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허혈성 뇌졸중과 혈관성 치매 사이의 인과 관계: 멘델 무작위 분석 연구

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2026년 9월 11일

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1Department of Emergency Medicine, Baoding Second Hospital, 2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Hebei University

이 논문에서

요약

본 프로토콜은 공개적으로 이용 가능한 전장 유전체 연관 분석(genome-wide association study) 요약 통계량을 사용하여 허혈성 뇌졸중과 혈관성 치매 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 재현 가능한 2-표본 멘델 무작위 분석(Mendelian randomization) 워크플로우를 설명합니다.

초록

허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke, IS)은 전 세계적으로 장애와 사망의 주요 원인이며, 혈관성 치매(Vascular dementia, VaD)는 뇌혈관 손상과 관련된 흔한 치매 하위 유형입니다. 관찰 연구들은 IS와 VaD 사이의 연관성을 시사해 왔으나, 이러한 연구들은 교란 변수와 역인과관계의 영향을 받기 쉽습니다. 본 프로토콜은 공개적으로 이용 가능한 전장 유전체 연관성 분석(genome-wide association study, GWAS) 요약 통계량을 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 재현 가능한 이표본 멘델 무작위 분석(Mendelian randomization, MR) 워크플로우를 설명합니다. IS와 관련된 유전적 도구 변수들은 공개 GWAS 데이터셋에서 추출되었으며, VaD에 대한 결과 연관성은 공개 VaD GWAS 데이터셋에서 얻었습니다. 해당 데이터셋 ID는 프로토콜 섹션에 제공되어 있습니다. 결과 매칭 및 대립유전자 조화(allele harmonization)를 거쳐, 최종 MR 분석을 위해 51개의 단일 염기 다형성(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)이 유지되었습니다. 이 워크플로우에는 도구 변수 선택, 연쇄 불평형 클럼핑(linkage disequilibrium clumping), 대립유전자 조화, 도구 변수 강도 평가, 역분산 가중(inverse variance weighted, IVW) 분석, 가중 중앙값(weighted median) 분석, MR-Egger 분석, 이질성 검정, 수평적 다형성(horizontal pleiotropy) 평가 및 leave-one-out 민감도 분석이 포함됩니다. 대표 분석에서 IVW 방법은 유전적으로 예측된 IS와 VaD 위험 사이의 양의 상관관계를 보여주었으며, 가중 중앙값 방법 또한 방향성이 일치하는 결과를 나타냈습니다. MR-Egger 추정치는 방향성은 일치했으나 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다. 따라서 이러한 결과는 인과관계에 대한 확정적인 증거라기보다 가능성 있는 인과 효과를 시사하는 증거로 해석되어야 합니다. 본 프로토콜은 연구자들이 공개 GWAS 데이터를 사용하여 뇌혈관 질환 관련 결과물을 조사할 때 투명하고 재현 가능한 MR 워크플로우를 적용하는 데 도움이 될 수 있습니다.

서론

허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke, IS)은 전 세계적으로 심각한 장애와 사망의 주요 원인입니다1. 글로벌 질병 부담 연구(Global Burden of Disease Study)의 최신 데이터에 따르면, 허혈성 뇌졸중의 전 세계적 발생률은 감소했으나, 특히 동유럽, 동아시아, 중앙아시아 및 사하라 이남 아프리카 지역에서는 여전히 상당한 부담이 되고 있습니다2,3. 또한, 사회인구학적 지수(Socio-demographic Index, SDI)가 낮은 국가에서는 허혈성 뇌졸중의 발생률이 증가하는 추세이며, 2020년부터 2030년까지 계속해서 증가할 것으로 전망됩니다.

다수의 역학 연구에서 뇌혈관 질환과 혈관성 치매(VaD) 사이의 잠재적 연관성이 시사되었습니다4,5. 특히 중국에서 VaD는 노인층에서 가장 흔하게 나타나는 치매 유형 중 하나이며, 허혈성 뇌졸중(IS)의 높은 유병률은 VaD의 발병과 밀접한 관련이 있습니다. 그러나 기존 연구의 대부분은 관찰 연구이며, 잔여 교란 변수, 역인과 관계 및 질환 정의의 차이로 인해 인과적 해석에 한계가 있을 수 있습니다. 따라서 IS가 VaD의 발전에 잠재적으로 관여하는지 평가하기 위해 추가적인 분석적 접근 방식이 필요합니다.

허혈성 뇌졸중(IS)은 여러 기전을 통해 혈관성 치매(VaD)의 발병에 영향을 줄 수 있습니다. IS로 인한 뇌혈관 손상은 뇌 관류 부족과 그에 따른 신경퇴행성 변화를 유발할 수 있습니다6. 또한, VaD는 IS 이후의 만성 뇌혈관 손상, 미세혈관 손상 및 염증 반응과 관련이 있을 수 있습니다7,8. 따라서 IS와 VaD 사이의 관계를 조사하는 것은 잠재적인 질병 연결 고리를 이해하고 향후 예방 전략을 수립하는 데 중요합니다.

멘델 무작위 분석(Mendelian randomization, MR)은 유전적 변이를 도구 변수로 사용하여 노출과 결과 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하는 분석 방법입니다9. 기존의 관찰 연구와 비교하여, MR은 유효한 도구 변수 가정이 충족될 때 교란 요인과 역인과 관계 편향을 줄일 수 있습니다. 무작위 대조 시험이나 실험 모델과 비교하면, MR은 직접적인 중재 연구가 불가능하거나 비윤리적이거나 수행하기 어려운 경우, 기존의 전장 유전체 연관 분석(GWAS) 요약 통계량을 사용하여 임상적으로 유의미한 연관성을 평가할 수 있습니다. 최근 멘델 무작위 분석법을 이용한 유전학 연구에서 IS와 VaD 사이의 연관성을 조사하였습니다10. 하지만 재현 가능한 구현을 위해서는 노출 도구 선택, 결과 데이터 추출, 대립유전자 조화(allele harmonization), 도구 강도 평가, 이질성 검정, 다면성 평가 및 민감도 분석에 대한 상세한 프로토콜 수준의 설명이 여전히 중요합니다.

본 프로토콜은 관심 있는 노출 변수와 결과 변수 모두에 대해 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량이 있고, 노출 변수에 대해 유효한 유전적 도구를 선택할 수 있으며, 연구 목적이 생물학적 메커니즘을 직접 규명하기보다 잠재적인 인과 관계를 평가하는 것일 때 적합합니다. 따라서 본 연구에서는 공개된 GWAS 요약 통계량을 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 2-표본 MR 프로토콜을 제시합니다. 본 연구의 목적은 확정적인 생물학적 메커니즘을 확립하는 것이 아니라 재현 가능한 분석 워크플로우를 제공하는 것입니다. 본 프로토콜에서는 유전적 도구 선택, 결과 매칭, 대립유전자 조화, MR 추정 및 민감도 분석을 설명하며, IS-VaD 연관성을 대표적인 예시로 사용합니다.

프로토콜

본 연구에서는 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량을 사용하였습니다. 원천 연구들은 기관생명윤리위원회(IRB)의 승인을 받았으며 참여자들로부터 고지된 동의를 얻었습니다. 본 2차 분석을 위한 추가적인 윤리적 승인은 필요하지 않았습니다.

1. 연구 설계 및 윤리 성명

  1. 두 표본 MR 설계를 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적인 인과 관계를 평가합니다.
  2. 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량만을 사용합니다. GWAS 데이터 세트에 포함된 모든 원본 연구가 기관 생명윤리위원회(IRB)의 승인을 받았고 참여자로부터 고지된 동의를 얻었으므로, 본 2차 분석을 위한 추가적인 윤리적 승인은 필요하지 않습니다.
  3. 데이터 추출 전에 IS를 노출 변수로, VaD를 결과 변수로 정의합니다.

2. 소프트웨어 준비

  1. 모든 분석은 R 통계 소프트웨어를 사용하여 수행합니다.
  2. 도구 변수 추출, 결과 데이터 추출, 대립유전자 조화, MR 추정, 이질성 검정 및 민감도 분석을 위해 TwoSampleMR 패키지를 로드합니다. 전반적인 수평적 다표현성 및 잠재적 이상치 변이를 평가하기 위해 MRPRESSO 패키지를 로드합니다.
  3. 워크플로우에서 다음과 같은 핵심 함수를 사용합니다: extract_instruments, extract_outcome_data, harmonise_data, mr, generate_odds_ratios, mr_heterogeneity, mr_pleiotropy_test, mr_singlesnp, mr_leaveoneout, mr_scatter_plot, mr_forest_plot, mr_funnel_plot, mr_leaveoneout_plot. MR-PRESSO 전역 검정을 수행하고, 해당하는 경우 이상치 및 왜곡 검정을 수행하기 위해 MRPRESSO::mr_presso를 사용합니다.

3. 노출 데이터셋 선택 및 도구 변수 스크리닝

  1. IEU OpenGWAS 데이터셋 ebi-a-GCST90018864에서 IS 관련 단일 염기 다형성(SNP)을 추출하십시오. 이 데이터셋은 11,929명의 IS 환자군과 472,192명의 대조군을 포함하며, 총 표본 크기는 484,121명입니다.
  2. 유의 수준 임계값을 사용하여 IS와 관련된 후보 SNP를 선택하십시오. p < 5 × 10-6.
    1. 그 p < 5 × 10-6 본 대표 프로토콜에서는 민감도 분석을 위해 적절한 수의 독립적인 도구 변수를 확보하고자 해당 임계값을 사용하였습니다. 이 임계값은 일반적인 전장 유전체 유의성 임계값보다 덜 엄격하므로, 이러한 도구 변수를 기반으로 한 결과는 확정적인 것이 아니라 탐색적이며 시사적인 것으로 해석해야 합니다.
  3. 독립적인 SNP를 유지하기 위해 연쇄 불평형 클럼핑(linkage disequilibrium clumping)을 수행하십시오. r² 값을 사용하...2 임곗값 0.001 및 클럼핑 윈도우(clumping window) 10,000kb.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 후보 기기들을 추출하십시오:
    extract_instruments(outcomes = "ebi-a-GCST90018864", p1 = 5e-06, clump = TRUE)
  5. 다음 공식을 사용하여 유지된 각 SNP에 대한 F-통계량을 계산하십시오: F = (β/SE)2, 여기서 β 그리고 SE는 각각 SNP-노출 효과 추정치와 표준 오차입니다.
  6. F-통계량 수치가 있는 SNP 제외 < 약한 도구 변수 편향(weak instrument bias)의 위험을 줄이기 위해 10으로 설정한다. 최소값, 최대값, 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)를 사용하여 F-통계량의 분포를 요약한다.

4. 결과 데이터 세트 추출

  1. FinnGen GWAS 데이터셋 finn-b-F5_VASCDEM에서 VaD 결과 연관성을 추출합니다. 이 데이터셋에는 881명의 VaD 환자와 211,508명의 대조군이 포함되어 있습니다.
  2. extract_outcome_data 함수를 사용하여 선택된 모든 IS 관련 SNP에 대한 결과 연관성을 추출합니다.
  3. 결과 데이터셋에서 표적 SNP를 직접 사용할 수 없는 경우 프록시 SNP를 검색합니다. 유효한 프록시 정보와 대립유전자 대응 관계가 확인되면 프록시 매칭된 변이체를 유지합니다.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 결과 데이터셋을 추출합니다:
    extract_outcome_data(snps = exp_dat$SNP, outcomes = "finn-b-F5_VASCDEM", access_token = NULL)

5. 대립유전자 조화 및 SNP 유지

  1. MR 분석 전 노출 및 결과 데이터셋을 조화(harmonize)시킵니다.
  2. 효과 대립유전자(effect allele)와 기타 대립유전자(other allele)를 정렬하여 SNP-노출 및 SNP-결과 효과 추정치가 동일한 효과 대립유전자에 대응하도록 합니다.
  3. 조화 과정에서 SNP를 검토하여 대립유전자 불일치, 결과 연관성 데이터 부재 및 모호한 대립유전자 정렬 여부를 확인합니다. 조화 후 노출 및 결과 효과 추정치가 모두 존재하는 SNP만 유지합니다.
  4. 대립유전자 조화를 위해 다음 R 명령어를 사용합니다: harmonise_data(exposure_dat = exp_dat, outcome_dat = out_dat, action = 1)
  5. 노출 데이터셋에서 처음에 추출된 SNP 수, 결과 연관성이 확인된 SNP 수, 프록시 매칭된 변이 수, 그리고 최종 MR 분석에 유지된 SNP 수를 기록합니다.

6. 1차 MR 분석 및 민감도 분석

  1. 역분산 가중(inverse variance weighted, IVW) 방법을 사용하여 1차 MR 분석을 수행합니다.
  2. 서로 다른 가정 하에서 인과적 추정치의 일관성을 평가하기 위해 가중 중앙값(weighted median) 및 MR-Egger 방법을 이용한 보완적 MR 분석을 수행합니다.
  3. MR 추정치로부터 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)을 생성합니다.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 MR 분석을 실행하고 OR을 계산합니다:
    res <- mr(dat)
    res <- generate_odds_ratios(res)
  5. 사전에 지정된 1차 노출-결과 연관성이 하나만 평가되므로, 1차 MR 추론을 위한 본페로니 교정(Bonferroni-corrected) 임계값을 0.05/1 = 0.05로 정의합니다. 1차 IVW 분석의 통계적 유의성 임계값으로 양측 p-값 < 0.05를 사용합니다.
  6. 제한된 VaD 사례 수를 고려하여 1차 분석의 통계적 정밀도를 맥락화하기 위해, 관찰된 IVW 추정치와 표준 오차를 기반으로 사후(post hoc) 양측 Wald 검정 검정력 계산을 수행합니다. 비중심성 매개변수 βIVW/SEIVW를 사용하여 양측 α 수준 0.05에서 검정력을 계산합니다. 80% 검정력에 해당하는 최소 검출 가능 효과를 exp[(z0.975 + z0.80) × SE]로 계산합니다. IS는 이분형 노출이며 SNP-노출 연관성이 로그 오즈 척도로 표현되므로, 이 분석을 사전에 지정된 표본 크기 계산이 아니라 효과 조건부 정밀도 기술 평가로 보고합니다11.

7. 이질성, 수평적 다면발현 및 leave-one-out 분석

  1. Cochran’s Q 통계량을 사용하여 SNP 간 이질성을 평가합니다.
  2. 다음 R 명령어를 사용하여 이질성 통계량을 계산합니다:
    mr_heterogeneity(dat)
  3. MR-Egger 절편 검정을 사용하여 방향성 수평 다표현성(directional horizontal pleiotropy)을 평가합니다.
  4. 다음 R 명령어를 사용하여 MR-Egger 절편을 계산합니다:
    mr_pleiotropy_test(dat)
  5. 10,000회의 시뮬레이션, 0.05의 유의 수준 임계값, 그리고 이상치 및 왜곡 검사를 모두 활성화한 MR-PRESSO를 사용하여 전반적인 수평 다표현성과 잠재적 이상치 변이를 평가합니다12.
  6. MR-PRESSO 분석을 위해 다음 R 명령어를 사용합니다:
    set.seed(20260729)
    mr_presso(
    BetaOutcome = "beta.outcome",
    BetaExposure = "beta.exposure",
    SdOutcome = "se.outcome",
    SdExposure = "se.exposure",
    OUTLIERtest = TRUE,
    DISTORTIONtest = TRUE,
    data = dat,
    NbDistribution = 10000,
    SignifThreshold = 0.05
    )
  7. 단일 SNP 분석을 수행하여 각 SNP의 효과를 개별적으로 추정합니다.
  8. 단일 SNP 분석을 위해 다음 R 명령어를 사용합니다:
    res_single <- mr_singlesnp(dat)
  9. 한 번에 하나의 SNP를 순차적으로 제거하고 IVW 분석을 반복하는 leave-one-out 분석을 수행합니다.
  10. leave-one-out 분석을 위해 다음 R 명령어를 사용합니다:
    res_loo <- mr_leaveoneout(dat)

8. 시각화 및 출력

  1. 다양한 방법론에 따른 MR 추정치를 나타내는 산점도를 생성합니다.
  2. 단일 SNP 추정치와 전체 MR 추정치를 나타내는 포레스트 플롯을 생성합니다.
  3. SNP별 추정치의 대칭성을 시각적으로 평가하기 위해 퍼널 플롯을 생성합니다.
  4. 전체 추정치가 단일 SNP에 의해 주도되는지 평가하기 위해 leave-one-out 플롯을 생성합니다.
  5. 다음 R 명령어를 사용하여 플롯을 생성합니다:
    mr_scatter_plot(res, dat)
    mr_forest_plot(res_single)
    mr_funnel_plot(res_single)
    mr_leaveoneout_plot(res_loo)
  6. 보고 및 재현성을 위해 MR 결과, 도구 변수 표, 결과 연관성 표 및 민감도 분석 출력물을 내보냅니다.

결과

그림 1 데이터셋 선택 및 도구 변수 스크리닝부터 민감도 분석과 결과 시각화에 이르기까지, 2-표본 멘델 무작위 분석 프로토콜의 전체적인 워크플로를 요약합니다. 각 단계의 대표적인 출력 결과가 아래에 제시되어 있습니다.

유전적 도구 변수 및 하모나이제이션 품질 관리

노출 GWAS 데이터셋에서 유의성 임계값 p < 5 × 10-6을 사용하여 총 52개의 IS 관련 SNP를 1차적으로 추출하였습니다. 이후 VaD GWAS 데이터셋에서 결과 연관성을 추출하였습니다. 결과 매칭, 프록시 검색 및 대립유전자 조화 과정을 거쳐 최종 MR 분석을 위해 51개의 SNP를 유지하였습니다. 두 개의 변이는 프록시 SNP를 사용하여 매칭되었습니다. 유지된 유전적 도구 변수들은 표 1에 나열되어 있습니다. 유지된 51개 도구 변수의 F-통계량은 20.91에서 46.06 범위였으며, 중앙값은 25.08, IQR은 22.95–30.71이었습니다. 유지된 SNP 중 F-통계량이 10 미만인 것은 없었으며, 이는 약한 도구 변수 편향(weak instrument bias)의 가능성이 낮음을 나타냅니다.

IS 및 VaD에 대한 MR 추정치

산점도는 다양한 MR 분석 방법에 따른 SNP 특이적 MR 추정치의 방향과 크기를 보여주었습니다(그림 2). IVW 및 가중 중앙값(weighted median) 방법은 양의 상관관계를 보인 반면, MR-Egger 추정치는 방향성은 일관되었으나 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다.

개별 SNP 추정치의 포레스트 플롯은 VaD 위험과 SNP 특이적 연관성을 보여주었습니다(그림 3). 전체 MR 추정치는 그림 4에 요약되어 있습니다. IVW 방법은 유전적으로 예측된 IS와 VaD 위험 사이에 통계적으로 유의미한 양의 상관관계가 있음을 보여주었습니다(OR = 1.63, 95% CI: 1.21–2.21, p = 0.0013). 가중 중앙값 방법 또한 일치하는 유의미한 추정치를 나타냈습니다(OR = 1.60, 95% CI: 1.06–2.42, p = 0.0240). MR-Egger 추정치는 방향성은 일치했으나 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(OR = 2.21, 95% CI: 0.97–5.01, p = 0.0645).

FinnGen VaD 결과 GWAS에는 881명의 환자군과 211,508명의 대조군이 포함되었습니다. 관찰된 IVW 추정치를 조건으로 한 사후 양방향 Wald-test 계산에서, 1차 IVW 분석의 추정 검정력은 α = 0.05에서 89.5%였습니다. 80% 검정력에 해당하는 최소 검출 가능 효과 크기는 OR 1.54였습니다. 이와 대조적으로, MR-Egger 분석의 최소 검출 가능 효과 크기는 OR 3.23이었으며, 이는 관찰된 방향성 일치 MR-Egger 추정치(OR = 2.21)를 초과했습니다. 따라서, 유의미하지 않은 MR-Egger 결과는 그 자체로 1차 IVW 추정치의 방향성에 반하는 증거라기보다, 효율성이 낮은 이 민감도 추정치의 제한된 정밀도를 반영하는 것으로 해석해야 합니다.

하나의 사전 지정된 주요 노출-결과 연관성을 평가했으므로, 주요 MR 추론에 대한 본페로니 교정 임계값은 0.05/1 = 0.05였습니다. 따라서 IVW 결과는 교정된 유의성 임계값을 충족했습니다. 종합하면, 이러한 결과는 주로 IVW 추정치에 근거하고 가중 중앙값 민감도 분석에 의해 뒷받침되어, 유전적으로 예측된 IS가 VaD 위험에 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 있다는 암시적인 근거를 제공합니다. 하지만 MR-Egger 추정치는 방향성은 일치했으나 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다. 따라서 이 결과를 인과 관계의 결정적인 증거로 해석해서는 안 됩니다.

이질성 및 수평적 다표현성 분석

SNP 간 이질성은 Cochran’s Q 통계량을 사용하여 평가하였다. IVW 이질성 검사 결과는 자유도 50에서 Q = 57.46(p = 0.218)이었으며, MR-Egger 이질성 검사 결과는 자유도 49에서 Q = 56.77(p = 0.208)이었다. 이러한 결과는 SNP별 추정치 간에 상당한 이질성이 없음을 나타냈다. 방향성 수평 다면발현성은 MR-Egger 절편 검사를 통해 평가하였다. MR-Egger 절편은 -0.0195(SE = 0.0253, p = 0.444)로 나타나, 방향성 수평 다면발현성의 통계적 근거가 없음을 보여주었다. MR-PRESSO 분석은 유지된 조화 SNPs 51개를 사용하여 10,000회의 시뮬레이션을 통해 수행되었다. MR-PRESSO 글로벌 검사 결과, 전역적 수평 다면발현성의 근거는 나타나지 않았다(RSSobs = 59.61; empirical p = 0.2388). 글로벌 검사가 통계적으로 유의하지 않았으므로, 개별 이상치 및 왜곡 검사는 적용 가능하지 않았으며, 이상치 보정 추정치는 생성되지 않았다. 펀넬 플롯을 통해 SNP별 추정치의 대칭성을 시각적으로 평가하였다(그림 5). 상세한 MR-PRESSO 설정 및 결과는 보충 표 1에 보고되었다.

하나 빼기 교차 검증 민감도 분석 및 프로토콜 출력 검증

전체 MR 추정치가 특정 단일 SNP에 의해 주도되었는지 평가하기 위해 leave-one-out 분석을 수행하였습니다. leave-one-out 도표는 개별 SNP를 순차적으로 제거해도 전체 추정치에 실질적인 변화가 없음을 보여주었으며(그림 6), 이는 단일 유전적 도구가 연관성을 지배하지 않았음을 시사합니다. 종합적으로, 이러한 대표적인 결과들은 본 프로토콜에 기술된 2-표본 MR 워크플로우의 실제 출력물을 입증합니다. 표 1은 SNP 선택 및 하모나이제이션(harmonization) 후 유지된 유전적 도구들을 보여줍니다. 그림 2는 분석 방법별 MR 추정치의 방향을, 그림 3은 SNP별 추정치를, 그림 4는 전체 MR 추정치의 요약을, 그림 5는 다면발현성(pleiotropy) 또는 비대칭성의 시각적 평가를, 그림 6은 개별 SNP의 영향력을 평가하는 내용을 나타냅니다. 보충 표 2는 각 주요 프로토콜 단계와 그에 해당하는 검증 출력물을 연결하여 보여줍니다.

본 연구에서 분석된 모든 raw GWAS 요약 통계량은 공개적으로 이용 가능합니다. 허혈성 뇌졸중 노출 데이터셋은 IEU OpenGWAS 데이터베이스의 데이터셋 ID ebi-a-GCST90018864를 통해 획득하였습니다. 혈관성 치매 결과 데이터셋은 FinnGen GWAS 데이터셋의 데이터셋 ID finn-b-F5_VASCDEM을 통해 획득하였습니다. 추출된 도구 변수 표, 조율된 분석 데이터셋, MR 결과 표 및 관련 출력 파일은 보충 파일로 제공됩니다.

허혈성 뇌졸중 및 혈관성 치매로 이어지는 SNP 흐름도; 유전적 경로 분석 다이어그램.
그림 1. 2-표본 MR 프로토콜의 워크플로. 이 그림은 노출 데이터셋 선택, 도구 변수 스크리닝, 결과 데이터 추출, 대립유전자 조화(harmonization), MR 추정, 이질성 검정, 수평적 다표현성 평가, leave-one-out 분석 및 시각화를 포함한 프로토콜의 주요 단계를 요약하여 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

멘델 무작위 분석 산점도, SNP 효과 분석, 혈관성 치매 위험, 회귀 방법.
그림 2. IS와 VaD 간의 연관성에 대한 MR 추정치 산점도. 각 점은 SNP별 추정치를 나타낸다. 적합선은 서로 다른 MR 방법을 사용하여 얻은 추정된 연관성을 나타낸다. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

혈관성 치매에 대한 유전적 변이의 MR 효과 크기; 역분산 가중 분포도.
그림 3. 단일-SNP MR 추정치의 포레스트 플롯. 이 그림은 IS 관련 유전적 변이와 VaD 위험 사이의 연관성에 대한 개별 SNP 특이적 추정치를 보여줍니다. 수평선은 95% 신뢰구간을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

허혈성 뇌졸중 분석의 포레스트 플롯 다이어그램; 통계값과 함께 표시된 위험비, 오즈비.
그림 4. 다양한 분석 방법에 따른 전체 MR 추정치의 포레스트 플롯. 이 그림은 IVW, 가중 중앙값(weighted median) 및 MR-Egger 방법을 사용하여 얻은 전체 MR 추정치를 요약하여 보여줍니다. 수평선은 95% 신뢰구간을 나타냅니다. MR, 멘델 무작위 분석(Mendelian randomization); IVW, 역분산 가중법(inverse variance weighted). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

역분산 가중치 및 MR Egger 결과가 포함된 멘델 무작위 분석 산점도.
그림 5. SNP 특이적 MR의 깔때기 도표 추정치 이 그림은 SNP 특이적 MR 추정치의 분포를 보여주며, 유전적 도구 전반의 대칭성을 시각적으로 평가할 수 있게 합니다. MR, 멘델 무작위 분석; IVW, 역분산 가중법. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

민감도 분석 차트, MR leave-one-out, 혈관성 치매 연구; 데이터 시각화, 연구 도구.
그림 6하나의 데이터를 제외한 민감도 분석. 이 그림은 각 SNP를 순차적으로 제거한 후의 MR 추정치를 보여줍니다. 이 그래프는 전체 추정치가 단일 유전적 도구 변수에 의해 주도되었는지 여부를 평가하는 데 사용되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

아니요.단일염기다형성 (SNP)유전자염색체EA골관절염EAF.ISEAF.VDIS β (표준 오차)VD β (표준 오차)F 통계량R²
1rs10886430GRK510GA0.1182440.095360.1147 (0.0220)-0.0172 (0.0852)27.185.61E-05
2rs10936572LOC1079860513TC0.1796430.1235-0.0512 (0.0104)0.1444 (0.0743)24.245.01E-05
3rs11045239PDE3A12AG0.4929430.46290.0604 (0.0089)0.0303 (0.0494)46.069.51E-05
4rs11047532LOC10536969812GC0.3052140.15130.0499 (0.0105)0.0159 (0.0689)22.594.66E-05
5rs11065836CUX212AG0.1591230.07442-0.0608 (0.0103)0.0245 (0.0929)34.847.20E-05
6rs11105378ATP2B112TC0.2034660.07522-0.0540 (0.0098)-0.1174 (0.0916)30.366.27E-05
7rs117140252-14AG0.0412160.069880.1568 (0.0311)0.1498 (0.0967)25.425.25E-05
8rs117343276-10GA0.0305330.0431-0.0905 (0.0196)-0.1449 (0.1233)21.324.40E-05
9rs11831940HDAC712AG0.2519140.35260.0631 (0.0130)0.1226 (0.0513)23.564.87E-05
10rs11880613DNM219AG0.1848570.1804-0.0613 (0.0110)0.1499 (0.0640)31.066.41E-05
11rs12445022LOC12490374816AG0.2716670.31930.0605 (0.0112)0.0218 (0.0527)29.186.03E-05
12rs12509595-4CT0.2979290.31240.0577 (0.0091)0.1462 (0.0533)40.28.30E-05
13rs12633109-3TG0.3608970.32630.0436 (0.0089)0.0395 (0.0526)244.96E-05
14rs1275980KCNK32TC0.4985450.5481-0.0582 (0.0094)-0.0128 (0.0495)38.337.92E-05
15rs13123551-4AT0.6164420.50650.0552 (0.0097)0.0818 (0.0493)32.386.69E-05
16rs147871383MIR99AHG21AG0.023680.019250.2259 (0.0494)0.2534 (0.1903)20.914.32E-05
17rs16918175-10CT0.1040370.0811-0.0649 (0.0131)0.0332 (0.0895)24.545.07E-05
18rs17182166ACVR12TG0.124940.1370.0751 (0.0156)-0.0046 (0.0703)23.184.79E-05
19rs1906779-15AG0.2113860.12390.0438 (0.0095)-0.0342 (0.0758)21.264.39E-05
20rs1948696ITGB53CT0.6501380.6041-0.0459 (0.0091)0.0219 (0.0501)25.445.25E-05
21rs1973765LSP111CT0.4867170.41240.0441 (0.0092)-0.0229 (0.0505)22.984.75E-05
22rs2429123CACNA1C, DCP1B12CT0.7299260.7250.0473 (0.0098)0.0190 (0.0549)23.34.81E-05
23rs2447561-8TA0.8734420.8382-0.0589 (0.0116)-0.0570 (0.0674)25.785.33E-05
24rs245015MSH35AG0.6850610.6562-0.0456 (0.0089)0.0065 (0.0519)26.255.42E-05
25rs2501968CENPQ6GA0.4653020.4229-0.0490 (0.0086)-0.0879 (0.0498)32.466.71E-05
26rs2526620-7GA0.2521440.24590.0500 (0.0092)0.0505 (0.0576)29.546.10E-05
27rs284160TGFBR31AG0.1926440.11860.0572 (0.0096)0.1573 (0.0768)35.57.33E-05
28rs2842870PMF1, PMF1-BGLAP1CT0.3603980.3434-0.0446 (0.0087)-0.0727 (0.0518)26.285.43E-05
29rs2880492NCOR212CT0.0358410.01984-0.1293 (0.0266)-0.1917 (0.1781)23.634.88E-05
30rs35790371RBFOX116AG0.0051250.0019030.5587 (0.1176)0.1447 (0.5420)22.574.66E-05
31rs5752720TTC2822TC0.284410.18440.0422 (0.0091)-0.0311 (0.0635)21.514.44E-05
32rs57694670SH3PXD2A10GA0.4336380.3834-0.0507 (0.0086)0.0080 (0.0507)34.767.18E-05
33rs6462001-7TG0.8814940.8329-0.0765 (0.0151)-0.0567 (0.0662)25.675.30E-05
34rs6843082-4AG0.652940.6907-0.0438 (0.0092)-0.0568 (0.0534)22.674.68E-05
35rs7091346SH3PXD2A10TC0.452730.2664-0.0582 (0.0098)-0.0143 (0.0552)35.277.28E-05
36rs7194129CFDP116TC0.5736910.55380.0399 (0.0084)0.0293 (0.0495)22.564.66E-05
37rs7341574ZFPM28TC0.3132430.38950.0463 (0.0094)-0.0774 (0.0505)24.265.01E-05
38rs7451833-6GA0.1030420.11660.1280 (0.0220)0.1253 (0.0777)33.856.99E-05
39rs74617384리소포스파티딜산(LPA)6TA0.0709990.045730.1415 (0.0281)-0.0532 (0.1162)25.365.24E-05
40rs74849463PIK3C2B1TC0.2409490.20430.0445 (0.0092)-0.0319 (0.0616)23.44.83E-05
41rs757241AFAP1-AS14CG0.6733770.6704-0.0681 (0.0145)-0.0274 (0.0523)22.064.56E-05
42rs76099321CNNM210AG0.0520850.02979-0.0691 (0.0150)-0.2215 (0.1464)21.224.38E-05
43rs7670136-4CT0.5710880.6269-0.0473 (0.0101)0.0391 (0.0509)21.934.53E-05
44rs77455924비결핵 항산균11TC0.0564570.029960.1632 (0.0331)0.0444 (0.1477)24.315.02E-05
45rs7820334-8TC0.2465490.2949-0.0643 (0.0127)-0.1327 (0.0648)25.635.29E-05
46rs7859727CDKN2B-AS19TC0.5188450.41510.0569 (0.0087)0.0281 (0.0498)42.778.83E-05
47rs7989823COL4A1, COL4A213CA0.5916150.61880.0527 (0.0089)0.0693 (0.0518)35.067.24E-05
48rs79960344-17GT0.1028080.10310.0651 (0.0130)-0.1596 (0.0805)25.085.18E-05
49rs880315CASZ11CT0.4455250.41390.0416 (0.0089)0.0444 (0.0501)21.854.51E-05
50rs9112LOC1005058415AG0.4365950.35730.0407 (0.0085)-0.0274 (0.0523)22.934.74E-05
51rs979380-17AG0.5318440.6197-0.0417 (0.0084)-0.0196 (0.0506)24.645.09E-05
EAF.IS와 EAF.VD는 각각 허혈성 뇌졸중 노출 데이터셋과 혈관성 치매 결과 데이터셋에서의 효과 대립유전자 빈도를 나타낸다. F 통계량 = (β/SE)². SNP당 R² = F/(F + N − 2)이며, 여기서 N = 484,121이다. SNP는 p값을 사용하여 선택되었다. < 5 × 10-6 및 $r^2$를 이용한 연쇄 불평형 클럼핑(linkage disequilibrium clumping) < 10,000 kb 윈도우 내에서 0.001.

표 1: 허혈성 뇌졸중의 유전적 도구 및 이에 해당하는 VaD의 SNP-결과 연관성. 표에는 SNP ID, 매핑된 유전자, 염색체, 대립유전자, EAF, SNP-형질 추정치, F-통계량 및 SNP당 R2를 포함한 최종 51개 SNP가 나열되어 있습니다. SNP는 p < 5 × 10-6에서 선택되었으며 10,000 kb 내에서 r2 < 0.001로 클럼핑되었습니다. EAF.IS 및 EAF.VD는 각각 IS 및 VD 데이터셋에서의 효과 대립유전자 빈도를 나타냅니다. Chr., 염색체; EA, 효과 대립유전자; OA, 기타 대립유전자; EAF, 효과 대립유전자 빈도; IS, 허혈성 뇌졸중; VD, 혈관성 치매. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 1. 허혈성 뇌졸중-혈관성 치매 분석에 대한 MR-PRESSO 수평 다면발현 평가. 이 표는 51개 SNP로 구성된 최종 조화 데이터셋을 사용하여 전반적인 수평 다면발현 및 잠재적 이상치 변이를 평가하기 위해 수행된 MR-PRESSO 분석 결과를 요약한 것입니다.이 파일을 다운로드하시려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 2. 프로토콜 단계 및 그에 따른 검증 출력물.이 표는 프로토콜의 각 주요 단계를 그에 해당하는 대표 출력물 및 원고 내 보고 위치와 연결하여, 분석 워크플로우의 구현 및 검증 과정을 보여줍니다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

본 연구는 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량을 사용하여 IS와 VaD 사이의 잠재적 인과 관계를 평가하기 위한 2-표본 MR 프로토콜을 제시합니다. 대표 분석에서 IVW 및 가중 중앙값 방법은 유전적으로 예측된 IS와 VaD 위험 사이의 양의 상관관계를 뒷받침하였으나, MR-Egger 추정치는 방향성은 일치하였지만 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 따라서 이러한 결과는 인과관계에 대한 확정적인 증거라기보다는 가능한 인과적 효과에 대한 시사적인 근거를 제공합니다.

관찰된 연관성은 뇌혈관 손상의 맥락에서 생물학적으로 타당합니다. IS는 국소적인 신경세포 손상, 뇌 관류 저하 및 그에 따른 신경퇴행성 변화를 유발할 수 있습니다. 이전 연구들은 VaD가 뇌혈류 감소 또는 뇌혈관 손상 상황에서 자주 발생한다는 것을 보여주었습니다13,14. IS 이후의 만성적인 뇌혈관 변화는 인지 기능 저하와 VaD 위험을 더욱 증가시킬 수 있습니다15. 또한, 뇌졸중 후의 미세혈관 손상, 염증 반응 및 만성적인 신경혈관 기능 장애가 IS와 VaD 사이의 잠재적인 생물학적 연결 고리를 제공할 수 있습니다. 하지만 본 MR 프로토콜은 이러한 메커니즘을 직접적으로 규명할 수 없으므로, 본 결과는 향후의 기전 연구 및 임상 검증 연구와 함께 해석되어야 합니다.

MR-Egger 추정치는 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다. 이러한 결과는 IVW 및 가중 중앙값(weighted median) 결과와 직접적으로 모순되는 것으로 보기보다는 신중하게 해석해야 합니다. MR-Egger는 특정 형태의 방향성 다표현성(directional pleiotropy)에 대해 더 강력한 추정치를 제공할 수 있지만, 특히 도구 변수의 효과가 크지 않을 때는 일반적으로 통계적 검정력이 낮습니다. 본 분석에서 MR-Egger 절편은 통계적으로 유의미한 방향성 수평 다표현성을 나타내지 않았으며, 이질성 검사에서도 SNP 간의 상당한 이질성은 나타나지 않았습니다. 또한, MR-PRESSO 글로벌 검사 결과 글로벌 수평 다표현성의 증거가 발견되지 않았습니다. 이러한 민감도 분석은 측정 가능한 방향성 또는 글로벌 수평 다표현성에 대한 우려를 줄여주지만, 가능한 모든 편향의 원인을 배제하거나 인과관계를 완전히 입증하는 것은 아닙니다.

그럼에도 불구하고 이러한 결과를 해석할 때 VaD 사례 수가 적다는 점을 고려해야 합니다. 주요 IVW 분석의 사후 추정 검정력은 관찰된 효과 크기를 기준으로 89.5%였으나, 이 결과는 기술적인 것이며 사전 지정된 표본 크기 정당화로 해석해서는 안 됩니다. 특히 제한된 사례 수는 효율성이 낮은 민감도 추정치의 정밀도를 감소시켰습니다. MR-Egger의 80% 최소 검출 가능 효과는 OR 3.23이었으며, 이는 관찰된 추정치보다 컸습니다. 따라서 유의하지 않은 MR-Egger 결과가 연관성의 크기에 대한 불확실성을 완전히 제거하는 것은 아닙니다. 또한 이러한 검정력 계산은 도구 변수의 타당성, 표본 중복, 표현형 이질성 또는 잔류 수평 다면발현과 관련된 잠재적 편향을 해결하지 않습니다.

이 MR 워크플로의 신뢰성을 확보하기 위해서는 몇 가지 분석 단계가 매우 중요합니다. 첫째, 노출 및 결과 GWAS 데이터셋은 데이터셋 ID 또는 액세션 정보를 사용하여 명확하게 식별해야 합니다. 둘째, 독립적인 유전적 도구를 얻기 위해 사전 정의된 임계값을 사용하여 SNP 선택 및 연관 불균형 클럼핑을 수행해야 합니다. 셋째, 약한 도구 편향(weak instrument bias)의 위험을 줄이기 위해 F-통계량을 사용하여 도구의 강도를 평가해야 합니다. 넷째, SNP-노출 및 SNP-결과 추정치가 동일한 효과 대립유전자에 해당하는지 확인하기 위해 대립유전자 조화(allele harmonization) 과정이 필수적입니다. 마지막으로, 일관되지 않은 SNP 효과, 방향성 다표현성 또는 단일 지배적 유전 도구에 의해 기본 추정치가 영향을 받는지 평가하기 위해 이질성, 수평적 다표현성 및 leave-one-out 분석을 수행해야 합니다.

이 워크플로에서 발생하기 쉬운 실패 또는 편향의 원인으로는 노출 관련 SNP의 부족, 취약한 도구 변수, 결과 SNP의 부재, 모호한 대립유전자 정렬, 회문 구조 변이, 프록시 SNP 불일치, SNP별 추정치 간의 이질성, 수평적 다면발현, 인구집단 불일치, 표현형 이질성 및 가능한 샘플 중복 등이 있습니다. 이러한 문제는 GWAS 데이터셋 식별자를 확인하고, 일관된 SNP 선택 및 클럼핑 임계값을 적용하며, 프록시 SNP 사용 내역을 기록하고, 하모나이제이션 결과를 점검하며, F-통계량을 요약하고, 이질성, 다면발현 및 leave-one-out 결과와 함께 MR 추정치를 해석함으로써 해결할 수 있습니다. 상당한 이질성이나 다면발현이 검출된 경우, 기본 IVW 추정치는 신중하게 해석해야 하며 추가적인 민감도 분석이나 대체 데이터셋 고려가 필요합니다.

잠재적인 샘플 중복 가능성 또한 고려되어야 합니다. 노출 GWAS와 FinnGen 결과 GWAS는 모두 유럽 혈통의 리소스로부터 도출되었으며, 이용 가능한 요약 통계량으로는 참가자 중복 정도를 정량화할 수 없었습니다. 이러한 중복은 특히 도구 변수가 노출과 강하게 연관되지 않은 경우, 2-샘플 MR 추정치를 관찰적 연관성 쪽으로 편향시킬 수 있습니다. 대표 결과물을 해석할 때 이러한 제한 점을 고려해야 합니다.

전통적인 관찰 코호트 연구 또는 환자-대조군 연구와 비교하여, MR은 유효한 도구 변수 가정이 충족될 경우 교란 변수와 역인과관계 편향을 줄일 수 있습니다. 하지만 질병 발생률, 시간적 패턴 및 임상적 예후를 추정하는 데에는 관찰 연구가 여전히 가치가 있습니다. 무작위 대조 시험이나 실험 모델과 비교했을 때, MR은 직접적인 중재 연구가 불가능하거나 비윤리적인 경우 기존의 유전 데이터를 사용하여 잠재적인 인과 관계를 평가할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 MR은 세포 수준의 메커니즘을 직접적으로 밝혀내거나 기전 검증을 대체할 수는 없습니다. 따라서 본 프로토콜은 코호트 연구, 단면 분석, 동물 모델 및 세포 실험을 대체하는 것이 아니라 이를 보완하는 것으로 간주되어야 합니다.

이전 연구들은 역학적 및 유전적 접근 방식을 통해 혈관 위험 요인과 치매 관련 결과에 대해 탐구해 왔습니다. 예를 들어, 이전의 임상 및 인구 기반 연구에서 당뇨병과 고혈압이 치매 위험과 연관이 있는 것으로 나타났습니다16. 기존의 MR 기반 연구들 또한 IS, VaD 및 관련 동반 질환 기전을 조사하였습니다. 본 논문은 주요 목적 측면에서 이러한 연구들과 차별화됩니다. 새로운 분자 표적을 식별하거나 질병 기전을 실험적으로 검증하는 것이 아니라, 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량을 사용하여 두 표본 MR 분석을 수행하기 위한 재현 가능한 프로토콜을 제시하는 데 중점을 둡니다.

본 프로토콜에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 첫째, 분석이 공개적으로 이용 가능한 GWAS 요약 통계량을 기반으로 수행되었으므로, 그 결과가 비유럽인 인구 집단이나 사례 정의가 다른 데이터 세트에는 완전히 일반화되지 않을 수 있습니다. 둘째, 완화된 SNP 선택 임계값(p < 5 × 10-6) 민감도 분석을 위해 적절한 수의 독립적 도구 변수를 유지하는 데 사용되었다. 유지된 모든 도구 변수가 F-통계량뿐만 아니라 >10, 이 임계값은 일반적인 전장 유전체 유의성 임계값보다 덜 엄격하며, 노출 연관성이 더 약하거나 견고하지 않은 변이들이 포함될 수 있습니다. 따라서 대표적인 결과들은 인과관계에 대한 확정적인 증거라기보다 탐색적이고 시사적인 것으로 해석해야 합니다. 셋째, 멘델 무작위 분석(MR)은 교란 요인과 역인과성 편향을 줄일 수 있지만, 수평적 다표현형성, 표현형 오분류, 표본 중복 또는 부적절한 도구 변수로 인해 발생하는 편향을 완전히 배제할 수는 없습니다. 넷째, 유의하지 않은 MR-Egger 추정치는 인과적 해석에 있어 주의가 필요함을 나타냅니다. 다섯째, 본 프로토콜에는 세포 실험, 동물 모델 또는 독립적 코호트 검증이 포함되지 않았으며, 이러한 접근 방식은 생물학적 기전과 임상적 적용 가능성을 명확히 하는 데 유용할 것입니다.

또한, IS는 전반적인 표현형으로 모델링되었습니다. 이 대표 프로토콜은 어떠한 연관성이 대혈관 죽상경화성 뇌졸중, 소혈관 폐쇄, 심원성 색전성 뇌졸중 또는 다른 하위 유형에 기인하는지 식별하도록 설계되지 않았습니다. 따라서 결과가 하위 유형 특이적 효과의 증거로 해석되어서는 안 됩니다. 향후 연구에서는 사전 지정되고 조율된 분석 계획을 사용하여, 통계적 검정력이 충분한 하위 유형 특이적 GWAS 데이터셋에 동일한 워크플로우를 적용해야 합니다.

본 프로토콜의 향후 응용 분야는 IS 및 VaD를 넘어 확장될 수 있습니다. 적절한 GWAS 요약 통계량을 사용할 수 있다면, 동일한 워크플로우를 적용하여 다른 뇌혈관, 신경퇴행성, 대사성, 염증성 또는 심혈관 노출-결과 관계를 평가할 수 있습니다. 또한, 향후 연구에서는 독립적인 GWAS 검증, 양방향 MR, 다변량 MR, 매개 MR을 통합하거나 코호트 기반 및 실험적 증거와 결합함으로써 이 워크플로우를 더욱 확장할 수 있을 것입니다.

요약하자면, 본 프로토콜은 공개된 GWAS 요약 통계량을 사용하여 2-표본 MR 분석을 수행하기 위한 재현 가능한 워크플로우를 제공합니다. 대표적인 결과는 유전적으로 예측된 IS와 VaD 위험 사이에 양의 상관관계가 있을 가능성을 시사하며, 이는 주로 IVW 및 가중 중앙값(weighted median) 방법에 의해 뒷받침되었으나, MR-Egger 추정치는 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다. 하지만 이러한 발견을 결정적인 기전적 증거로 해석해서는 안 됩니다. 이 상관관계의 생물학적 기전과 임상적 관련성을 더욱 명확히 하기 위해 독립적인 인구 기반 검증 연구와 실험적 조사가 필요합니다.

공개 사항

저자들은 상충하는 재정적 이해관계가 없음을 밝힙니다. 본 원고의 작성, 편집 또는 준비 과정에서 인공지능(AI) 또는 대규모 언어 모델(LLM) 도구가 사용되지 않았습니다.

감사의 글

저자들은 본 연구를 위해 별도의 연구비를 지원받지 않았습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
FinnGen GWAS 데이터셋FinnGenfinn-b-F5_VASCDEM혈관성 치매의 결과 소스로 사용된 공개 GWAS 데이터셋
IEU OpenGWAS 데이터베이스MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristolebi-a-GCST90018864허혈성 뇌졸중의 노출 소스로 사용된 공개 GWAS 데이터셋
R 소프트웨어R Foundation for Statistical Computing해당 없음MR 분석에 사용된 통계 소프트웨어
RStudioPosit Software, PBC해당 없음R 스크립트 실행에 사용된 통합 개발 환경
TwoSampleMR 패키지MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol해당 없음도구 변수 추출, 하모나이제이션, MR 분석 및 민감도 분석에 사용된 R 패키지
MRPRESSO 패키지CRANVersion 1.0전역 수평 다표현성 및 잠재적 이상치 도구 변수를 평가하는 데 사용된 R 패키지
writexl 패키지CRAN해당 없음결과 표를 xlsx 파일로 내보내는 데 사용된 R 패키지

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