방법 논문

마우스 심장이식에서 급성 항체 매개 거부반응의 확립 및 분석

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DOI:

10.3791/70191

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2026년 2월 13일

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1Organ Transplantation Research Institution, Division of Kidney Transplantation, Department of Surgery, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 연구는 심장 이식 후 급성 항체 매개 거부 반응의 실용적 마우스 모델을 확립했으며, 강력한 DSA 생성, 전형적인 병리학적 변화, 중간 정도의 동종 이식 생존율을 특징으로 합니다.

초록

심장 이식 수혜자에서 동종 이식 실패의 주요 원인 중 하나는 항체 매개 거부 반응(AMR)입니다. 따라서 마우스 AMR 모델은 그 근본 메커니즘을 해독하고 혁신적인 치료법 개발을 촉진하는 데 중요한 도구로 작용합니다. 본 연구에서 수혜 쥐는 세 그룹으로 나뉘었습니다: 비감작(NS), 전감작(PS), 그리고 사이클로스포린 A 처리로 사전 감작된 그룹(PS + CsA). 평균 동종 이식 생존 기간이 6.8± 0.7일이었던 노스코 그룹은 심장 이식(CT) 후 4일 이내에 혈청 DSA 수치 상승과 음성 동종 C4d 염색이 나타나 급성 세포 거부 반응이 우세한 병리를 시사합니다. 이 연구는 CT 일주일 전에 피부 이식(ST)으로 수혜자를 미리 감작시켜 면역 체계를 사전 활성화함으로써 급성 AMR 모델을 확립했습니다. 이 접근법은 심각한 AMR 표현형을 성공적으로 유도했으며, 이는 동종 이식 생존 기간이 2.8± 0.4일, ST 및 CT 후 DSA-IgG 수치의 유의미한 상승, 그리고 CT 후 12시간 이내에 혈관염의 초기 병리적 징후와 광범위한 C4d 침착이 나타나는 것으로 입증되었습니다. 그럼에도 불구하고, 이 모델의 극심한 엄격성은 그 광범위한 적용에 제약을 준다. ST에 의해 유도되는 동시 T 세포 활성화를 최소화하고 보다 특이적인 급성 AMR 모델을 확립하기 위해 본 연구는 사이클로스포린 A를 투여하였습니다. 결과적으로 PS + CsA 그룹은 동종 이식 생존 기간이 5.2± 0.4일로 나타났다. 혈청 DSA-IgG 수치는 ST 후 7일째에 유의하게 높았으며, CT 후 5일 이내에 높게 유지되었습니다. CT 촬영 2일차 병리학적 평가에서 중증한 혈관염과 C4d 침착이 확인되었으며, 이는 중등도 급성 AMR 진단 기준에 부합하는 결과입니다. 결론적으로, 본 연구는 견고한 DSA 생성, 특징적인 병리학적 변화, 중간 정도의 동종이식 생존율을 특징으로 정의하는 매우 실용적이고 번역 가능한 급성 AMR 마우스 모델을 확립하였습니다.

서론

심장 이식(CT)은 말기 심장 질환의 골드 스탠다드 치료법으로 남아 있습니다. 이식 후 중간 생존 기간이 현재 13년을 넘지만, 장기적인 이식편 실패는 여전히 불가피합니다2. 항체 매개 거부반응(AMR)은 CT3 이후 후기 이식편 손실의 주요 원인입니다. 연구에 따르면 AMR로 인한 이식편 손실 발생률이 T 세포 매개 거부 반응에 의한 발생률보다 높으며, 후기 발병 AMR의 이식편 실패 위험은 초기 AMR 4,5의 약 두 배에 달합니다. 따라서 AMR에 대한 조기 발견과 적시한 개입은 이식편 생존율 향상에 매우 중요합니다.

AMR은 기증자 특이항체(DSA)에 의해 유도되며, DSA는 보체 활성화, 혈관 염증, 허혈성 손상을 통해 이식편 실패를 일으킵니다. DSA가 혈관 내피에 결합하면 내피 손상이 시작되고 혈전증을 촉진하며 급성 및 만성 염증 반응을 유발합니다. DSA 매개 손상의 주요 기전은 보체 의존성 세포독성과 항체 의존적 세포 독성 경로에 관여합니다7. 항C5 항체 에큘리주맙과 B세포 소모제인 리툭시맙과 같은 표적 치료제가 개발되었음에도 불구하고, 후기 AMR의 임상 결과는 만족스럽지 않습니다 7,8,9. 따라서 급성 동물 모델을 이용한 추가 기전 연구가 질병 진행을 더 잘 이해하고 새로운 치료 표적을 식별하는 데 필수적입니다.

마우스의 혈관 형성 이종성 CT 모델은 특히 허혈-재관류 손상 및 거부 반응 분야에서 CT 연구를 위한 잘 확립된 플랫폼입니다10, 11, 12. 이식편 기능은 일반적으로 매일 복부 심박수 강도를 촉진하여 모니터링하며, 이는 기능 상태를 반영하고 이식편 실패를 정의합니다13. 그러나 기존 모델은 이식 직후 AMR 발현을 감지하지 못하는 경우가 많아 DSA 형성을 유도하고 급성 AMR을 유발하기 위해 사전 감작이 필요합니다. 더 나아가, 마우스 품종은 면역 반응성도 차이가 있습니다; 예를 들어, C57BL/6 마우스는 보체 활성화가 더 강한 반면, BALB/c 마우스는 Th2 왜곡 반응을 선호합니다14,15. 따라서 사전 감작 전략과 수혜자 균주 선택 모두 모델 성능의 중요한 결정 요인입니다.

이전 연구에서 본 연구팀은 피부 이식(ST) 후 신장 이식을 위해 다양한 쥐 균주를 사용하고, AMR 모델을 구축했으며, 그 특성을 분석하여 상당한 경험을 쌓았습니다 16,17,18. 2021년에는 이 연구팀이 CT에서 ST 유도 급성 AMR 마우스 모델을 추가로 구축하여 뛰어난 안정성을 입증했습니다19. 동종 혈액 수혈20의 비교적 비효율적인 사전 감작이나 더 복잡하고 시간이 많이 소요되는 비장 림프구 주입21과 달리, ST는 견고하고 안정적이며 간단한 감작 프로토콜을 제공합니다. 이 모델은 급성 AMR로 인한 혈청 DSA 수치 상승과 관찰 가능한 동종 이식 손상을 이식 후 조기에 감지할 수 있게 하여, 급성 AMR에 대한 중재적 연구에 특히 적합합니다. 그러나 ST로 인한 급성 AMR은 일반적으로 심각하여 상당한 조직 손상을 초래하여 만성 손상의 진행을 가리는 경우가 많습니다. 본 연구는 이 모드를 확립하는 데 사용된 방법론과 절차를 상세히 설명하고, 모델의 면역학적·병리학적 특성을 분석하며, 실제 경험을 요약하는 것을 목표로 합니다.

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프로토콜

모든 동물 실험은 광둥 실험동물 관리 규정, 헬싱키 선언, 그리고 3Rs 원칙에 엄격히 따라 수행되었습니다. 실험 프로토콜은 광저우 제니오 바이오텍 유한회사(승인 번호 JENNIO-IACUC-2024-A027) 위원회에서 승인되었습니다. 수컷 Balb/c와 C57BL/6 마우스(6-8주, 체중 20-25g)는 모두 특정 병원체 무(SPF) 등급으로, 상업 공급처에서 획득하였습니다. 이 연구에 사용된 시약과 장비는 재료표에 자세히 나와 있습니다.

1. 동물 준비

  1. SPF 등급 마우스는 적절한 동물 시설 시스템에 보관하세요.
  2. 그림 1에 설명된 대로 쥐를 세 개의 실험 그룹으로 나누어
    1. 비감작군(NS): CT의 기증자로 Balb/c 마우스를, 수혜자는 C57BL/6 마우스를 사용합니다.
    2. 사전 감작군(PS): ST는 Balb/c 마우스를 기증자로, C57BL/6 마우스를 수혜자로 사용하고, 일주일 후 CT를 시행합니다.
    3. 전감작 + 사이클로스포린 A 그룹(PS + CsA): ST는 Balb/c 마우스를 기증자로, C57BL/6 마우스를 수혜자로 사용하고, 일주일 후 CT를 시술합니다. ST 당일부터 이식편 실패 또는 이식 샘플 채취 전까지 수혜자 마우스에게 2 mg/(kg·d) 양의 CsA 피하 주사를 투여합니다.

2. 수술 전 준비

  1. 기증 쥐는 수술 전에 음식이나 물을 빼앗기지 않고, 수혜 쥐는 8시간 금식이지만 물을 결핍하지 않도록 하세요.
  2. 마취
    1. 생쥐를 마취 유도 챔버에 넣어 유도합니다 (이소플루란 농도: 3%-4%; 유량: 분당 300-500 mL) (기관에서 승인한 프로토콜 준수). 유도 챔버를 흔들어 동물이 완전히 마취되었는지 확인하세요.
      참고: 동물이 옆으로 뒤집혔고 엎드려 돌아가지 않으면 완전 마취를 의미합니다.
    2. 수술 플랫폼에서 유지 농도를 조정한 후, 유도실에서 쥐를 꺼내 마취 마스크에 코를 고정합니다(이소플루란 농도: 1.0%-2.5%; 유량: 100-200 mL/min), 그리고 쥐가 완전히 마취되었는지 확인하세요(발이나 꼬리를 손가락으로 눌러보세요; 반응이 없으면 완전 마취 상태를 나타냅니다).

3. ST를 통한 사전 감각 (그룹 2 및 3에 해당)

  1. 기증자 꼬리 피부 채취
    1. 마취된 기증자 쥐의 꼬리 피부를 75% 알코올로 소독하세요.
    2. 메스로 꼬리(말단 1/3부)를 절단하고, 왼손으로 겸자로 절단 부위를 고정하며, 오른손으로 꼬리 정맥 사이 피부를 절단해 하얀 힘줄을 노출시킵니다. 그 후 꼬리뼈를 겸자로 고정하고, 곡선 겸자로 절개 부위 피부를 고정한 뒤 조심스럽게 벗겨내세요.
    3. 벗겨진 피부를 멸균된 얼음 식염수가 담긴 비커에 넣고, 조직을 아래로 향하게 합니다. 나중에 사용할 수 있도록 1.0cm × 1.0cm 두께의 피부를 잘라주세요.
  2. 수혜자 등쪽 ST
    1. 마취된 수혜 쥐의 등 털을 이발 깎기로 면도하고, 75% 알코올로 소독한 후 멸균 커튼을 덮으세요.
    2. 메스로 피부를 절개하고, 이빨 모양 겸자로 피부 가장자리를 잡은 뒤, 조직 가위로 1.0cm× 1.0cm보다 약간 큰 피부 조각을 잘라 이식 베드를 만듭니다.
    3. 기증 마우스 피부 이식을 조직 면이 아래로 향하게 하여 이식 베드 위에 놓으세요. 이식편을 다듬은 후, 현미경으로 8-0 필름을 사용해 기증자 피부를 수혜자 피부에 봉합하세요 나일론 실로 기증 피부가 이식 베드에 고르게 놓이도록 합니다.
    4. 상처를 멸균 접착 붕대로 감싸고, 쥐가 의식을 되찾으면 우리에 넣으세요.

4. CT

  1. 기증자 심장 채취
    1. 마취된 기증자 쥐의 가슴과 복부 털을 머리깎이로 면도하고, 75% 알코올로 소독한 후 멸균 커튼을 덮으세요.
    2. 메스로 복부 중앙 절개를 하여 하대정맥 상부를 노출시킨 후, 주사기로 50 U/mL 헤파린화된 냉식염수(4 °C) 1mL를 하대정맥에 주입합니다.
    3. 휴지 가위를 사용해 흉강을 열고 심장을 노출하세요. 상승 대동맥을 분리하여 첫 번째 가지가 되기 전에 절단하세요; 폐동맥을 분리하여 분기점에서 절단; 6-0 비외상 봉합사로 하대정맥과 폐구문 결합 조직을 결찰; 조직 가위로 결찰 부위의 원위 조직을 절단하고 심장을 제거합니다.
    4. 채취한 심장을 2mL의 고장성 시트레이트 아데닌(HCA) 용액에 빠르게 넣어 얼음과 물 혼합물에 보관하여 나중에 사용하세요. 경추 탈구법으로 기증 쥐를 안락사시킨다.
  2. 수혜자 CT
    1. 마취된 쥐의 복부 털을 이발로 밀고, 75% 알코올로 소독한 후 멸균 커튼을 덮으세요.
    2. 이빨 겸자로 피부를 들어 올리고, 조직 가위를 사용해 흉골 돌기에서 방광 기저부까지 복벽 중앙선 절개를 합니다. 절개 양쪽에 멸균되고 촉촉한 거즈를 깔아 보호하세요.
    3. 멸균 면봉으로 장 루프를 절개 부위 오른쪽으로 밀어 넣고 촉촉한 거즈로 감싸세요. 복막을 무딘 박리 후 하대정맥과 복대동맥을 노출시키고, 요추정맥을 결찰한 뒤, 혈관 클램프를 사용해 대동맥과 대정맥의 원위 및 근위 부부로 가는 혈류를 차단합니다.
    4. 현미경 아래에서 미세가위를 사용해 정맥벽을 약 2mm 절개하여 기증자 심장 폐동맥의 직경과 일치하게 합니다; 마찬가지로, 동맥벽을 1-2mm 절개하여 기증자 심장 상승 대동맥의 직경과 일치시킵니다.
    5. 기증 심장을 가져와 12-0 비외상 봉합을 사용하여 기증자 심장 폐동맥과 수혜자의 하대정맥 사이에 종결과 좌우 문합을 시행합니다. 마찬가지로, 기증자 심장 상행 대동맥과 수혜자의 복부 대동맥 사이에 끝과 좌우 문합을 수행합니다(마지막 매듭을 묶을 때는 식염수를 사용해 내강의 공기를 씻어내고, 문합 중에는 간헐적으로 4°C 식염수를 기증자 심장 표면에 떨어뜨려 냉각시킵니다).
    6. 혈관 클램프를 풀고 심장으로 가는 혈류를 회복하세요(관상동맥의 정상적인 충전이 보이고, 심장이 분홍색으로 변하며, 1-2분 이내에 다시 뛰기 시작합니다). 장 루프를 다시 삽입한 후에는 4-0 나일론 봉합사로 복강을 봉합합니다.
      참고: 수술 중 출혈이 0.5 mL를 초과할 경우, 체액 유지를 위해 피하 자연식염수를 투여하십시오.
    7. 수술 후에는 쥐들을 37°C 온열 플랫폼에 올려 모니터링합니다. 받는 쥐가 의식을 되찾으면 다시 우리에 넣으세요. 쥐는 수술 후 정상적인 먹고 마시는 것을 재개합니다.

5. 수술 후 관리 및 모니터링

  1. 일반 조건 관찰
    1. 수술 후 쥐의 통증 상태를 매일 관찰하며, 식욕 감소, 활동 감소, 상처를 과도하게 핥거나 긁는 행동, 공격성 증가 등이 있는지 확인하세요.
    2. 수술 후 매일 수술 상처를 관찰하여 발적, 부기, 토출물, 고름성 감염 증상을 확인하세요. 필요하다면 상처를 깨끗이 청소하고 소독하세요.
  2. 심장 이식편 생존 관찰
    1. 이식된 심장 박동의 강도를 확인하고 기록하기 위해 매일 관찰과 촉진을 반드시 수행하세요. 필요하다면 쥐를 마취시키고 절개를 하여 심장 박동을 관찰하세요.
      참고: 이식된 심장의 심장 박동이 완전히 멈추면 이식 실패로 기록되며 생존 기간이 기록됩니다.

6. 수술 후 평가

  1. DSA 레벨 검출
    1. 노스코트 그룹에서는 CT 후 수술 후 0일, 4일, 7일에 혈액 샘플을 채취하여 이식 후 DSA 수치를 모니터링합니다. PS 그룹에서는 ST 후 0일, 4일, 7일차와 CT 후 1일차와 3일차에 샘플을 채취하여 사전 감작 후 DSA 역학을 평가합니다. PS+CsA 그룹에서는 ST 후 0일, 4일, 7일차와 CT 후 1일, 3일, 5일차에 혈액을 채취하여 CSA가 DSA 수치에 미치는 영향을 평가합니다.
    2. 수혜자 쥐의 전체 혈액 샘플을 원심분리하여 혈청(2000 x g, 10분, 4 °C)을 수집합니다; PBS로 혈청을 10번 희석한 후 37°C에서 기증 마우스 비장 세포와 함께 30분간 배양합니다.
    3. 350 × g , 4 °C에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버립니다. 세포를 1mL PBS에 부드럽게 피펫팅하여 세척하고, 이후 원심분리 후 이 세척 과정을 두 번 반복합니다.
    4. 세포를 4°C에서 1시간 동안 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC) 항마우스 IgG 항체와 피코에리트린(PE) 항마우스 IgM 항체로 1시간 배양합니다.
    5. PBS로 세포를 세척한 후, 5 × 106 /mL 농도로 재현탁합니다.
    6. 유세포분석을 사용해 두 항체를 별도로 검출하고, 평균 형광강도(MFI)를 분석하여 수혜자 마우스의 DSA 수치(IgG, IgM)를 평가합니다 (매개변수 설정: 분석을 위해 10,000개의 이벤트를 확보함. FSCA와 SSCA를 사용해 이물질을 제거하고, FSCA와 FSCH 게이팅을 적용해 더블렛을 제거하세요. 음의 대조를 포함시키고 각 채널의 전압을 조정하여 음수 인구를 100-10 1 범위 내에 위치시킵니다.
  2. 심장 이식편의 조직병리학적 검사
    1. CT 후 6시, 12시, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일에 이식을 채취하세요. 채취 후에는 4% 파라포름알데히드에 고정하고, 파라핀에 일상적으로 박고, 절개하여 헤마톡실린-에오신(H&E)으로 염색합니다. 400배 광경 아래에서 이식편의 병리학적 변화를 관찰하세요.
  3. C4D 염색
    1. 파라핀이 포함된 시료를 4 μm 단위로 잘라내고, 42 °C의 물에 평평하게 만든 후 60 °C의 오븐에서 30분간 건조합니다.
    2. 자일렌 I, 자일렌 II, 에탄올, 탈이온수를 차례로 사용하여 조직을 탈파라핀화하고 수분을 공급합니다.
    3. 절편을 EDTA 항원 회출액에 담그고, 95-100°C에서 약 15분간 가열한 후 실온으로 식힙니다.
    4. 절편을 3% 과산화수소 용액과 함께 실온에서 10-15분간 배큐하여 내인성 과산화효소를 비활성화합니다.
    5. 항C4d 항체(1:200)를 항체 희석제로 희석한 후, 절편과 함께 4°C에서 하룻밤 배양합니다. 부화 후에는 PBS로 단위를 세척하세요.
    6. 해당 2차 항체를 추가하고 상온에서 30분간 배양한 후 PBS로 세척합니다.
    7. DAB 크로모겐 용액을 추가하고 상온에서 30초간 배양하여 색을 내세요.
    8. 헤마톡실린으로 카운터 스테인을 하고, 에탄올로 탈수하며, 자일렌에 담근 후 중성 수지로 마운트하세요.
    9. 400배 광학 현미경으로 접목의 염색 결과를 관찰하세요.

7. 통계 분석

  1. 모든 데이터를 제시할 때 평균 ± 표준편차를 사용하세요.
  2. 정규분포를 가진 연속 데이터의 그룹 비교에는 t-검정 을, 정규분포를 따르지 않는 연속 데이터의 그룹 비교에는 Mann-Whitney U 검정을 사용하세요.
  3. Kaplan-Meier 분석을 사용하여 그룹 간 심장 동종 이식편의 생존 시간을 비교하세요.
  4. SPSS 버전 27.0을 사용해 모든 데이터를 통계적으로 분석하고, P-값 <0.05를 통계적으로 유의미하다고 간주하세요.

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결과

심장 동종 이식편 생존 시간
마우스 모델이 성공적으로 확립된 후, 그룹 간 이식편 생존 시간을 Kaplan-Meier 분석을 통해 평가하였다. 예상대로 PS 그룹 쥐는 급성 AMR에 기인하는 것으로 보이는 급성 AMR에 기인하는 것으로 보이는 심장 동종 이식편의 평균 생존 기간이 NS 그룹에 비해 유의하게 짧았다(2.8 ± 0.4일 대 6.8 ± 0.7일, P < 0.01). 급성 AMR 치료 전략의 향후 평가를 용이하게 하기 위해, CsA를 투여하여 동종이식 생존 기간을 연장하고 치료 기간을 넓혔습니다. 결과는 PS + CsA 그룹이 PS 그룹에 비해 심장 동종 이식 생존 기간이 유의미하게 길었음을 보여주었습니다(5.2 ± 0.4일 대 2.8 ± 0.4일, P < 0.01, 그림 2A).

DSA 수치(IgG 및 Ig...

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토론

현재 말기 AMR 치료법은 효과가 없으며, 조기 진단을 위한 신뢰할 만한 방법이 부족하다. 이 격차를 해소하기 위해 본 연구는 기전적 연구를 용이하게 하기 위해 급성 AMR 마우스 모델을 확립하였습니다. 수혜자는 ST로 사전 감작을 받고 csA를 투여하여 동반하는 aTCMR을 억제하였습니다. 병리학적 분석 결과, PS+CsA 그룹의 동종이식은 수술 후 2일째부터 미세혈관 손상과 C4d 침착을 포함한 전형적인 AMR 병변이 발생했으며, DSA가 현저히 증가한 것으로 나타났습니다. PS 그룹과 비교했을 때, PS + CsA 수혜자는 이식편 생존 기간이 길고 aTCMR 중증도가 감소했습니다. 이 결과들은 재현 가능하고 특이적인 급성 AMR 모델의 ...

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공개 사항

저자들은 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 연구는 중국국가자연과학기금(번호 82200847), 광저우시 과학기술프로젝트(번호 2024A03J0765), 광둥성 의학과학연구기금(번호 A2025268)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
항-C4d 단클론 항체하이컬트 바이오텍 (네덜란드)HP8034면역조직화학(보체 침착 검출)을 위한
미세수술 기구 전체 세트광저우 치화의료장비유한회사.마우스 심장 이식 수술에 사용됩니다
연속 줌 입체 외과 현미경베이징 중톈 광정 기술 유한회사.TS-39NK마우스 심장 이식 수술에 사용됩니다
사이클로스포린 A노바티스 제약(스위스)H20100673수혜자 마우스에서 TCMR 억제에 사용됨
FITC 항마우스 IgG 항체바이오 레전드 (미국)406001DSA-IgG 수치의 유세포계 정량에 사용됨
유세포계벡턴 디킨슨, 미국BD FACScalibur수혜자 마우스의 혈청 DSA 수치 평가에 사용됨
PE 항마우스 IgM 항체바이오 레전드 (미국)406507DSA-IgM 수준의 유세포계 정량에 사용됨
소동물 가스 마취 시스템안후이 정화바이오기기 유한회사.ZH-MZJ전신마취용 이소플루란 장착
혈관 불독 클램프로보즈 외과 기기 회사RS-5481T심장 이식 시 혈류를 차단하는 데 사용됩니다

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