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방법 논문

허혈성 뇌졸중과 혈관성 치매 사이의 인과 관계: 멘델 무작위 분석 연구

73 조회수

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2026년 9월 11일

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1Department of Emergency Medicine, Baoding Second Hospital, 2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Hebei University

이 논문에서

요약

본 프로토콜은 공개적으로 이용 가능한 전장 유전체 연관 분석(genome-wide association study) 요약 통계량을 사용하여 허혈성 뇌졸중과 혈관성 치매 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 재현 가능한 2-표본 멘델 무작위 분석(Mendelian randomization) 워크플로우를 설명합니다.

초록

허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke, IS)은 전 세계적으로 장애와 사망의 주요 원인이며, 혈관성 치매(Vascular dementia, VaD)는 뇌혈관 손상과 관련된 흔한 치매 하위 유형입니다. 관찰 연구들은 IS와 VaD 사이의 연관성을 시사해 왔으나, 이러한 연구들은 교란 변수와 역인과관계의 영향을 받기 쉽습니다. 본 프로토콜은 공개적으로 이용 가능한 전장 유전체 연관성 분석(genome-wide association study, GWAS) 요약 통계량을 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 재현 가능한 이표본 멘델 무작위 분석(Mendelian randomization, MR) 워크플로우를 설명합니다. IS와 관련된 유전적 도구 변수들은 공개 GWAS 데이터셋에서 추출되었으며, VaD에 대한 결과 연관성은 공개 VaD GWAS 데이터셋에서 얻었습니다. 해당 데이터셋 ID는 프로토콜 섹션에 제공되어 있습니다. 결과 매칭 및 대립유전자 조화(allele harmonization)를 거쳐, 최종 MR 분석을 위해 51개의 단일 염기 다형성(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)이 유지되었습니다. 이 워크플로우에는 도구 변수 선택, 연쇄 불평형 클럼핑(linkage disequilibrium clumping), 대립유전자 조화, 도구 변수 강도 평가, 역분산 가중(inverse variance weighted, IVW) 분석, 가중 중앙값(weighted median) 분석, MR-Egger 분석, 이질성 검정, 수평적 다형성(horizontal pleiotropy) 평가 및 leave-one-out 민감도 분석이 포함됩니다. 대표 분석에서 IVW 방법은 유전적으로 예측된 IS와 VaD 위험 사이의 양의 상관관계를 보여주었으며, 가중 중앙값 방법 또한 방향성이 일치하는 결과를 나타냈습니다. MR-Egger 추정치는 방향성은 일치했으나 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다. 따라서 이러한 결과는 인과관계에 대한 확정적인 증거라기보다 가능성 있는 인과 효과를 시사하는 증거로 해석되어야 합니다. 본 프로토콜은 연구자들이 공개 GWAS 데이터를 사용하여 뇌혈관 질환 관련 결과물을 조사할 때 투명하고 재현 가능한 MR 워크플로우를 적용하는 데 도움이 될 수 있습니다.

서론

허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke, IS)은 전 세계적으로 심각한 장애와 사망의 주요 원인입니다1. 글로벌 질병 부담 연구(Global Burden of Disease Study)의 최신 데이터에 따르면, 허혈성 뇌졸중의 전 세계적 발생률은 감소했으나, 특히 동유럽, 동아시아, 중앙아시아 및 사하라 이남 아프리카 지역에서는 여전히 상당한 부담이 되고 있습니다2,3. 또한, 사회인구학적 지수(Socio-demographic Index, SDI)가 낮은 국가에서는 허혈성 뇌졸중의 발생률이 증가하는 추세이며, 2020년부터 2030년까지 계속해서 증가할 것으로 전망됩니다.

다수의 역학 연구에서 뇌혈관 질환과 혈관성 치매(VaD) 사이의 잠재적 연관성이 시사되었습니다4,5. 특히 중국에서 VaD는 노인층에서 가장 흔하게 나타나는 치매 유형 중 하나이며, 허혈성 뇌졸중(IS)의 높은 유병률은 VaD의 발병과 밀접한 관련이 있습니다. 그러나 기존 연구의 대부분은 관찰 연구이며, 잔여 교란 변수, 역인과 관계 및 질환 정의의 차이로 인해 인과적 해석에 한계가 있을 수 있습니다. 따라서 IS가 VaD의 발전에 잠재적으로 관여하는지 평가하기 위해 추가적인 분석적 접근 방식이 필요합니다.

허혈성 뇌졸중(IS)은 여러 기전을 통해 혈관성 치매(VaD)의 발병에 영향을 줄 수 있습니다. IS로 인한 뇌혈관 손상은 뇌 관류 부족과 그에 따른 신경퇴행성 변화를 유발할 수 있습니다6. 또한, VaD는 IS 이후의 만성 뇌혈관 손상, 미세혈관 손상 및 염증 반응과 관련이 있을 수 있습니다7,8. 따라서 IS와 VaD 사이의 관계를 조사하는 것은 잠재적인 질병 연결 고리를 이해하고 향후 예방 전략을 수립하는 데 중요합니다.

멘델 무작위 분석(Mendelian randomization, MR)은 유전적 변이를 도구 변수로 사용하여 노출과 결과 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하는 분석 방법입니다9. 기존의 관찰 연구와 비교하여, MR은 유효한 도구 변수 가정이 충족될 때 교란 요인과 역인과 관계 편향을 줄일 수 있습니다. 무작위 대조 시험이나 실험 모델과 비교하면, MR은 직접적인 중재 연구가 불가능하거나 비윤리적이거나 수행하기 어려운 경우, 기존의 전장 유전체 연관 분석(GWAS) 요약 통계량을 사용하여 임상적으로 유의미한 연관성을 평가할 수 있습니다. 최근 멘델 무작위 분석법을 이용한 유전학 연구에서 IS와 VaD 사이의 연관성을 조사하였습니다10. 하지만 재현 가능한 구현을 위해서는 노출 도구 선택, 결과 데이터 추출, 대립유전자 조화(allele harmonization), 도구 강도 평가, 이질성 검정, 다면성 평가 및 민감도 분석에 대한 상세한 프로토콜 수준의 설명이 여전히 중요합니다.

본 프로토콜은 관심 있는 노출 변수와 결과 변수 모두에 대해 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량이 있고, 노출 변수에 대해 유효한 유전적 도구를 선택할 수 있으며, 연구 목적이 생물학적 메커니즘을 직접 규명하기보다 잠재적인 인과 관계를 평가하는 것일 때 적합합니다. 따라서 본 연구에서는 공개된 GWAS 요약 통계량을 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 2-표본 MR 프로토콜을 제시합니다. 본 연구의 목적은 확정적인 생물학적 메커니즘을 확립하는 것이 아니라 재현 가능한 분석 워크플로우를 제공하는 것입니다. 본 프로토콜에서는 유전적 도구 선택, 결과 매칭, 대립유전자 조화, MR 추정 및 민감도 분석을 설명하며, IS-VaD 연관성을 대표적인 예시로 사용합니다.

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프로토콜

본 연구에서는 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량을 사용하였습니다. 원천 연구들은 기관생명윤리위원회(IRB)의 승인을 받았으며 참여자들로부터 고지된 동의를 얻었습니다. 본 2차 분석을 위한 추가적인 윤리적 승인은 필요하지 않았습니다.

1. 연구 설계 및 윤리 성명

  1. 두 표본 MR 설계를 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적인 인과 관계를 평가합니다.
  2. 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량만을 사용합니다. GWAS 데이터 세트에 포함된 모든 원본 연구가 기관 생명윤리위원회(IRB)의 승인을 받았고 참여자로부터 고지된 동의를 얻었으므로, 본 2차 분석을 위한 추가적인 윤리적 승인은 필요하지 않습니다.
  3. 데이터 추출 전에 IS를 노출 변수로, VaD를 결과 변수로 정의합니다.

2. 소프트웨어 준비

  1. 모든 분석은 R 통계 소프트웨어를 사용하여 수행합니다.
  2. 도구 변수 추출, 결과 데이터 추출, 대립유전자 조화, MR 추정, 이질성 검정 및 민감도 분석을 위해 TwoSampleMR 패키지를 로드합니다. 전반적인 수평적 다표현성 및 잠재적 이상치 변이를 평가하기 위해 MRPRESSO 패키지를 로드합니다.
  3. 워크플로우에서 다음과 같은 핵심 함수를 사용합니다: extract_instruments, extract_outcome_data, harmonise_data, mr, generate_odds_ratios, mr_heterogeneity, mr_pleiotropy_test, mr_singlesnp, mr_leaveoneout, mr_scatter_plot, mr_forest_plot, mr_funnel_plot, mr_leaveoneout_plot. MR-PRESSO 전역 검정을 수행하고, 해당하는 경우 이상치 및 왜곡 검정을 수행하기 위해 MRPRESSO::mr_presso를 사용합니다.

3. 노출 데이터셋 선택 및 도구 변수 스크리닝

  1. IEU OpenGWAS 데이터셋 ebi-a-GCST90018864에서 IS 관련 단일 염기 다형성(SNP)을 추출하십시오. 이 데이터셋은 11,929명의 IS 환자군과 472,192명의 대조군을 포함하며, 총 표본 크기는 484,121명입니다.
  2. 유의 수준 임계값을 사용하여 IS와 관련된 후보 SNP를 선택하십시오. p < 5 × 10-6.
    1. 그 p < 5 × 10-6 본 대표 프로토콜에서는 민감도 분석을 위해 적절한 수의 독립적인 도구 변수를 확보하고자 해당 임계값을 사용하였습니다. 이 임계값은 일반적인 전장 유전체 유의성 임계값보다 덜 엄격하므로, 이러한 도구 변수를 기반으로 한 결과는 확정적인 것이 아니라 탐색적이며 시사적인 것으로 해석해야 합니다.
  3. 독립적인 SNP를 유지하기 위해 연쇄 불평형 클럼핑(linkage disequilibrium clumping)을 수행하십시오. r² 값을 사용하...2 임곗값 0.001 및 클럼핑 윈도우(clumping window) 10,000kb.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 후보 기기들을 추출하십시오:
    extract_instruments(outcomes = "ebi-a-GCST90018864", p1 = 5e-06, clump = TRUE)
  5. 다음 공식을 사용하여 유지된 각 SNP에 대한 F-통계량을 계산하십시오: F = (β/SE)2, 여기서 β 그리고 SE는 각각 SNP-노출 효과 추정치와 표준 오차입니다.
  6. F-통계량 수치가 있는 SNP 제외 < 약한 도구 변수 편향(weak instrument bias)의 위험을 줄이기 위해 10으로 설정한다. 최소값, 최대값, 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)를 사용하여 F-통계량의 분포를 요약한다.

4. 결과 데이터 세트 추출

  1. FinnGen GWAS 데이터셋 finn-b-F5_VASCDEM에서 VaD 결과 연관성을 추출합니다. 이 데이터셋에는 881명의 VaD 환자와 211,508명의 대조군이 포함되어 있습니다.
  2. extract_outcome_data 함수를 사용하여 선택된 모든 IS 관련 SNP에 대한 결과 연관성을 추출합니다.
  3. 결과 데이터셋에서 표적 SNP를 직접 사용할 수 없는 경우 프록시 SNP를 검색합니다. 유효한 프록시 정보와 대립유전자 대응 관계가 확인되면 프록시 매칭된 변이체를 유지합니다.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 결과 데이터셋을 추출합니다:
    extract_outcome_data(snps = exp_dat$SNP, outcomes = "finn-b-F5_VASCDEM", access_token = NULL)

5. 대립유전자 조화 및 SNP 유지

  1. MR 분석 전 노출 및 결과 데이터셋을 조화(harmonize)시킵니다.
  2. 효과 대립유전자(effect allele)와 기타 대립유전자(other allele)를 정렬하여 SNP-노출 및 SNP-결과 효과 추정치가 동일한 효과 대립유전자에 대응하도록 합니다.
  3. 조화 과정에서 SNP를 검토하여 대립유전자 불일치, 결과 연관성 데이터 부재 및 모호한 대립유전자 정렬 여부를 확인합니다. 조화 후 노출 및 결과 효과 추정치가 모두 존재하는 SNP만 유지합니다.
  4. 대립유전자 조화를 위해 다음 R 명령어를 사용합니다: harmonise_data(exposure_dat = exp_dat, outcome_dat = out_dat, action = 1)
  5. 노출 데이터셋에서 처음에 추출된 SNP 수, 결과 연관성이 확인된 SNP 수, 프록시 매칭된 변이 수, 그리고 최종 MR 분석에 유지된 SNP 수를 기록합니다.

6. 1차 MR 분석 및 민감도 분석

  1. 역분산 가중(inverse variance weighted, IVW) 방법을 사용하여 1차 MR 분석을 수행합니다.
  2. 서로 다른 가정 하에서 인과적 추정치의 일관성을 평가하기 위해 가중 중앙값(weighted median) 및 MR-Egger 방법을 이용한 보완적 MR 분석을 수행합니다.
  3. MR 추정치로부터 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)을 생성합니다.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 MR 분석을 실행하고 OR을 계산합니다:
    res <- mr(dat)
    res <- generate_odds_ratios(res)
  5. 사전에 지정된 1차 노출-결과 연관성이 하나만 평가되므로, 1차 MR 추론을 위한 본페로니 교정(Bonferroni-corrected) 임계값을 0.05/1 = 0.05로 정의합니다. 1차 IVW 분석의 통계적 유의성 임계값으로 양측 p-값 < 0.05를 사용합니다.
  6. 제한된 VaD 사례 수를 고려하여 1차 분석의 통계적 정밀도를 맥락화하기 위해, 관찰된 IVW 추정치와 표준 오차를 기반으로 사후(post hoc) 양측 Wald 검정 검정력 계산을 수행합니다. 비중심성 매개변수 βIVW/SEIVW를 사용하여 양측 α 수준 0.05에서 검정력을 계산합니다. 80% 검정력에 해당하는 최소 검출 가능 효과를 exp[(z0.975 + z0.80) × SE]로 계산합니다. IS는 이분형 노출이며 SNP-노출 연관성이 로그 오즈 척도로 표현되므로, 이 분석을 사전에 지정된 표본 크기 계산이 아니라 효과 조건부 정밀도 기술 평가로 보고합니다11.

7. 이질성, 수평적 다면발현 및 leave-one-out 분석

  1. Cochran’s Q 통계량을 사용하여 SNP 간 이질성을 평가합니다.
  2. 다음 R 명령어를 사용하여 이질성 통계량을 계산합니다:
    mr_heterogeneity(dat)
  3. MR-Egger 절편 검정을 사용하여 방향성 수평 다표현성(directional horizontal pleiotropy)을 평가합니다.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 MR-Egger 절편을 계산합니다:
    mr_pleiotropy_test(dat)
  5. 10,000회의 시뮬레이션, 0.05의 유의 수준 임계값, 그리고 이상치 및 왜곡 검사를 모두 활성화한 MR-PRESSO를 사용하여 전반적인 수평 다표현성과 잠재적 이상치 변이를 평가합니다12.
  6. MR-PRESSO 분석을 위해 다음 R 명령어를 사용합니다:
    set.seed(20260729)
    mr_presso(
    BetaOutcome = "beta.outcome",
    BetaExposure = "beta.exposure",
    SdOutcome = "se.outcome",
    SdExposure = "se.exposure",
    OUTLIERtest = TRUE,
    DISTORTIONtest = TRUE,
    data = dat,
    NbDistribution = 10000,
    SignifThreshold = 0.05
    )
  7. 단일 SNP 분석을 수행하여 각 SNP의 효과를 개별적으로 추정합니다.
  8. 단일 SNP 분석을 위해 다음 R 명령어를 사용합니다:
    res_single <- mr_singlesnp(dat)
  9. 한 번에 하나의 SNP를 순차적으로 제거하고 IVW 분석을 반복하는 leave-one-out 분석을 수행합니다.
  10. leave-one-out 분석을 위해 다음 R 명령어를 사용합니다:
    res_loo <- mr_leaveoneout(dat)

8. 시각화 및 출력

  1. 다양한 방법론에 따른 MR 추정치를 나타내는 산점도를 생성합니다.
  2. 단일 SNP 추정치와 전체 MR 추정치를 나타내는 포레스트 플롯을 생성합니다.
  3. SNP별 추정치의 대칭성을 시각적으로 평가하기 위해 퍼널 플롯을 생성합니다.
  4. 전체 추정치가 단일 SNP에 의해 주도되는지 평가하기 위해 leave-one-out 플롯을 생성합니다.
  5. 다음 R 명령어를 사용하여 플롯을 생성합니다:
    mr_scatter_plot(res, dat)
    mr_forest_plot(res_single)
    mr_funnel_plot(res_single)
    mr_leaveoneout_plot(res_loo)
  6. 보고 및 재현성을 위해 MR 결과, 도구 변수 표, 결과 연관성 표 및 민감도 분석 출력물을 내보냅니다.

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결과

그림 1 데이터셋 선택 및 도구 변수 스크리닝부터 민감도 분석과 결과 시각화에 이르기까지, 2-표본 멘델 무작위 분석 프로토콜의 전체적인 워크플로를 요약합니다. 각 단계의 대표적인 출력 결과가 아래에 제시되어 있습니다.

유전적 도구 변수 및 하모나이제이션 품질 관리

노출 GWAS 데이터셋에서 유의성 임계값 p < 5 × 10-6을 사용하여 총 52개의 IS 관련 SNP를 1차적으로 추출하였습니다. 이후 VaD GWAS 데이터셋에서 결과 연관성을 추출하였습니다. 결과 매칭, 프록시 검색 및 대립유전자 조화 과정을 거쳐 최종 MR 분석을 위해 51개의 SNP를 유지하였습니다. 두 개의 변이는 프록시 SNP를 사용하여 매칭되었습니다. 유지된 유전적 도구 변수들은 표 1...

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토론

본 연구는 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량을 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 2-표본 MR 프로토콜을 제시합니다. 대표 분석에서 IVW 및 가중 중앙값 방법은 유전적으로 예측된 IS와 VaD 위험 사이의 양의 상관관계를 뒷받침하였으나, MR-Egger 추정치는 방향성은 일치하였지만 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 따라서 이러한 결과는 인과관계에 대한 확정적인 증거라기보다는 가능한 인과적 효과에 대한 시사적인 근거를 제공합니다.

관찰된 연관성은 뇌혈관 손상의 맥락에서 생물학적으로 타당합니다. IS는 국소적인 신경세포 손상, 뇌 관류 저하 및 그에 따른 신경퇴행성 변화를 유발할 수 있습니다. 이전 연구들은 VaD가 뇌혈류 감소 또는 뇌혈관 손상 상황에서 자주 발생한다는 것을 보여주었습니다13,14. IS 이후의 만성적인 뇌혈관 변...

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공개 사항

저자들은 상충하는 재정적 이해관계가 없음을 밝힙니다. 본 원고의 작성, 편집 또는 준비 과정에서 인공지능(AI) 또는 대규모 언어 모델(LLM) 도구가 사용되지 않았습니다.

감사의 글

저자들은 본 연구를 위해 별도의 연구비를 지원받지 않았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
FinnGen GWAS 데이터셋FinnGenfinn-b-F5_VASCDEM혈관성 치매의 결과 소스로 사용된 공개 GWAS 데이터셋
IEU OpenGWAS 데이터베이스MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristolebi-a-GCST90018864허혈성 뇌졸중의 노출 소스로 사용된 공개 GWAS 데이터셋
R 소프트웨어R Foundation for Statistical Computing해당 없음MR 분석에 사용된 통계 소프트웨어
RStudioPosit Software, PBC해당 없음R 스크립트 실행에 사용된 통합 개발 환경
TwoSampleMR 패키지MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol해당 없음도구 변수 추출, 하모나이제이션, MR 분석 및 민감도 분석에 사용된 R 패키지
MRPRESSO 패키지CRANVersion 1.0전역 수평 다표현성 및 잠재적 이상치 도구 변수를 평가하는 데 사용된 R 패키지
writexl 패키지CRAN해당 없음결과 표를 xlsx 파일로 내보내는 데 사용된 R 패키지

참고문헌

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