천연산물이 괴사증을 억제하기: 분자 기전과 치료 기회

Shan Yang; Yuying Shi; Ting Liu; Xianli Meng; Xiaofei Shen

doi:10.3791/70315

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리뷰 논문

천연산물이 괴사증을 억제하기: 분자 기전과 치료 기회

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DOI:

10.3791/70315

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2026년 3월 24일

Shan Yang¹^,² , Yuying Shi² , Ting Liu² , Xianli Meng³ , Xiaofei Shen²

¹College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, ²TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, ³Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

이 논문에서

요약

네크토시스는 면역원성 프로그램된 세포사로, 염증성 질환, 신경퇴행, 허혈-재관류 손상, 암을 유발합니다. 천연 산물은 RIPK1/3-MLKL 경로, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애를 조절하여 괴사증 관련 질환에 대한 치료 잠재력을 발휘합니다. 본 리뷰는 괴사술 관련 치료법 개발을 위한 이들의 기전과 임상 잠재력을 탐구합니다.

초록

부엉토시스는 다양한 신호, 특히 수용체 리간드에 의해 유전적으로 조절되는 괴사 세포 사멸의 형태로, 여기에는 수용체 상호작용 단백질 키나제 1/3(RIPK1/3)과 혼합 계통 키나제 도메인 유사키나아제(MLKL) 경로를 활성화하는 죽음 수용체 리간드가 포함됩니다. 네크토시스는 염증성 질환, 허혈/재관류 손상, 신경퇴행성 질환의 병태생리에서 중요한 역할을 합니다.

치료적으로 죽사를 억제하는 것은 이러한 질환에 대해 가능성을 지니고 있으며, 특히 생물학과 의약 화학 연구자들 사이에서 상당한 학제간 관심을 불러일으킵니다. 합성 부사태 억제제 외에도, 수많은 천연 제품들이 사사상사의 억제제로 확인되어 다양한 질병에서 유망한 치료 가능성을 보여주고 있습니다.

본 리뷰는 네크토시스의 기저와 인간 질병에 대한 기여를 명확히 하고 새롭게 떠오르는 분자 메커니즘을 밝히는 것을 목표로 합니다. 귀사파괴 및 관련 질병 억제에 있어 천연 제품의 치료 효과와 기전적 통찰을 추가로 요약하며, 특히 RIPK1/3-MLKL 신호 전달 경로, 산화 스트레스 조절, 미토콘드리아 기능 장애에서의 조절 역할에 중점을 둡니다. 이러한 진전은 천연 제품 기반 부사상 조절제의 설계 및 개발을 촉진할 뿐만 아니라, 부사증 관련 질환에 대한 천연 제품 유래 치료법의 임상 적용을 촉진할 것으로 기대됩니다.

서론

세포 사멸은 유기체 항상성을 유지하는 데 필수적입니다. 프로그래밍 세포 사멸(PCD)은 여러 유전적 메커니즘에 의해 조절되는 능동적 유발 과정으로, 조직 분화와 발달에 필수적인 단계일 뿐만 아니라 숙주가 손상되거나 감염되었거나 중복된 세포를 제거하는 주요 전략이기도 합니다. 아폽토시스가 오랫동안 주요 PCD 경로로 여겨졌지만, 최근 연구들은 부사, 피로토시스, 페로토시스 등 조절된 세포사멸 기전을 추가로 밝혀냈으며, 이들은 모두 조절된 괴사의 형태로 분류^{되고 있습니다.} 라스터 외. 종양 괴사 인자-α(TNF-α)이 세포자멸사를 유도할 뿐만 아니라 '풍선과 같은' 형질막 블리빙을 특징으로 하는 괴사를 유발한다는 사실을 처음 발견했다². 2000년 Holler 등은 TNF 수용체(TNFR) 초패군의 막을 관통하는 당단백질인 Fas가 수용체 상호작용 세린/트레오닌 단백질 키나제 1(RIPK1^)을 통해 카스파제-8 독립적인 세포 사멸을 유발한다는 사실을 확인했습니다. 2005년, 위안과 동료들은 TNF α 유도 카스파제-8-결핍 세포사멸에 대해 '네크토시스(necroptosis)'라는 용어를 확립^했다. 형태학적으로 네크토시스는 소기관 부풀림, 원질막 파열, 세포 용해, 세포 내 내용물 손실, 괴사와 유사한 변화로 특징지어집니다¹. 그 결과 막이 뚫리면서 세포 내 내용물이 방출되어 강력한 염증 반응이 유발됩니다. 이 면역원성 세포 사사 메커니즘은 숙주 방어에서 양날의 검처럼 작용합니다: 병원체를 효과적으로 중화하는 동시에 부수적 조직 손상 위험도 있습니다. 병리학적으로 중사는 허혈-재관류(I/R) 손상, 감염성 및 비감염성 염증, 신경퇴행성 질환 등 다양한 병리학적 과정에 관여합니다 ^1,3,5. 질병 발병 기전에서 중요한 역할을 하는 부사유증 조절은 임상적으로 유망한 치료법 ^1,3,5,6을 나타냅니다.

천연산물은 100년 넘게 풍부한 필수 치료 분자를 전달해 온 신약 개발의 초석으로 여겨져 왔습니다. 현재 승인된 약물의 약 50%가 직접적 또는 간접적으로^{천연 제품에서} 유래하고 있으며^, 이러한 전통적 이점은 부사염 조절자 연구에서 여전히 두드러지고 있습니다. 다양한 합성 소분자 부패 억제제가 개발되었음에도 불구하고⁹, 천연산물과 그 유도체는 구조적 다양성과 높은 생체 적합성 덕분에 여전히 부패 조절 연구에서 뜨거운 초점을 유지하고 있습니다⁸. 최근에는 일련의 자연유래 소분자가 부사상사(necroptosis) 억제제로 확인되었으며, 감염성 염증, 비감염성 염증, 신경퇴행성 질환, I/R 손상 등 복잡한 병리학적 과정에서 독특한 치료 잠재력을 입증하고 있습니다. 더 중요한 것은, 이러한 자연 중사파괴 억제제의 발견은 질병 치료에 새로운 주도 화합물을 제공할 뿐만 아니라, 기존 치료적 한계를 극복할 혁신적 접근법을 제시하는 새로운 중사 억제 표적을 밝혀냈다는 점입니다. 여러 자연적인 중사유독 유도제가 개발되었지만, 중사유독은 암 발생에서 종양 발생에서 종양 발생 시 양방향 및 항종양 효과를 보이며, 이는 주로 종양의 이질성과 미세환경 복잡성에 크게 의존합니다⁶. 따라서 본 리뷰는 주로 천연 화합물의 항부두 효과에 초점을 맞춥니다. 그러나 자연산물의 치료적 발전을 구분하는 포괄적인 체계적 문헌고찰은 현재 문헌에서 현저히 부족합니다. 본 논문은 세 가지 핵심 측면에 초점을 맞췄습니다: (1) 부엉덩이의 분자 기전과 질병 발병 기전에서의 역할; (2) 자연 화합물의 네크토토시스에 대한 억제 효과와 그 분자 기전 및 기능적 표적; 그리고 (3) 이러한 천연 산물의 관련 질병에 대한 치료 잠재력. 자연유래 중사증 조절제의 최근 발전을 통합함으로써, 본 리뷰는 천연 제품의 개발 및 활용에 대한 이론적 기반을 마련할 뿐만 아니라, 새로운 중사상 표적 치료법 설계에 중요한 중개 통찰도 제공합니다.

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리뷰 및 관점

네크토시스의 분자 메커니즘
유전학적 관점에서 프로그램된 괴사는 다중 유전자 네트워크에 의해 조절되며, 그 표현형은 유전적 배경, 세포 계통, 병리적 미세환경에 의해 형성됩니다 ^1,3. 세포자살자멸 신호가 없는 경우, 상동 리간드에 의한 죽음 수용체 자극은 TNF-α/TNFR, Fas 리간드/FAS, 그리고 TNF 관련 세포자사멸사 유도 리간드(TRAIL)/사망 수용체 4/5 (DR4/5)^1,6 같은 괴사를 유발할 수 있습니다. TNFα/TNFR 매개 괴사 유산은 가장 광범위하게 연구된¹⁰. TNF-α 결합은 TNFR1 호모트리머화를 유도하며, 이는 TNFR1 관련 사망 도메인 단백질(TRADD), TNF 수용체 관련 인자 2(TRAF2), 세포 세포 1/2 억제제(cIAP1/2), RIPK1을 모집하여 막 결합 복합체 I¹¹을 형성합니다. 이 복합체는 변형 성장 인자-베타 활성화 키나아제 1(TAK1), TANK-결합 키나제 1(TBK1), 핵 인자 카파-B 키나아제(IKKs) 억제제를 활성화하여 핵 인자 카파-B(NF-κB) 경로를 활성화시킵니다. E3 리가아제와 cIAP1/2에 의한 RIPK1의 유비퀴틴화는 궁극적으로 NF-κB 활성화와 세포 생존을 촉진합니다^11,12. 두 번째 미토콘드리아 유래 카스파제(SMAC) 매개 cIAP1/2 억제 시에도 RIPK1은 비비비비퀴틴 상태를 유지합니다. 이로 인해 RIPK1이 막에서 해리되어 Fas 관련 사망 도메인 단백질(FADD)과 카스파제-8이 모집되어 세포질 복합체 IIa를 조립할 수 있게 됩니다. 이 복합체는 이후 카스파제-8 의존적 카스파제-3 활성화를 시작하여 세포자멸 세포 사살로 이어집니다¹³. 카스파제-8 억제 시 활성화된 RIPK1은 RIPK3를 동원하여 복합체 IIb, 즉 네크로좀¹⁴를 형성합니다. 이 괴사체는 RIPK3 매개 혼합 계통 키나제 도메인 유사 단백질(MLKL)의 인산화를 촉진하여 MLKL 올리고머화와 원형질막 전위를 촉진합니다¹⁵. 이로 인해 막 투과화가 세포 사멸을 시작한다(그림 1). 특히 네크토시스는 이중 염증 증폭을 보인다: RIPK3는 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀¹⁶을 직접 활성화하는 반면, MLKL 매개 막 파열은 추가적인 NLRP3 조립 신호를 제공하고 미토콘드리아 DNA를 방출하여 고리형 구아노신 단인산-아데노신 단인산 합성효소(cGAS) 자극자인 인터페론 유전자 자극자(STING) 경로^17,18이로 인해 염증 반응이 악화됩니다.

정형적인 부패 경로 외에도, 대체 신호 전달 경로가 이 프로그래밍된 세포사멸 양식을 시작할 수 있다¹⁹. 카스파제 결핍 세포에서는 바이러스 이중 가닥 RNA(dsRNA)가 톨 유사 수용체 3(TLR3)을 활성화하거나 박테리아 지다당류(LPS)가 TLR4와 결합하여 TRIF(TIR 도메인 포함 어댑터 유도 IFNβ) 결합을 촉진하여 RIPK3와 결합하여 괴사를 유도^합니다. 더 나아가, 바이러스 Z-DNA/Z-RNA는 Z-DNA 결합 단백질 1(ZBP1)에 의해 인식 및 활성화되어, RIPK3와의 상호작용을 촉진하여 괴사를 유도^합니다. 더불어, 인터페론-γ는 인터페론 알파/베타 수용체 1(IFNAR1) 매개 전사 조절을 통해 괴사체 형성과 MLKL 활성화를 촉진합니다²². 최근 여러 연구에서 칼슘 과부하, 삼투압 스트레스, 열 쇼크, 약물 노출 등 세포외 자극이 괴사를 유도할 수 있음을 입증했습니다. 구체적으로, 세포질 칼슘 축적은 Ca²⁺/칼모듈린 의존 키나제 II (CaMKII)²³을 통해 RIP1 인산화를 촉진하여 괴사를 시작한다. 삼투압 스트레스는 용질 운반체 9 구성원 1(SLC9A1) 매개 세포질 pH^{상승 24}를 통해 RIPK3 키나아제를 직접 활성화시키고, 열충격은 열충격 전사인자 1(HSF1)²⁵를 통해 ZBP1 활성화를 유도하여 RIPK3 인산화와 이후 MLKL 모집 및 인산화를 유도합니다(그림 1). 더 나아가, 미토콘드리아는 세 가지 주요 메커니즘을 통해 중추적 역할을 합니다: (1) RIPK3는 미토콘드리아 활성 산소종(ROS)²⁶세대를 자극하여 부사의 활성화를 촉진할 수 있습니다; (2) RIPK3는 NADPH 산화효소 4(NOX4)의 상향 조절과 미토콘드리아 복합체 I/III 억제를 통해 신장 소관 상피세포(TEC)에서 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애를 유도하여²⁷번 괴사를 유발할 수 있습니다; (3) 인산글리세레이트 돌연변이 5(PGAM5)는 다이나민 관련 단백질 1(Drp1) 매개 미토콘드리아 과분열을 통해 괴사를 조절한다²⁸.

부엉토시와 인간 질병:
일반적으로 세포자멸사는 면역학적으로 조용한 세포사멸 과정(²⁹)으로 나타나며, 이는 형질막 파열로 특징지어지는 매우 면역성 높은 성격인 네크토토시스(necroptosis)와 극명한 대조를 이^룬다. 이 치명적인 막 파손은 고이동성 그룹 박스 1(HMGB1), ATP, 핵산 등 세포질 손상 관련 분자 패턴(DAMP)의 통제 불능 분비를 유발하며, 이들은 강력한 염증 촉진 매개체로 작용합니다. 이 메커니즘은 감염 또는 손상 부위로 면역 세포가 모집되도록 돕고 병원체 제거와 조직 재생을 촉진하지만, 조절되지 않은 부사전적 신호 전달은 심각한 병리학적 결과를 초래할 수 있습니다. 과도한 DAMPs 누출은 골수세포(특히 대식세포와 미세아교세포)의 과활성화를 초래하며, 이를 통해 자기 지속적 염증성 사이토카인 생성과 점진적인 세포 사살의 악순환을 시작한다³⁰. 이 염증성 연쇄 반응은 궁극적으로 상당한 장기 손상을 초래하며, 염증성/자가면역 질환부터 신경퇴행성 질환 및 I/R 손상 1,3,5,6,30,31 에 이르기까지 다양한 병리 상태에 관여하는 것으로 문서화되어 있습니다(그림 2).

신경퇴행성 질환
알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)은 영향을 받은 뇌 영역에서 유의미한 신경 세포 사멸과 RIPK1/3-MLKL 신호 상향 조절이 특징인 두 가지 일반적인 신경퇴행성 질환입니다^32,33. MLKL의 유전적 절제는 PD 모델에서 도파민성 신경세포 퇴행을 완화하는 것으로 밝혀졌으며,³⁴ 모델에서는 RIPK1 또는 MLKL의 약리학적 억제가 신경 괴생물 파괴를 예방하는 데 도움을^줍니다. 더욱이, 슈퍼옥사이드 디무타제 1(SOD1), 글리신 93-알라닌(G93A) 돌연변이 형질전환 마우스와 인간 근위축성 측삭경화증(ALS) 환자 샘플 모두에서 RIPK1/RIPK3 매개 축삭 변성이 공통 병리학적 특징으로 나타나며, 이는 사태 파괴가 ALS 진행의 핵심 원인임을 강력히 시사한다³⁶. 더불어, 옵티뉴린(OPTN)의 돌연변이나 상실은 RIPK1/3-MLKL 신호 전달 경로를 활성화하여 ALS 병인을 촉진합니다. 특히, ALS 마우스 모델에서 RIPK1 키나제 활성 억제가 질병 증상 완화에 효과가 있음이 입증되었습니다³⁶. 마찬가지로, 부검토시스는 헌팅턴병 발병 기전의 중요한 원인으로 지목되었습니다³⁷. 전체적으로 RIPK1/RIPK3/MLKL 매개 괴사 경로는 신경 사멸과 손상을 악화시키며, 이 신호 전달 축을 신경퇴행성 질환의 강력한 치료 표적으로 자리매김한다³³.

심뇌혈관 질환
죽사상염 관련 단백질은 심근손상, 동맥경화증, 뇌졸중, 복대동맥류(AA) 등 다양한 심뇌혈관 질환의 치료 표적으로 등장했습니다. 임상 관찰 결과 불안정한 경동맥경화증 환자에서 RIPK3 및 MLKL 수치가 상승했으며, 진행된 죽상동맥경화성 플라크에서 인산화된 MLKL 검출이 이루어졌음을 보입니다³⁸. 더불어, 저밀도 지단백(LDL)은 RIPK3와 MLKL의 전사 및 인산화를 촉진하는 것으로 나타났으며, RIPK1 억제제 Necrostatin-1은 무지단백 E(ApoE)^-- 마우스에서 플라크 불안정성을 완화하는 것으로 나타났다³⁸. 더불어, RIPK3 녹아웃은 I/R 마우스에서 심근경색 부위와 염증을 유의미하게 감소시켜 장기적인 심장 보호 효과를 보인다^23,39. 마찬가지로, 복부 AA 병인기전에서는 RIPK3 발현이 상향 조절되어 주로 내측 평활근 세포(SMCs)에서 관찰됩니다. RIPK3 과발현은 SMC 괴사를 유도하는 반면, RIPK3 결핍은 염증성 유전자의 발현과 AA 진행을 억제합니다⁴⁰. 또한 Degterev 등은 뇌졸중 후 뇌손상 지연을 유발하며, Necrostatin-1이 경색 부피⁴를 감소시킨다는 사실을 발견했습니다. 특히 RIPK1/3 활성화는 뇌 염증을 유발하는 반면, RIPK3/MLKL 녹아웃은 미소아교세포를 염증성 M1에서 보호성 M2 표현형으로 전환시킵니다⁴¹. 이 증거는 뇌손상을 심뇌혈관 질환에서 근본적인 병리학적 원인으로 자리매김하여, 새로운 치료 전략의 토대를 제공한다.

호흡기 질환
급성 폐 손상(ALI)은 감염, 외상 또는 쇼크로 인해 발생한 급성 확산성 폐 질환으로, 폐포모세혈관 손상, 폐부종, 심한 저산소증을 동반하며, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 진행될 가능성이 있습니다⁴². 새로운 증거들은 부엉덩이가 ALI 병인기전에서 중심적인 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 황색포도상구균 병원성 인자(α-용혈구균을 포함)는 RIPK1/3-MLKL 신호를 활성화하여 폐포 대식세포 괴사를 유도하며, RIPK1 억제 또는 RIPK3 노크아웃은 마우스 모델에서 폐 염증을 완화합니다⁴³. 마찬가지로, LPS는 ZBP1 활성화를 통해 대식세포 괴멸을 유도^합니다. 인플루엔자 A 바이러스는 RIPK1/3-MLKL 경로를 통해 폐포 대식세포에서 괴사를 유도하며, 이는 인플루엔자 환자에서 RIPK1/3과 MLKL의 mRNA 발현 상승과 상관관계가 있습니다⁴⁵. 대식세포 외에도 폐포 상피세포(AECs)도 괴사에 취약합니다. LPS 노출은 미토콘드리아 시트레이트 축적을 촉진하여 FUN14 도메인 내 단백질 1/Drp1 상호작용에 의해 유도된 미토포지(mitophagy)를 촉진하고, RIPK1/3-MLKL 경로를 비정상적으로 활성화하여 AECs 괴사에 기여합니다^46,47. 맹장 결찰 및 천자(CLP) 유발 패혈증 마우스에서 RIPK3 결핍은 DAMPs와 염증성 사이토카인의 분비를 줄여 ALI⁴⁸을 완화합니다. ALI 외에도 괴사토시스는 만성 폐 질환에 기여합니다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 RIPK3 및 MLKL 인산화 증가가 관찰되며, RIPK3 또는 MLKL 결핍은 담배 연기(CS)로 인한 기도 염증을 예방하고 CS 관련 재형성과 폐기종을 감소시킵니다⁴⁹. 이 발견들은 부사에 의해 유발된 대식세포와 AECs의 병리학적 손상이 폐 질환에서 중요한 조절 메커니즘임을 시사하며, 그 치료 잠재력을 강조합니다.

간 질환
감염성 간염, 알코올성 간질환(ALD), 대사 기능 장애 관련 지방간질환(MAFLD), 약물 유발 손상, 간 섬유증 등 간 질환은 주요 글로벌 보건 과제를 대표합니다. 이러한 질환들은 다양한 병인을 가지고 있지만, 지속적인 세포 사멸과 염증이라는 공통된 병원성 특징을 공유합니다⁵⁰. 간세포는 자연적으로 RIPK3가 없고 이론적으로 중사에 저항성이^{있지만, 임상} 및 전임상 증거는 간 질환에 병리적 관여를 시사합니다. MAFLD 환자에서는 간에서 TNF-α, RIPK3, p-MLKL 수치가 유의미하게 높게 나타납니다. 마찬가지로, 고지방식이(HFD) 또는 메티오닌-콜린 결핍(MCD) 식이 사료 쥐는 간에서 RIPK3와 MLKL 발현이 상향 조절되는 반면, RIPK3 녹아웃은 MCD 식이로 인한 간 손상, 지방증, 산화 스트레스를 완화시킵니다⁵². 역설적으로 RIPK3 결핍은 MAFLD 마우스에서 스테아시스와 염증을 악화^{시킵니다.} ALD에서는 환자와 만성 에탄올 수유 쥐 모두 RIPK1 변형 없이 간 RIPK3 발현이 상승하는 모습을 보입니다. RIPK3 녹아웃은 에탄올로 인한 지방증과 손상을 완화하지만, RIPK1 억제제인 네크로스타틴-1은 보호 효과를 보이지 않습니다⁵⁴. 아세트아미노펜(APAP) 유발 간 손상 마우스에서는 RIPK1 인산화와 네크로스타틴-1이 ROS 생성 감소를 관찰했음에도 불구하고, RIPK1 억제의 보호 효과는 세포 사멸 억제보다는 항염증 기전에 더 의존할 수 있다⁵⁵. 라마찬드란 외. RIPK3는 쥐에서 APAP 유도 간세포 괴사의 초기 매개체로 확인되었으며, 그 억제 또는 KO가 하류 NLRP3 인플라마좀 활성화 억제를 통해 괴사 사망을 줄일 수 있다고 보았다⁵⁶. 더 나아가, 간은 간세포, 간 사인파 내피세포, 쿠퍼 세포, 간별 세포 등 다양한 세포 집단으로 구성되어 있으며, 각각은 서로 다른 간 질환의 발병 기전에서 뚜렷하고 상반되는 역할을 합니다. 따라서 특정 세포 유형에서 조건부 절제술 대신 전역 RIPK3 녹아웃 전략을 사용하면 특정 질환 맥락에서 정확한 기능적 기여를 가릴 수 있습니다. 이러한 한계는 서로 다른 간 질환 모델 간에 관찰되는 상반된 결과에 기여할 가능성이 큽니다. 이러한 상반된 발견을 고려할 때, 간에서 부사가 발생하는지와 간 질환 발병 기전에 대한 기여 여부는 여전히 논란의 여지가 있습니다.

장 질환
염증성 장질환(IBD)은 크론병과 궤양성 대장염(UC)을 포함하며, 장 상피세포 사멸과 염증성 세포 침윤을 특징으로 하는 만성 장내 염증성 질환입니다. 임상 연구에서는 소아 IBD 환자에서 RIPK3 및 p-MLKL 수치가 높고 E-카데린 발현이 감소하는 것으로 나타났습니다⁵⁸. 장 점막 손상은 박테리아 전위를 촉진하여 대식세포 활성화와 염증을 유발합니다⁵⁹. RIPK1의 약리학적 억제는 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유발 대장염에서 E-cadherin, occludin, Zonula occludens-1 발현을 증강시켜 상피 항상성을 회복시킵니다⁶⁰. 특히 리와 동료들은 UC 환자의 CD4⁺ T 세포에서 괴사성 관련 분자의 발현이 증가하는 것을 발견했습니다. RIPK3 억제는 괴사를 차단할 뿐만 아니라 Th17 분화를 억제하여 UC 환자의 말초혈 단핵구와 DSS 유발 대장염 마우스 모두에서 염증성 사이토카인 수치를 감소^{시킵니다.} IBD 외에도 괴사성 장염과 열사병 관련 장 손상도 괴사증과 연관되어 있습니다. 괴사성 장염 환자 조직과 열사병 관련 장 손상 마우스 모두 괴사증 경로 단백질의 유의미한 상향 조절을 보입니다. 네크로스타틴-1은 괴사를 효과적으로 억제하고 장 손상을 완화한다⁶². 이 발견들은 괴사가 장상피 완전성과 면역 항상성을 교란시켜 IBD와 같은 질병에서 병리학적 진행을 촉진하며, 새로운 치료 전략의 이론적 기반을 제공함을 시사합니다.

신장 질환
급성 신장 손상(AKI)은 패혈증, 신장독소, 출혈, I/R, 요로폐색으로 인해 발생하는 급속 신기능장애 증후군으로, 주로 혈청 크레아티닌 또는 올리구리아⁶³ 수치가 상승하는 것으로 정의됩니다. 새로운 증거들은 부검병이 AKI 병태생리와 밀접하게 연관되어 있음을 보여줍니다. I/R 유도 AKI 모델에서는 근위 TEC에서 RIPK3/MLKL 의존성 괴정 활성화가 발생합니다. RIPK3 녹아웃 또는 RIPK1 억제는 TECs 사형, 염증 침윤, 섬유증을 효과적으로 방지합니다^. I/R 손상 외에도 괴사는 시스플라틴 유발 AKI에도 기여합니다. 시스플라틴 유발 AKI는 마우스에서 RIPK3 녹아웃으로 완화되며, Xu 등은 이를 밝혔다. MLKL 결실 마우스에서 근위부 세뇨관 손상이 감소한⁶⁵. 엽산 유발 AKI에서는 신장 조직 내 RIPK3와 MLKL이 상승했음에도 불구하고, 초기 단계 AKI는 RIPK3나 MLKL 결손으로 효과적으로 보호받지 못합니다. 그러나 후기 AKI는 TNF 관련 약한 세포자멸사(TWEAK)/Fn14 의존성 괴사를 포함하며, 이는 RIPK3 또는 MLKL 결핍 또는 RIPK1 억제에 의해 완화됩니다⁶⁶. 특히 패혈증 유발 AKI에서는 RIPK3가 MLKL⁶⁷과 독립적으로 NOX4 유도, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스를 통해 관 손상을 유발합니다. AKI와 유사하게, 뇌사유증도 만성 신장 질환(CKD)에서 확인되었습니다. 예를 들어, 쥐의 아전신절제술은 수술 후 8주에 RIPK1/3 발현이 상향 조절되는 괴사를 유도하며, Necrostatin-1에 의해 유의미하게 완화^됩니다. 따라서 괴사는 관 손상과 염증을 유발하며, 허혈이나 신독성 약물로 인한 급성 및 만성 신장 손상에서 중요한 병원성 기전으로 작용합니다.

암
암에서 네크토시스의 역할은 이중적이며, 종양 억제와 촉진 효과를 모두 발휘합니다. 한편으로, 세포사의 면역원성 형태로서 부사는 종양 세포를 제거하고 항종양 면역을 활성화하여 세포자사멸사 저항성 종양에 대한 잠재적 치료 전략을 제공합니다. 반면, 부사는 면역세포를 죽여 항종양 면역을 저하시켜 암 진행을 촉진할 수 있습니다 ^3,6. 마찬가지로, 중사는 종양 전이에서 이중 역할을 합니다. 초기 단계에서는 종양 세포에 의한 내피 세포 괴사가 혈관 침투를 촉진하며, MLKL 녹아웃 또는 RIPK1 억제는 비인두암⁷⁰, 폐암, 흑색종⁷¹에서 전이를 효과적으로 억제합니다. 역설적으로 여러 화학요법은 종양 세포 괴사와 면역성 사멸을 유발하여 췌장암 진행을 억제합니다⁷². 특히 괴사성 관련 분자 발현은 종양 특이적 이질성을 보인다: RIPK1은 교모세포종과 폐암에서 상향 조절되어 예후가 좋지 않다 ^73,74, 반면 RIPK3와 MLKL은 유방암과 대장암에서 자주 하향 조절된다 ^75,76. 따라서 종양 이질성은 괴사에 종양 억제 및 종양 촉진 효과를 모두 부여하여 다양한 종양 유형에 걸친 정밀 종양학에 새로운 치료적 관점을 제공합니다.

기타 질병
앞서 언급한 질병들 외에도, 부사는 여러 질환의 발병 기전에도 관여하고 있습니다. 예를 들어, RIPK1의 약리학적 억제는 카에룰린 유발 췌장염 마우스에서 췌장 세포 사멸을 감소시켰습니다⁷⁷. 하지만 분찬 등은 RIPK3 또는 MLKL 결핍 마우스가 췌장 부종과 염증을 악화시킨다는 것을 입증했다⁷⁸. 자가면역 피부질환인 건선에서는 MLKL과 RIPK1/3이 환자의 표피 조직에서 유의미한 발현을 보였습니다. RIPK1 또는 MLKL의 억제는 시험관 내외와 생체 내에서 모두 괴사를 완화시키며, 이미퀴모드(IMQ) 유발 건선형 피부염 모델에서 염증을 현저히 감소시켰습니다⁷⁹. 이러한 발견은 중사유증을 표적으로 삼는 것이 급성 췌장염과 건선에 대한 새로운 치료 전략을 제공할 수 있음을 시사합니다.

자연적으로 유래한 네크토시스 억제제:
세포사멸의 조절된 형태인 네크토토시스는 항상성을 유지할 뿐만 아니라 다양한 질병 발병 기전에서 중요한 역할을 합니다. 이 생물은 다양한 질병에서 야누스 얼굴 효과를 보인다: 부검 파괴를 억제하면 항상성 유지에 기여하고 염증, I/R, 독성으로 인한 장기 손상을 완화한다 ^3,5,6. 현재 RIPK1 억제제(네크로스타틴-1, GSK2982772, GSK3145095 등), RIPK3 키나제 억제제(GSK872, 카필조몹, 다브라페닙 등), MLKL 표적 네크로설폰아마이드⁹ 등 다양한 합성 뇌사유증 억제제가 확인되었습니다. 특히, 점점 더 다양한 천연 제품이 중사파괴 억제제로 확인되어 전임상 질병 모델에서 유망한 치료 잠재력을 입증하고 있습니다. 본 리뷰는 총 31종의 천연 화합물의 억제 역할과 분자 메커니즘에 대한 최신 진전을 체계적으로 요약하고 논의하며, 동시에 괴사증 관련 질병에서의 건강상의 이점을 탐구합니다. 이 중 9가지 플라보노이드(1-9)가 있습니다: 바이칼레인(1), 카르다모닌(2), 헤스페레틴(3), 루테올린(4), 루테올린-7-O-β-D-글루쿠로나이드(5), 모린 하이드레이트(6), 오록실로사이드(7), 워고닌(8), 쿼세틴(9); 9종의 테르페노이드 (10-18): 파에오니플로린(10), 아쿠빈(11), 제니핀(12), 아르테수네이트(13), 탄시노네 I(14), 콩겐신 A(15), 셀라스트롤(16), 프리스티메린(17), 우르솔산(18); 4가지 알칼로이드 (19-22): 알로페린(19), 아우란티아미드(20), 네페린(21), 피퍼롱구민(22); 5가지 페놀(23-27): 커큐민(23), 갈산(24), 레스베라트롤(25), 프테로스틸벤(26), 테아플라빈(27); 그리고 4가지 추가 화합물: 아크틴(28, 리그닌), 엘루테로사이드 B(29, 페닐프로파노이드), 감보지산(30, 잔톤), 인돌-3-카비놀(31, 인돌). 그림 3은 앞서 언급한 천연 산물들의 화학 구조를 보여줍니다.

플라보노이드
Scutellaria baicalensis의 주요 활성 성분인 바이칼린(1)은 항염증, 항산화, 세포 보호 특성을 발휘하는 것으로 입증되었습니다⁸⁰. 황 외 또한 바이칼린이 LPS와 판카스파제 억제제 IDN-6556 또는 TNF-α을 Smac 모방(LCL-161) 및 IDN-6556(TSI) 유발 괴사, 미토콘드리아 기능 장애, ROS 생성을 마우스 골수 유래 대식세포(BMDM) 또는 J774A.1 세포주에서 유의미하게 억제하며, 마우스에서 카에룰린 유발 급성 췌장염을 효과적으로 완화함을 입증했습니다. 기전 연구를 통해 바이칼린은 TSI에 의해 유도된 RIPK1/3-MLKL 인산화를 억제하지 않고, MLKL 올리고머화를 현저히 억제하여 괴사(necroptosis inghes) 억제에 기여한다는 사실이 밝혀졌다⁸¹. 급성 췌장염 외에도, 바이칼린은 마우스에서 디드로게스테론에 의한 원인 불명의 재발 유산(URSA)을 완화하는 것으로 나타났으며, 그 기전은 Drp1-미토콘드리아 핵분열 1 단백질(Fis1) 매개 과도한 미토콘드리아 핵분열 억제와 자궁내막 기질세포(ESCs)의 괴사와 연관되어 있습니다⁸². 또한, Bai 등은 바이칼린의 심장 보호 효과가 저산소증-재산소화(H/R) 자극 심장 미세혈관 내피세포(CMEC)에서 부엉토리 억제와 관련이 있음을 발견했으며, 이는 주로 인산지딜리노시톨 3-키나아제/단백질 키나아제 B(PI3K-AKT) 활성화와 이후 RIPK1/3-MLKL 신호 전달 억제에 의해 매개되었다⁸³. 위 발견에 근거하여 바이칼린의 항중사효과가 항염증 및 세포보호 특성의 근본적인 메커니즘 중 하나로 제안됩니다. 이전에 알피니아 카츠마다이에서 유래한 활성 칼콘인 카르다모닌(2)이 HT29 인간 대장 선암세포와 L929 마우스 섬유아세포에서 TNF-α과 SM-164 및 z-VAD-FMK(TSZ) 유도 괴사를 유의미하게 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 기전 연구는 카르다모닌이 RIPK1/3 키나아제에 결합하여 TSZ에 의해 유도된 RIPK1/3 인산화, 괴사체 조립, MLKL 인산화를 억제하여 DSS 유발 대장염 마우스에서 상피 장벽 파괴와 괴사염증을 완화한다는 것을 보여주었다⁸⁴. 흥미롭게도 카르다모닌은 NLRP3 인플라마좀 활성화⁸⁵를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 네크로토시스가 칼륨 배출¹⁷을 통해 NLRP3 활성화를 유도한다는 점을 고려할 때, 카르다모닌 매개 NLRP3 억제가 부분적으로 네크토시스 억제에 기인할 수 있다고 제안된다. 또한, 감귤류 과일에서 발견되는 생리활성 플라보노이드인 헤스페레틴(3)은 RIPK3와 MLKL⁸⁶의 인산화를 억제하여 DSS로 인한 대장염을 완화하는 것으로 나타났습니다. 그러나 정확한 분자 표적은 아직 밝혀지지 않았습니다.

루테올린(4)은 국화와 셀러리와 같은 약용 식물에 풍부하게 발견되는 플라보노이드 화합물로, 항염증 및 항산화 특성을 보입니다. 최근 연구에서는 루테올린이 RIPK1/3-MLKL 신호전달⁸⁷의 인산화를 억제함으로써 뼈 미세혈관 내피세포(BMECs)에서 덱사메타손에 의한 괴사를 완화한다는 사실이 확인되었습니다. 더 나아가, 그 유사체인 루테올린-7-O-β-D-글루쿠로나이드(5)는 Ixeris sonchifolia에서 유래한 플라보노이드 글루쿠로나이드(5) Hance는 RIPK3와 MLKL 단백질 발현을 억제함으로써 쥐에서 산소-포도당 결핍(OGD)으로 인한 원발 피질 신경 손상과 중뇌동맥 폐색(MCAO)으로 인한 뇌허혈성 손상을 완화하는 것으로 밝혀졌다⁸⁸. 오록실로사이드(6)는 Scutellaria baicalensis에서 분리된 플라보노이드 글리코사이드로, 이는 쥐에서 APAP로 인한 급성 간 손상을 유의미하게 완화했으며, 이는 c-Jun N-말단 키나아제(JNK) 매개 RIPK3와 MLKL⁸⁹의 부분 억제를 통해 가능할 수 있습니다. 모린 하이드레이트(7)는 주로 모라테과에서 분리된 천연 플라보노이드로,⁹⁰은 쥐에서 3-니트로프로피온산 유발 헌팅턴병 완화에 효과가 있음을 입증했습니다. 이 효과는 선조체 TNF-α 발현 억제와 RIPK1/3 및 MLKL의 인산화를 통해 달성되었으며, 이로 인해 항염증 및 화학면역 특성에 기여했습니다³⁷. 더욱이, Scutellaria baicalensis의 또 다른 활성 성분인 wogonin(8)은 RIPK1에 결합하여 HK2 인간 TECs와 쥐에서 AKI에서 시스플라틴 유발 괴사를 완화시켜 RIPK1/3 발현과 MLKL 인산화⁹¹을 억제할 수 있었습니다. 또한, 널리 분포된 플라보노이드 케르세틴(9)은 원발 마우스 심근세포의 H/R 유도 괴사와 쥐의 심근 I/R 손상을 완화하여 Sirtuin 5(SIRT5) 탈아세틸화효소 활성을 활성화하여 DNA 활성화 단백질 키나제 촉매 소단위(DNA-PKcs)와 MLKL 발현을 하향 조절했습니다⁹². 심근세포 외에도 희전임돌기교구는 괴사에 민감하여 척수 손상(SCI)에서 신경학적 결손에 기여합니다. 쿼세틴은 RIPK3 발현 감소와 MLKL 인산화를 통해 M1 미세아교세포에 의해 유도된 올리고덴드로시피 괴모 손상을 억제하여 SCI⁹³ 이후 기능 회복을 개선하는 것으로 밝혀졌습니다. 한편, 이전에 널리 보고된 퀘르세틴⁹⁴의 항염증 효과도 중사침증 억제 역할과 밀접한 관련이 있을 수 있습니다. 이 발견들은 플라보노이드를 유망한 부사유증 억제제로 강조하지만, 조직 특이적 기전과 임상 번역 가능성은 추가 연구가 필요합니다. 또한, 천연 플라보노이드에서 추출한 이 네크토시스 억제제의 보고된 생물학적 효과와 분자 메커니즘은 표 1에 요약되어 있습니다.

테르페노이드
당뇨병성 신병증의 발병 기전은 또한 중사성 활성화와 관련이 있습니다. Paeoniflorin(10)은 Paeonia lactiflora의 주요 활성 단테르펜 성분으로, TNFR1에 결합하여 그 분해를 촉진함으로써 고포도당 유발 MPC5 마우스 족세포 괴사를 완화하고, 이를 통해 하류 RIPK1/3-MLKL 활성화를 억제하여 궁극적으로 쥐에서 스트렙토조토신(STZ) 유발 당뇨병성 신병증을 보호했습니다⁹⁵. 더 나아가, 페오니플로린은 유비퀴틴 편집 효소인 종양 괴사 인자 α 유도 단백질 3(TNFAIP3)과 상호작용하여 TNFAIP3-RIPK3 상호작용을 촉진하는 것으로 입증되었습니다. 이 상호작용은 TNFAIP3-RIPK3 복합체 형성을 촉진하고, RIPK3와 MLKL 인산화를 억제하며, 궁극적으로 마우스⁹⁶에서 시스플라틴/란소프라졸 유발 AKI를 완화합니다. 한편, Eucommia ulmoides와 Plantago asiatica에서 분리된 활성 이리도이드인 aucubin(11)은 RIPK1과 MLKL 단백질 발현을 억제하여 신경 괴사를 억제하여, 쥐에서 리튬-필로카르핀에 의한 간질 상태 완화에 기여했습니다⁹⁷. 주로 가데니아 자스미노이데스에서 유래하는 또 다른 이리도이드인 제니핀(12)은 간 보호 효과를 보인 것으로 보고되었으나, 그 기전은 명확하지 않았습니다. 서 외. 제니핀이 LPS/D-갈락토사민(GalN)에 의해 유발된 간염 손상에 대해 RIPK3 단백질 발현을 하향 조절하고, RIPK1/3 괴사체 조립을 억제하며, MLKL 인산화를 억제하여 NLRP3 인염종 활성화를 약화함으로써 보호 효과를 발휘한다는 사실을 밝혀냈다⁹⁸. 아르테수네이트(13)는 아르테미시닌의 세스퀴테르펜 락톤 유도체인으로, 말라리아 치료에 승인되었습니다⁹⁹. 레이 외 연구진. 아르테수네이트가 쥐에서 RIPK1/3-MLKL 친죽사성 경로와 NF-κB p65 촉진염증 경로의 인산화를 억제함으로써 시스플라틴 유도 AK를 완화한다는 사실을 밝혀냈다. 특히, 마우스 TECs와 LPS 노출 BMDMs의 공동 배양 모델에서 아르테수네이트의 TECs 괴사와 염증에 대한 억제 효과가 BMDMs¹⁰⁰에서 Mincle 단백질 억제를 통해 매개되었음을 확인했습니다.

탄시노네 I(14)은 살비아 밀티오리자 번게(Danshen)에서 유래한 디테르페노이드 화합물로, 심장 보호제로 확인되었습니다. Zhou 등은 또한 탄시논 I이 RIPK1/3-MLKL 축 활성화를 억제하여 쥐 H9c2 심근세포에서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(t-BHP) 유발 괴사를 효과적으로 억제하여 쥐의 심근 I/R 손상을 완화함을 보여주었다¹⁰¹. 더불어, 탄시논 I은 AKT 매개 핵 인자 에리트로이드 관련 인자 2(Nrf2)-헴 옥시게나제-1(HMOX1)/NAD(P)H: 퀴논 산화환원효소-1(NQO1) 항산화 경로를 활성화하여 산화 스트레스 및 미토콘드리아 기능을 완화하여 항부사성 및 심장 보호 효과에 기여하였다¹⁰¹. 또한 표현형 스크리닝을 통해 Croton Kongensis의 디테르페노이드 콩겐신 A(15)가 강력한 네크토시스 억제제임이 확인되었습니다. 흥미롭게도, 콩겐신 A는 열충격 단백질 90(HSP90)의 시스테인 542/420(Cys542/420)에 공유 결합하여 ATPase 활성에는 영향을 주지 않고 샤페론 기능을 선택적으로 방해합니다. 이 공유 결합 기전은 클라이언트 키나제 RIPK3의 활성화와 MLKL의 인산화를 특이적으로 억제하여 HT29 세포에서 TSZ 유발 괴사를 억제하였다¹⁰².

HSP90이 네크토시스 조절에서 중요한 역할을 한다는 점을 바탕으로, 여러 알려진 천연 HSP90 억제제도 항네크토틱 활성을 보일 수 있습니다. 예를 들어, Tripterygium wilfordii의 생리활성 펜타환 트리테르페노이드 셀라스트롤(16)은 RIPK3와 MLKL의 단백질 발현을 억제하여 괴사를 완화하고 쥐에서 DSS 유발 대장염을 완화하는 것으로 밝혀졌다¹⁰³. 더 나아가, 셀라스트롤은 J774A.1 세포와 BMDM 세포에서 TSI 유발 괴사를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 미토콘드리아 기능 장애와 RIPK1/3 및 MLKL의 인산화를 차단하여 카에룰린 유발 급성 췌장염 마우스를 감소시키는 것으로 나타났다¹⁰⁴. 이전 연구에서는 셀라스트롤이 HSP90 세포 분열 주기 37 상동체(CDC37) 복합체¹⁰⁵의 형성을 방해하여 RIPK3와 MLKL과 같은 키나아제의 ATPase 활성을 억제하고 샤페론 기능을 차단한다는 사실이 밝혀졌습니다. 흥미롭게도, 셀라스트롤의 유사체인 프리스티메린(17)은 RIPK1/3-MLKL 신호 활성화를 억제하여 HT29 세포에서 TSZ 유발 괴사를 억제하는 것으로 나타났으며, 이를 통해^{마우스에서} DSS 유발 급성 대장염을 완화하는 것으로 나타났습니다. 프리스티메린은 HSP90을 표적으로 하여 반죽사 효과를 낼 가능성이 있다고 합리적으로 추측되었습니다. 또한, 널리 분포하는 트리테르페노이드인 우르솔산(18)은 RIPK1의 발현과 RIPK3 및 MLKL의 인산화를 억제하여 괴사를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 우르솔산은 또한 HMGB1-TLR4-NF-κB 경로를 억제하여 괴사염증을 완화하여, 장내 상피세포(IECs)에서 OGD/재관류(OGD/R) 유발 괴사와 I/R 유발 장 손상을 감소시켰습니다. 특히 우르솔산 매개 항부엉토리 작용은 신호 전달자 및 전사자 활성화자(STAT3) 인산화 억제와 관련이 있었다¹⁰⁷. 이 천연 테르페노이드들을 종합하면, RIPK1/3-MLKL 경로를 직접 또는 간접적으로 억제하고, 산화 스트레스를 억제하며, STAT3 신호를 차단함으로써 강력한 항네크토토틱 활성을 보인다고 표 2에 요약되어 있습니다.

알칼로이드
알칼로이드는 주로 자연에서 발견되는 질소 함유 기본 유기 화합물의 한 종류로, 대부분 항염증 및 항종양 활성을 가지고 있습니다. 알로페린(19)은 Sophora alopecuroides에서 분리된 항염증 알칼로이드로, LPS 유도 ALI 마우스에서 명백한 보호 효과를 보인다. Cui 등은 알로페린이 LPS에 의해 유도된 RIPK1/3 및 MLKL의 인산화를 억제하고, MLE-12 마우스 AECs에서 RIPK3가 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)에 결합하는 것을 억제하여 괴사, NF-κB 활성화, ROS 생성을 차단하여 궁극적으로 ALI¹⁰⁸을 완화했다는 사실을 발견했습니다. 포르툴라카 올레라세아에서 유래한 아마이드 화합물인 아우란티아마이드(20)는 H/R- 및 LPS 자극 HK2 세포에서 유의미한 괴사를 억제하여 I/R과 패혈증에 의해 유발된 AKI를 완화하였다. 기전적으로 아우란티아미드는 가스트린 방출 펩타이드 수용체(GRPR)에 결합하고 억제함으로써 RIPK1/3-MLKL 부사상 경로와 NF-κB 염증 촉진 연쇄 반응을 억제하는 기능을 발휘^{했습니다.} Neferine(21)은 Nelumbo nucifera에서 유래하는 비스벤질리소퀴놀린 알칼로이드로, DSS 유발 대장염으로부터 쥐를 보호합니다. 우 외 또한 항대장염 효과가 RIPK3 및 MLKL 인산화 억제 및 중사파괴(^{necroptosis 110})와 연관되어 있음을 밝혀냈습니다. 또한, Piper longum에서 유래한 활성 알칼로이드인 piperlongumine(22)은 RIPK1 인산화를 차단하여 HT29 세포와 FADD 결핍 Jurkat 세포에서 TSZ 유발 괴사를 효과적으로 억제하여 쥐에서 TNF-α 유발 전신 염증 반응 증후군(SIRS)을 완화시켰다¹¹¹. 피퍼롱구민은 실험적 대장염, ALI, 그리고 괴사와 관련된 I/R 손상¹¹²에서 개선을 보여준다. 따라서 이 항중사적 활성이 이들 질환에서의 치료 효과에 기여할 수 있다고 추측된다. 알칼로이드에서 유래한 이러한 자연 괴사증 억제제의 생물학적 활성과 기저 분자 메커니즘은 표 3에 정리되어 있습니다.

페놀
페놀은 하나 이상의 하이드록실기를 벤젠 고리(방향족 고리) 구조에 직접 결합한 유기 화합물로 특징지어집니다. 커큐민 (23) 강황에서 추출한 천연 폴리페놀로, 항염증, 항산화, 항암 특성과 식용 색소로서의 활용으로 잘 알려져 있습니다¹¹³. 장 팀은 커큐민이 HT29 세포에서 TSZ 유발 괴사를 억제하고, TNF-α와 z-VAD-FMK에 의해 유도된 쥐의 SIRS 증상과 DSS 유발 대장염을 완화한다는 사실을 발견했습니다. 기전 분석 결과, 커큐민이 RIPK3에 직접 결합하여 인산화, 괴사체 형성, MLKL 인산화를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다¹¹⁴. 이 발견은 커큐민의 항염증 효과에 대한 새로운 기전적 통찰을 제공합니다. 갈릭산 (24), 주요 활성 폴리페놀은 Phyllanthus emblica 그리고 Chinese gallnuts는 다양한 자극에 의해 유발되는 간 손상에 대한 보호 효과로 알려져 있습니다¹¹⁵. Zhou 등은 갈릭산이 Nrf2를 활성화하고 RIPK1/3 매개 네크토토토 신호를 억제함으로써 불멸화된 인간 간세포 LO2를 에탄올 유도 손상으로부터 효과적으로 보호한다는 것을 보여주었습니다¹¹⁶. 마찬가지로 Liu 등은 LPS 뇌내주사로 유도된 신경염증의 쥐 모델에서 갈릭산이 RIPK1/3 발현과 괴사를 억제함으로써 신경보호 효과를 보인다는 사실을 발견했습니다¹¹⁷. 레스베라트롤 (25포도, 베리, 견과류에 존재하는 또 다른 유명한 천연 폴리페놀로, 항산화, 항염증, 심혈관 효과로 잘 알려져 있습니다¹¹⁸^,¹¹⁹. 종 연구팀은 항부사(anti-necroptotic) 기전이 레스베라트롤 매개 심장 보호 효과에 기여한다는 사실을 밝혀냈다. 기전적으로 레스베라트롤은 H/R 도전 H9c2 세포에서 TNF-α, RIPK1/3 발현, MLKL 인산화를 억제하여 I/R 유발 심근 손상에서 괴사를 억제합니다¹²⁰. 더 나아가, 레스베라트롤 매개 항중사(anti-necroptotic) 작용이 SIRT1 활성화에 기여하여 RIPK1 아세틸화와 이후 MLKL 인산화를 억제하여 결국 쥐에서 노화 관련 심방세동을 예방했습니다¹²¹. 프테로스틸벤 (26포도와 베리류에서 발견되는 디메틸화 레스베라트롤 유사체는 항산화 활성과 간 보호 효과를 모두 보입니다. 샤오 et al. 제안된 부사병은 알코올성 간 질환에 대한 프테로스틸벤 매개 보호 효과에 참여했습니다. 기계적으로 프테로스틸벤은 SIRT2 발현을 상향 조절하여 활성화된 T-세포 4(NFATc4)의 핵인자 발현과 핵 전위, 그리고 에탄올 처리된 LO2 세포에서 RIPK3 발현을 억제하여 중사를 억제했습니다. 더 나아가, pterostilbene 매개 RIPK3 억제는 Nrf2-HMOX1/NQO1 경로를 활성화하여 항산화 작용에도 기여했습니다¹²². 테아플라빈 (27홍차 발효 과정에서 형성된 폴리페놀 화합물로, 홍차의 주요 품질 지표일 뿐만 아니라 항산화, 저지지방 및 심혈관 보호 등 다양한 건강상의 이점을 처리하는 것으로 확인되었습니다¹²³. Zhou 등은 테아플라빈이 MPC5 족부세포에서 TSI에 의한 부사상을 효과적으로 억제하고, BMDMs에서 LPS/IDN-6556 유도 부사를 억제하여 쥐에서 시스플라틴 유발 AKI를 완화시킨다는 사실을 밝혀냈다. 테아플라빈 매개 괴사파괴 억제는 RIPK1/3 유비퀴틴화 및 RIPK1/3-MLKL 인산화 억제뿐만 아니라 미토콘드리아 기능 장애와 ROS 축적을 완화하는 데도 관여했습니다¹²⁴. 더 나아가, 이러한 항부사성 작용은 테아플라빈의 심혈관 보호 효과의 근원일 수도 있습니다. 이 천연 페놀들은 함께 RIPK1/3-MLKL 신호 전달을 억제하고 Nrf2 경로를 활성화함으로써 항부두 효과를 보이며, 요약은 다음과 같습니다. 표 3.

기타
위에서 언급한 주요 천연 제품 범주 외에도, 여러 다른 유형의 천연 소분자들도 항죽사 효과를 보인 것으로 보고되었습니다. 예를 들어, 우엉에 풍부하게 존재하는 리그난 화합물인 arctiin(28)은 NF-κB 경로¹²⁵를 억제하여 항염증 및 항산화 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌습니다. 최근 연구에 따르면 아크틴은 심근세포 괴사증 억제와 연관된 I/R 유발 심근 손상을 유의미하게 보호합니다. 기전 연구는 아크틴이 RIPK1과 MLKL에 결합하여 I/R¹²⁶에 의해 유도된 RIPK1/3-MLKL 연쇄 반응을 억제할 수 있음을 시사합니다. I/R로 인한 심근 손상 외에도, 고고도 저산소증은 괴사와 밀접한 관련이 있는 심각한 심근 손상을 유발할 수 있습니다. Acanthopanax senticosus에서 분리된 페닐프로파노이드 유도체 엘루테로사이드 B(29)는 Nrf2-HMOX1 항산화 경로를 활성화하여 RIPK1/3 단백질 발현과 MLKL 인산화를 감소시켜, 저산소증 노출 H9c2 세포와 고고도 유발 심근손상 쥐에서 괴사를 완화하는 것으로 나타났다¹²⁷. 더불어, 셀라스트롤과 유사하게, 가르시니아 한부리의 주요 잔톤 유도체인 감보직산(30)도 HSP90의 ATPase를 억제하고 HT29 세포에서 TSZ 유발 괴사와 쥐에서 DSS 유발 대장염을 현저히 차단할 수 있습니다. 기전적으로 감보직산은 RIPK1/3과 MLKL의 키나아제 활성에 영향을 주지 않았으나, HSP90¹²⁸을 표적으로 하여 인산화를 차단했습니다. 또한, 양배추, 브로콜리, 콜리플라워 등 십자화과 채소에서 유래한 인돌 화합물인 인돌-3-카르비놀(31)은 TSZ 인큐베이트 NCM460 인간 IEC 세포에서 괴사와 염증 반응을 억제하여 대장염을 완화하는 것으로 입증되었습니다. HSP90 억제제와 달리, 인돌-3-카르비놀은 아릴탄화수소수용체(AhR)를 활성화하여 cIAP1 단백질 발현을 유도하고, 세포자사멸사를 억제하는 X-연관 억제제(XIAP)를 유도하여 RIPK1 유비퀴틴화를 촉진하고 괴사체 형성을 방지합니다¹²⁹. 종합적인 증거는 이러한 천연 화합물이 RIPK1/3-MLKL 신호 전달 경로를 억제하고 Nrf2 항산화 경로를 활성화함으로써 항부사 효과를 발휘함을 표 3에 문서화함으로 보여줍니다.

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결론

지난 20년간 네크토시스 연구의 지속적인 발전은 다양한 실험 모델에서 네크토시스에 억제 효과를 보여주는 수많은 천연 화합물을 밝혀냈습니다. 네크토시스는 주로 RIPK1/3-MLKL 신호 전달 축, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스에 의해 매개되기 때문에, 대부분의 자연 네크토시스 억제제는 주요 신호 단백질의 직접적 또는 간접적 조절을 통해 이 경로에 영향을 미칩니다. 예를 들어, 바이칼린은 MLKL 올리고머화를 차단하는 반면, 카르다모닌과 워고닌은 특히 RIPK1/3을 표적으로 합니다. 또한 콩겐신 A와 감보직산은 RIPK1/3 클라이언트 단백질의 HSP90 의존적 활성화를 억제하는 반면, 탄시논 I, 테아플라빈, 엘루테로사이드 B는 산화 스트레스와 과도한 미토콘드리아 핵분열을 상쇄하여 괴사를 억제합니다(그림 4). 이러한 전임상 발견은 부사병 관련 질병에서 이러한 천연 산물의 임상 평가를 가능하게 했습니다. ...

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공개 사항

저자들은 이해 상충이 없다고 선언한다. 저자들은 이 리뷰 원고 작성 시 언어 다듬기 작업을 위해 인공지능 언어 모델(ChatGPT)을 사용했다고 밝혔습니다. 모든 결과물은 저자들에 의해 철저히 검토되고 편집되었습니다. ChatGPT는 아이디어 생성, 데이터 분석, 해석, 결론 작성에는 관여하지 않고 언어적 명료성과 표현력 향상에만 엄격히 국한되었습니다. 저자들은 참고된 연구를 바탕으로 모든 문헌 인용, 증거 종합, 결론을 독립적으로 수행하여 정확성과 학술 기준 준수를 보장했습니다. 따라서 ChatGPT 사용은 언어 최적화에만 국한되었고, 과학적 내용과 지적 기여는 전적으로 저자들의 책임으로 남아 있습니다.

감사의 글

이 연구는 쓰촨성 자연과학재단(쓰촨성 과학기술부, 2024NSFSC0698)과 청두 보건위원회 및 청두 중의학대학교 공동 혁신기금(WXLH20243022 및 WXLH202403103)의 지원을 받았습니다.

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참고문헌

Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

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