageJ/Fiji)에서 엽니다. 툴바에서 자유손 선택 도구를 선택하세요.
  6. 사진에서 보이는 궤양의 주변을 수동으로 따라 그려보세요.
  7. 분석 메뉴를 열고 측정을 선택하여 트레이싱된 경계 내 면적을 계산하세요.
  8. 각 마우스의 측정 면적을 각 시점에서 제곱밀리미터 단위로 기록하세요.
    참고: 이 시점에서 실험을 일시정지할 수 있습니다. 쥐는 다음 관찰 시점이나 종점까지 계속 관찰하기 위해 우리로 돌아갑니다.

5. 조직 수집 및 박테리아 부하 정량화

  1. 마샬 대학교 IACUC에서 승인한 방법인 이산화탄소 흡입 후 자궁경부 탈구를 사용하여 실험 종료점에서 쥐를 안락사시킵니다.
  2. 멸균 수술용 가위와 겸자를 사용하여 병변 전체와 주변 조직을 최소한의 양만 무균으로 절제합니다. 절제 시 피부 전체와 그 밑 피하 조직을 포함해야 하며, 일반적으로 근육층까지 확장되지만 감염이 근막을 침범한 경우는 예외입니다.
  3. 조직을 1mL 멸균 PBS와 2개의 멸균 2.8mm 스테인리스 스틸 비즈 2개가 들어있는 무균 2mL 스크류캡 마이크로 원심분리기 튜브로 조직을 옮깁니다.
  4. 조직의 무게를 기록하세요.
  5. 6.5 m/s 속도로 설정된 기계식 균질기를 사용해 60초 동안 조직을 균질화합니다.
  6. 과열을 막기 위해 튜브를 얼음 위에 5분간 올려두세요.
  7. 조직을 6.5 m/s에서 60초 두 번째 사이클로 균질화합니다.
  8. 멸균 PBS를 희석제로 사용하여 96웰 플레이트에서 조직 균질을 10배 연속 희석하여 준비합니다. 각 희석액을 5μL씩 한천 플레이트에 스팟 플레이트로 부착합니다.
  9. 판을 37°C에서 혐산소 상태로 24-48시간 배양합니다. 예를 들어, 혐기성 가스 발생기 주머니와 혐기성 지시기가 있는 밀봉된 병 안에 판을 넣는 식입니다.
  10. 30-300개의 식민지가 있는 플레이트 위에 집단을 세어보세요. 조직 균질성 1mL당 콜로니 형성 단위(CFU/mL)를 계산합니다.

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결과

S. pyogenes의 마우스 피하 감염 모델은 국소적이고 진행성 괴사성 궤양을 지속적으로 생성하여 박테리아 부하와 조직 병리를 동시에 정량화할 수 있게 합니다. 이 표준화된 프로토콜의 대표적인 결과는 다음과 같습니다.

실험군은 이전 연구 8,14,15를 바탕으로 병변 크기와 세균 부하의 유의미한 차이를 감지할 수 있는 충분한 통계적 검정력을 제공하기 위해 일반적으로 6-10마리의 쥐로 구성됩니다. 데이터는 적절한 통계 검정(예: 두 그룹에 대한 비짝 t-검정, 다그룹에 대한 일원 ANOVA와 사후 검정)을 사용하여 분석됩니다. 대조군에는 차량체(예: 불임 PBS)를 주입한 쥐와 돌연변이 균주를 시험할 때는 야생형(WT) 부모 균주에 감염된 병행 그룹이 포함되어야 합니다.

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토론

여기서 설명하는 쥐 피하 S . pyogenes 괴사성 피부 감염 모델은 심각한 연조직 감염의 기전을 해부하는 견고하고 재현 가능한 시스템을 제공합니다. 이 연구의 주요 가치는 박테리아 부담을 조직 병리와 분리하여 숙주와 병원체 인자가 독립적으로 질병 진행에 어떻게 기여하는지에 대한 기전적 연구를 가능하게 한다는 점에 있습니다. 이 구분은 특히 S. pyogenes 감염에서 중요한데, 괴사성 근막염의 중증도는 세균 증식만이 아니라 스트렙토리신과 같은 병원성 인자에 대한 숙주 염증 과도한 반응을 반영하는 경우가 많기 때문입니다18.

일관되고 해석 가능한 결과를 위해서는 여러 방법론적 단계가 매우 중요합니다. 박테리아 접종물의 표준화가 필수적입니다. 배양은 C 배지에서 하룻밤 동안 배양한 후 토드-휴잇(THY) 육수로 하층배양하고, 로그 중간 단계(...

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공개 사항

저자들은 상충하는 이해관계가 없다고 선언한다.

감사의 글

이 연구는 마샬 대학교 스타트업 펀드와 WV 임상 및 중개 과학 연구소의 벤치-투-베드사이드 보조금(U54GM104942)의 지원을 받았습니다. 국립보건원(NIH)에서 R21 AI163825(MGC에 보조금)를 지원했습니다. 마샬 대학교 동물자원 시설 소장인 질 칸 박사(석사, 수험학 박사, 공공석 박사, DACLAM)와 IACUC 의장 모니카 발렌토빅 박사(PhD)께 이 원고에 대한 비판적 검토에 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
1 mL 주사기BD309628피하 주사를 위한 경우
28-G 바늘BD305109피하 주사를 위한 경우
박테리아 혈구계 / 계수실하우서 사이언티브02-671-6박테리아 수치를 위한 사전 접종
BD BBL 가스팩 EZ 혐기성 컨테이너 시스템벡튼, 디킨슨 앤 컴퍼니 (BD)260001혐기성 배양을 위해
C57BL/6J 마우스잭슨 연구소6648-12주
이산화탄소(CO2) 탱크현지 공급업체해당 없음안락사를 위해
컵-혼 소닉케이터   (예: Q700)크소니카431C2박테리아 사슬 길이 표준화를 위해
디지털 카메라해당 없음해당 없음병변 영상을 위한
일렉트릭 클리퍼스발예: 8655-200쥐 옆구리 면도용으로
FastPrep-24 호모제나이저MP 생의학116005500조직 균질화를 위해
ImageJ 소프트웨어국립보건원(NIH)해당 없음https://imagej.nih.gov/ij/
이소플루란백스터1001936060마취 담당
이소플루란 마취 시스템   (챔버 & 베이퍼라이저)VetEquip 같은 곳해당 없음쥐 마취를 위해
펩톤벡튼, 디킨슨 앤 컴퍼니 (BD)211677C 매체 준비를 위해
인산염 완충 식염수(PBS)깁코10010023멸균, pH 7.4
S. pyogenes 균주 HSC5카파론 연구소M1T1 임상 분리균
SKH1 마우스찰스 리버 연구소4778-12주 생후 털 없음
스테인리스 스틸 비즈, 2.8mm유니버설 메디컬D1133-28무미
멸균 수술용 가위 및 겸자파인 사이언스 툴 또는 유사해당 없음무균 조직 채취를 위해
토드 휴잇 브로스벡튼, 디킨슨 앤 컴퍼니 (BD)249240박테리아 하위문화를 위해
효모 추출물  (C 매체에 해당)벡튼, 디킨슨 앤 컴퍼니 (BD)212750C 미디엄 준비용(육수 보충제와 동일)

참고문헌

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