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윤리 선언
인간 참여자가 포함된 모든 절차는 기관 및 국가 연구 지침과 헬싱키 선언에 따라 수행되었습니다. 이 연구는 후난성 어린이병원 기관심사위원회의 승인 번호 KYSQ2023-312로 헬싱키 선언에 따라 수행되었습니다. 등록 전에 모든 참가자의 부모 또는 법적 보호자로부터 서면 동의를 받았습니다. 모든 방법은 인간 연구 윤리에 관한 기관 지침을 준수하였으며, 분석 전 모든 데이터는 익명화되었습니다.
연구 개요 및 설계
이 프로토콜은 착상 후 첫 해 동안 소아 CI 수혜자의 청각 및 언어 수행 능력을 평가하기 위해 설계된 종단적 관찰 연구를 설명합니다. 이 연구는 영유아-유아 의미 있는 청각 통합 척도(IT-MAIS), 청각 수행 범주(CAP), 단음절-음절-다음절 단어 검사(MESP), 음성 이해도 평가(SIR) 등 네 가지 검증된 행동 평가 척도를 통합하여 소아 인공와우 이식 시술자의 청각 및 언어 발달 평가에 널리 사용되어 왔습니다 7,30,31,32. 각 참가자는 여섯 개의 주요 시점에서 구조화된 평가를 받습니다: (1) 수술 전 기저선(착상 1개월 전), (2) CI 활성화 시점("스위치-온"), (3) 활성화 후 1개월, (4) 활성화 후 3개월, (5) 활성화 후 6개월, (6) 활성화 후 12개월 후. 이식 후 추적 관찰마다 인증된 청각학자와 언어치료사가 각 참가자의 임상 하위 유형을 눈가리게 하여 표준화된 청각 및 언어 검사를 실시합니다. 그림 1은 워크플로우의 회로식을 제공합니다.
참가자 모집 및 자격
포함 기준
양측 중증에서 심각한 감각신경성 난청을 가진 1세에서 5세 사이의 어린이들로 단측 인공와우 이식이 예정되어 있었습니다. 모든 후보자는 소아 인공지능 후보자에 대한 국가 기준을 충족했으며 다음 특징을 보였습니다: 1) 청력 손실 외에 추가적인 발달, 인지 또는 운동 장애가 없음. 2) 양측 청력 임계값이 <15 dB HL 차이 있음. 3) 수술 전 T1 가중 MRI에서 정상 뇌 형태. 4) 수술 후 X선 영상 및 임피던스 검사로 전극 전체 삽입이 확인됨. 5) 부모가 1년간 예정된 추적 방문에 대한 의향.
제외 기준
어린이는 다음과 같은 경우를 제외했습니다: 1) 이전에 이과 수술을 받은 경우; 2) 신경학적 동반 질환이 있는 진행성 또는 증후성 난청; 3) 행동 검사를 방해하는 심각한 시각 또는 운동 장애; 또는 4) 두 번의 연속 방문 이상으로 추적 관찰 손실. 총 64명의 참가자가 등록되었으며, 이 중 32명은 내이 기형, 32명은 나이와 성별에 따라 정상 달팽이 해부학을 가진 아동이었습니다.
수술 전 평가
인공와우 이식 전에 모든 참가자는 기초 청각 및 신경해부학적 프로필을 확립하고 수술적 적합성을 확인하기 위해 포괄적인 수술 전 평가를 받았습니다. 평가 프로토콜은 청각, 전기생리, 영상 검사와 발달 및 행동 선별 검사로 구성되었습니다.
청각 평가
순음 청력계(PTA)는 ISO 8253-1 기준에 따라 음향 처리된 부스에서 교정된 임상 청력계(예: 인터어쿠스틱스 AC40 또는 동등한 제품)와 이어폰을 삽입하여 수행했습니다. 공기 전도 임계값은 250 Hz에서 8,000 Hz 옥타브 주파수에서 측정되었습니다. 청각 뇌간 반응(ABR)은 정점(Cz), 동측 유양돌기, 이마 바닥에 위치한 표면 전극을 사용하여 기록되었습니다. 클릭 자극은 90 dB nHL로 반복률 21.1/s로 제시되었고, 반응은 평균 2,000회 스윕 이상으로 나타났습니다. 어린 아이들이나 비협조적인 아이들에서는 자연수면 또는 경미한 진정 상태에서 ABR 및 청각 정상 상태 반응(ASSR)이 관찰되었습니다. 중이 기능은 전도성 병리를 배제하기 위해 고막계법을 사용해 평가했으며, 왜곡 산물 이음향 방출(DPOAE)을 기록하여 외모세포 기능 장애를 확인하였습니다. 음성 감지 및 분별 임계값을 평가하기 위해 가능할 경우 음성 청력 검사를 수행하였습니다. 모든 측정값은 국제 표준(ISO 389-1)에 따라 보정되었으며, 청력 수준(dB HL) 데시벨 단위로 보고되었습니다.
전기생리학적 검사
청각 경로 완전성을 평가하기 위해, 경고막 돌출 자극을 사용하여 수술 전 전기적으로 유도된 청각 뇌간 반응(eABR)을 기록하였다. 자극 강도는 10 μA 단위로 점차 증가하여 명확한 V파가 관찰되었다. 기록 매개변수에는 100–3,000 Hz의 밴드패스 필터, 15ms 분석 시간, 평균 1,000회 이상의 스윕이 포함되었습니다. eABR은 온전한 달팽이신경의 존재를 확인했고, 전극 매핑의 생리학적 기초를 제공했습니다.
영상 평가
고해상도 측두골 컴퓨터 단층촬영(CT)과 자기공명영상(MRI)을 통해 달팽이관 해부학을 평가하고, 내이 기형을 확인하며, 이식 전 달팽이관의 존재와 경로를 평가하였습니다. CT 영상은 0.5–0.6mm의 슬라이스 두께와 0.3mm의 재건 간격을 가진 다중 검출기 CT 스캐너를 사용하여 달팽이관, 전정관, 반고리관의 상세한 시각화를 제공하였습니다. 영상은 고해상도 뼈 알고리즘을 사용해 축 및 코로나 평면에서 재구성되었습니다. MRI 검사는 전용 헤드 코일을 사용해 3.0-T 스캐너로 실시되었습니다. 영상 프로토콜에는 내부 청관, 달팽이와우 및 주변 신경 구조를 시각화하기 위해 1mm 두께의 T1 가중 및 T2 가중 서열이 포함되었습니다. 또한, 32개의 확산 구배 방향(b = 1,000 s/mm2)으로 확산 텐서 영상(DTI)을 수행하여 청각 경로의 무결성을 평가하였습니다. DTI 트랙토그래피는 섬유 추적 알고리즘을 사용해 달팽이핵에서 일차 청각 피질로 이어지는 신경 연결을 매핑하는 데 사용되었습니다. 이 영상 검사는 결과 변수로서가 아니라 달팽이관의 무결성과 수술 적합성을 확인하기 위해 수행되었습니다. 모든 영상 데이터는 임상 정보에 눈이 가려진 두 명의 경험 많은 신경방사선 전문의가 독립적으로 검토하였습니다. 불일치는 합의를 통해 해결되어 진단 정확성과 달팽이 해부학의 일관된 분류를 보장하였습니다.
발달 및 행동 선별 검사
기초 인지 및 언어 능력은 연령에 맞는 발달 설문지와 보호자 인터뷰를 통해 평가하였습니다. 부모가 환경 소리 인식, 주의력, 의사소통 행동에 관한 보고를 기록하여 객관적인 검사 결과를 보완하였습니다. 전 세계 발달 지연이나 신경행동 장애가 있는 아동은 교란 효과를 최소화하기 위해 제외하였습니다.
수술 전 상담 및 준비
수술 전에 부모는 착상 절차, 잠재적 이점, 재활 기대에 관한 상세한 상담을 받았습니다. 청각학자와 언어치료사는 기기 활성화 후 조기 적응을 돕기 위해 수술 전 청각 훈련 세션을 제공했습니다. 수술 전 평가 중 수집된 모든 데이터는 종단적 추적 관찰을 위한 기준선 참조로 기록되었습니다.
인공와우 이식
모든 인공와우 이식은 표준화된 수술 프로토콜에 따라 경험 많은 이비인과 외과의에 의해 전신마취 하에 시행되었습니다. 원형 창문이나 달팽돌루 부위에 접근하기 위해 경유양돌 안면 후퇴법을 사용하여 완벽 고막에 전극을 삽입하고 달팽이 구조에 대한 외상을 최소화하였습니다. 유방돌출 절제술은 다이아몬드 버(직경 2–3mm)를 사용하는 고속 이과 드릴을 사용하여 연속 식염수 관개 하에 시행되었습니다. 안면 움푹 들어간 부분은 현미경 확대 확대(10×–20×)로 안면 신경과 고막신경 사이에 열렸습니다.
수술 절차
표준 피부 준비와 드레이핑 후, 귀방에서 약 2cm 뒤쪽에 후이리(후이리)절개가 이루어졌습니다. 유양돌기피질이 열리고, 현미경 유도 하에 고막과 얼굴신경 사이에 안면 구멍이 뚫렸습니다. 둥근 창문 벽감은 달팽이우 입구를 시각화하기 위해 조심스럽게 노출되었습니다. 해부학적 차이에 따라 전극 삽입은 둥근 창문막을 통해서나 원형 창문보다 앞쪽에 위치한 제한된 달팽이관루를 통해 이루어졌습니다. 전극 배열은 마이크로포셉을 사용하여 약 0.5–1 mm/s로 천천히 전진하여 달팽이관 내 외상을 최소화하였습니다. 수술 중 현미경 검사로 정확한 위치를 확인했으며, 수신기-자극기 패키지는 두개골 표면의 좁은 골막 주머니 안에 고정되어 이동을 방지했습니다. 상처는 흡수성 봉합사로 여러 겹으로 봉합되어 있었다. 모든 환자는 수술 전 정맥 주사 항생제 1회 투여와 수술 후 48시간 동안 지속적인 예방 치료를 받았습니다.
수술 중 모니터링
전극 기능과 청각 경로 완전성을 확인하기 위해 수술 중 전기적 유도 청각 뇌간 반응(eABR)과 신경 반응 텔레메트리(NRT)를 수행하였다. 자극 매개변수에는 상당 25μs의 2위상 펄스와 8μs 간의 간극이 포함되었습니다. 반응은 정점과 유양돌기 위치에 피하 전극을 사용하여 기록하였습니다. III파와 V파의 지연 시간과 진폭을 사용하여 적절한 신경 활성화를 검증했습니다. 임피던스 원격 측정도 수행하여 모든 전극 채널이 정상 작동 한계(1–15 kΩ) 내에 있는지 확인했습니다. 비정상적인 반응이 있으면 즉시 조사하여 전극 오위치 또는 부분 삽입을 배제하였다.
수술 후 관리 및 영상 촬영
모든 환자는 안면 신경 기능, 현기증 또는 상처 합병증에 대한 면밀한 모니터링과 함께 정기적인 수술 후 치료를 받았습니다. 전극 완전 삽입 확인과 전극 휘기 또는 이동을 배제하기 위해 24시간 이내에 컴퓨터 단층촬영(CT)을 시행하였습니다. 통증과 염증은 보존적으로 관리되었으며, 환자들은 수술 후 3일에서 5일 이내에 퇴원했습니다.
장치 활성화 및 초기 매핑
상처 치유와 전극 안정화를 위해 수술 후 약 4주 후에 초기 활성화('스위치-온')가 예정되었습니다. 장치 프로그래밍은 제조사의 임상 적합 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 행동 반응 또는 객관적 ECAP 측정을 통해 각 전극 채널별로 임계값(T-level)과 편안한 음량(C-level)을 결정하였다. 자극 속도는 초당 900회로 설정되었고, 동적 범위는 약 40–60 임상 단위로 조정되었습니다. 개별 전극 역치(T-level)와 편안한 음량(C-level)은 행동 피드백과 전기적 유발 복합 활동전위(ECAP)와 같은 객관적 측정을 통해 확립되었습니다. 기본 주파수 할당표가 적용되어 전체 음성 스펙트럼(125–8,000 Hz)을 포함했습니다. 다이내믹 레인지는 여러 세션에 걸쳐 미세 조정되어 최적의 청각성과 편안함을 보장했습니다. 부모들은 초기 적응 단계에서 집에서 청각 반응을 관찰하고 보고하도록 훈련받았습니다.
안전 및 품질 보증
모든 수술 및 프로그래밍 단계는 인공와우 안전성에 관한 국제 표준을 따랐습니다. 수술 과정 내내 동일한 수술팀과 청각학 직원이 시술의 일관성을 보장하기 위해 유지되었습니다. 각 추적 관찰 세션에서 장치 성능과 전극 무결성을 재점검했으며, 매핑 조정 사항은 종단 분석을 위해 문서화되었습니다.
종단적 추적 평가
모든 참가자는 초기 장치 활성화 후 1, 3, 6, 12개월에 체계적인 종단적 추적 평가를 받았습니다. 각 평가는 소음 처리된 부스에서 통제된 조건(주변 소음 < 30 dB SPL)에서 수행되었습니다. 동일한 청각학자와 언어병리학자가 모든 세션을 진행하여 방법론적 일관성을 확보하고 평가자 간 변동성을 줄였습니다. 후속 검사 검사는 IT-MAIS, MESP, CAP, SIR이라는 네 가지 검증된 행동 척도로 구성되어 시간에 따른 청각 인식, 음성 인식, 음성 명료도를 정량화하도록 설계되었습니다.
영유아-유아 의미 청각 통합 척도(IT-MAIS)
IT-MAIS는 자발적 청취 행동과 일상생활에서의 청각 경험 통합을 평가하는 12개 문항으로 구성된 구조화된 부모 인터뷰로 시행되었습니다. 각 응답은 5점 척도(0 = 절대 안 되고, 4 = 항상 )로 평가되어 최대 점수는 48점이었다. 인터뷰는 편향을 피하기 위해 표준화된 대본을 따르는 훈련된 검사관들이 진행했습니다. 높은 점수는 청각 인식과 음향 구별력이 향상되었음을 나타냅니다. IT-MAIS는 1개월 및 3개월 세션에서 주로 활성화 후 초기 청각 발달을 포착하기 위해 강조되었습니다.
청각 수행 범주(CAP)
CAP 척도는 0(소리 인식 없음)에서 9(낯선 사람과의 전화 통화)까지 기능적 청각의 계층적 평가를 제공했습니다. 각 아동의 CAP 수준은 일상 청취 활동에 대한 직접 관찰과 보호자 보고를 바탕으로 결정되었습니다. 각 추적 관찰 시점마다 평가가 수행되었습니다. CAP 수준의 종단적 증가는 실제 환경에서 청각 이해 및 음성 이해 향상의 지표로 해석되었습니다.
단음절-트로치-다음절 단어 검사(MESP)
음성 인식은 단음절-트로치-다음절 단어 테스트의 만다린 버전을 사용해 평가되었습니다. 이 검사는 음절 구조와 강세 패턴이 다른 12개의 단어로 구성되며, 65 dB SPL의 오픈 세트 형식으로 제시됩니다. 아이들은 먼저 시각적 단서에 대한 짧은 친숙한 세션을 거친 후, 청각만을 대상으로 한 테스트를 진행했습니다. 정확한 식별은 1점으로 평가되었고, 총 정확도(%)가 계산되었습니다. MESP 검사는 3개월 방문 시 도입되었고, 6개월 및 12개월 세션에서 반복되어 점진적 음성 인식 능력을 평가하였습니다.
음성 명료성 등급(SIR)
SIR은 음성 생성과 명료도를 측정하는 데 사용되었습니다. 평가는 5점 서수 척도(1 = 이해 불가, 5 = 낯선 청취자에게 이해 가능)로 이루어졌습니다. 음성 샘플은 보호자와의 자발적 대화 중에 수집되었고, 두 명의 맹인 평가자가 독립적으로 평가하였습니다. SIR은 아동이 일관된 언어 출력을 보일 때 도입되었으며, 보통 6개월 평가 이후로 이루어졌습니다. 12개월 점수는 표현 언어 수행의 주요 결과 척도로 간주되었습니다.
테스트 환경 및 표준화
모든 테스트는 참가자 앞 1미터 지점에 위치한 보정된 자유장 스피커를 사용해 음향장 환경에서 수행되었습니다. 프레젠테이션 레벨은 65 dB SPL로 고정되었으며, 각 세션 전에 음량계로 확인되었습니다. 아이가 피로나 주의 부주의를 보일 경우 즉시 검사를 중단했습니다. 보호자들은 아이의 불안을 줄이기 위해 동행할 수 있었으나, 지시를 제공하지 말라는 지시를 받았습니다. 재현성을 보장하기 위해 평가자들은 평가자 간 신뢰도 교육을 받아 평가 세션 전반에 걸쳐 학급 내 상관계수(ICC)> 0.9를 달성했습니다.
데이터 기록 및 품질 관리
모든 원시 점수는 기관 청각 재활 데이터베이스에 전자적으로 기록되었습니다. 누락된 데이터나 불일치는 임상 기록과 교차 검증하였습니다. 각 개인별로 진행 경로를 그래프로 작성하고, 그룹 단위 추세 분석을 위해 평균값을 계산하였습니다. IT-MAIS, CAP, MESP, SIR 평가의 결합은 초기 소리 인식부터 기능적 언어 의사소통에 이르기까지 청각-음성 발달을 포괄적으로 추적할 수 있게 했습니다. 각 행동 척도에 대한 상세한 평가 절차와 평가 기준은 보충표(보충표 1, 보충표 2, 보충표 3, 보충표 4)에 제공되어 프로토콜의 다른 임상 환경에서의 재현을 용이하게 합니다.
통계 분석
모든 통계 분석은 SPSS Statistics(버전 26.0; RRID:SCR_016479) 및 GraphPad 프리즘(버전 9.0; RRID:SCR_002798). 데이터는 SPSS로 가져와졌고, 종단 비교는 일반 선형 모델 메뉴 내 반복 측정 분석을 사용해 수행되었습니다. 모든 시점의 데이터는 표준화된 데이터베이스에 수집되었고, 정확성과 일관성을 보장하기 위해 두 명의 분석가가 독립적으로 검증했습니다. 모든 양측 검정에서 p-값 < 0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었습니다. 연속 변수는 표준편차(SD)±± 평균 변수로, 범주 변수는 빈도와 백분율로 표현되었습니다. 정상성은 샤피로-윌크 검정을 사용하여 평가되었습니다. 이상치는 박스플롯과 통계적으로 z-점수를 사용하여 시각 선별되었으며; ±± SD를 초과하는 값은 모수 분석에서 제외하였다. 누락된 데이터(< 5%)는 완전히 무작위로 누락된 경우 평균 보정(MCAR)을 사용하여 처리되었습니다.
주요 결과 지표는 각 추적 시점(1, 3, 6, 12개월)에서의 IT-MAIS, CAP, MESP, SIR 점수였습니다. CAP와 SIR은 서열 척도이지만, 이 도구들이 다중 순서 범주를 포함하고 인공와우 결과 연구에서 준연속 측정으로 널리 다뤄져 있어 매개변수 모델에서 연속 변수로 분석되었습니다. 견고성을 보장하기 위해 스피어먼의 랭크 상관을 이용한 추가 비모수 분석도 수행하여 모수적 결과와 일치하는 결과를 도출했습니다. IT-MAIS, CAP, MESP, SIR은 서열 척도이지만, 종단 분석에서는 연속 변수로 취급되었으며, 이는 이전 인공와우 결과 연구에서 검증된 임상 척도에 모수 통계 방법을 적용한 것과 일치합니다. 시간에 따른 청각 및 음성 성능 변화는 분산 반복 측정 분석(ANOVA)과 그린하우스-가이서 보정을 사용하여 구형 가정(Mauchly 검정)이 위반될 때 분석되었습니다. 연속 방문 간 사후 쌍별 비교를 Bonferroni 조정법을 사용하여 다중 검사를 통제하였습니다. 각 모델의 효과 크기는 부분 에타제곱으로 보고되었으며, 0.01, 0.06, 0.14는 각각 작은, 중간, 큰 효과로 해석되었습니다.
청각 지각과 음성 생성 간의 관계를 탐구하기 위해, 각 시점에서 IT-MAIS, CAP, MESP, SIR 점수 간 피어슨의 상관계수 (r)를 계산했습니다. 서수 측정에 대한 결과의 견고성을 확인하기 위해 스피어먼의 랭크 상관을 이용한 병렬 분석도 수행되었다. 상관관계 강도는 약한(r < 0.3), 보통(0.3 ≤ r < 0.7), 강(r ≥ 0.7)로 분류되었습니다. 또한, 스피어먼의 순위 상관은 서수 데이터나 비정규 분포 변수에 적용되었습니다. 결과는 히트맵과 산점플롯, 선형 회귀 추세선을 사용하여 청각 영역과 음성 영역 간의 시간적 결합을 시각화하였습니다.
12개월 SIR 결과의 초기 예측 인자를 규명하기 위해 단계별 다중 선형 회귀 분석이 수행되었습니다. 독립 변수로는 1개월 및 3개월 시의 IT-MAIS 및 CAP 점수, 착상 연령, 성별, 내이 기형 유무가 포함되었습니다. 분산 인플레이션 계수(VIF) 값은 다중공선성을 확인하기 위해 계산되었으며(VIF < 5는 허용 가능하다고 여겨집니다). 모델 성능은 조정된 R2 와 표준화된 베타 계수(β)를 사용하여 평가하였습니다.
예측 정확도는 추가로 1명 제외 교차 검증(LOOCV)을 통해 평가되었으며, 잔여 플롯을 검토하여 선형성과 동등분포성을 확인하였다.
참가자들은 내이 기형을 가진 그룹과 정상적인 달팽이와우 해부학을 가진 그룹의 두 하위 그룹으로 층화되었습니다. 독립 표본 t 검정(또는 비모수 데이터에 대한 Mann-Whitney U 검정)은 각 추적 관찰 간격에서 그룹 간 청각 및 음성 점수를 비교했다. 그룹과 시간 간의 시간적 상호작용은 양방향 반복 측정 ANOVA를 사용하여 평가하였습니다.
추적 방문 중 전기생리학적 검사를 성공적으로 완료한 64명 참가자 중 25명은 CAEP 기록을 제공하였습니다. 안정적인 기록 상태를 유지하지 못하는 어린 아이들은 전기생리학적 분석에 포함되지 않았습니다. 이들 참가자의 경우 잠복 및 진폭 매개변수(P1, N1, P2)를 IT-MAIS, CAP, SIR 점수와 상관관계하여 피질 가소성 패턴을 조사하였습니다. CAEP 기록이 있는 참가자와 없는 참가자 간의 기초 인구통계학적 특성을 비교하여 잠재적 선택 편향을 평가하였습니다. CAEP 지연 감소와 행동 개선 간의 연관성은 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 대상자 내 반복 측정을 고려하여 검증하였습니다.