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방법 논문

당뇨병성 황반부종에서 항-VEGF 단독요법과 병용 요법의 임상 결과 비교: 후향적 코호트 연구

340 조회수

⸱

DOI:

10.3791/70675

⸱

2026년 4월 30일

 ,  , 
1Department of Ophthalmology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Southern Medical University, 2Department of Ophthalmology, Huizhou Third People's Hospital, Guangzhou Medical University, 3Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University, (State Key Laboratory of Ophthalmology), (Guangdong Provincial Key Laboratory of Ophthalmology and Visual Science)

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

여기서는 항 VEGF와 병용 요법을 비교한 후견적 연구(n=200)를 제시하는데, 병용 요법은 초기 효과가 더 빨랐으나 6개월간의 지속적인 효과는 없었고 안압 상승과 백내장 진행 위험이 더 높았습니다.

초록

당뇨병성 황반부종(DME)은 혈관 내피성장인자(VEGF) 누출과 염증을 포함하는 실명의 주요 원인입니다. 이 사후적 단일 기관 코호트 연구는 DME에서 유리체내 항-VEGF 단독 요법과 항-VEGF 및 덱사메타손 임플란트 병용 치료의 효능과 안전성을 평가하였습니다. 2021년 1월부터 2024년 12월까지 치료받은 총 200명의 환자(환자당 한 방 눈)가 포함되었으며, 100명은 항 VEGF 단독 요법을, 100명은 병용 치료를 받았습니다. 기저선과 1, 3, 6개월 시점에 최적 교정 시력(BCVA), 중심 황반 두께(CMT), 부작용 및 삶의 질(NEI-VFQ-25)을 평가하였습니다. 1개월과 3개월 시점에서 복합 요법군은 BCVA에서 더 빠른 개선을 보였으며(1개월 시 0.53±0.14 대 0.61±0.14; 3개월 시 0.46±0.13 대 0.53±0.12) 및 CMT(1개월 342±52 μm 대 380±55 μm; 3개월 후 315±48 μm 대 345±50 μm)이 단독 요법군(모두 P < 0.05)보다 더 빠른 개선을 보였습니다). 또한 신속 반응률(68.0% 대 42.0%, P < 0.001)도 함께 증가했습니다. 하지만 6개월이 되자 이러한 차이는 더 이상 유의미하지 않았습니다. 복합 요법군은 안압 상승률(18% 대 6%, P < 0.05)과 백내장 진행률(12% vs. 3%, P < 0.05)이 더 높았습니다. 결론적으로, 복합요법은 초기 3개월 이내에 시력 개선과 황반부종 해소의 빠른 초기 개선과 연관이 있었으나, 6개월에는 이 초기 이점이 유지되지 않았고 안압 상승과 백내장 진행 위험 증가가 동반되었습니다.

서론

당뇨병성 황반부종(DME)은 당뇨병성 망막병증(DR)의 가장 심각한 미세혈관 합병증 중 하나로, 전 세계 근로 연령 성인들 사이에서 돌이킬 수 없는 시력 상실과 법적 실명의 주요 원인이되었습니다. 전 세계적으로 당뇨병 유병률이 지속적으로 증가하면서 DME의 부담이 증가하여 개인의 삶의 질과 공중보건 시스템에 심각한 도전을 제기하고 있습니다. 역학 자료에 따르면 당뇨병 병력 20년 이상인 개인에서 DME의 유병률이 10%에 이를 것으로 확인되었습니다. 이 질환의 위험은 혈당, 혈압, 지질 조절 수준과 직접적으로 연관되어 있어 체계적인 관리가 매우 중요합니다.

DME의 병태생리는 여러 신호 경로를 가진 만성적이고 저등급의 염증 과정을 포함합니다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 주로 혈관 투과성을 현저히 증가시키고 내피 간 긴밀 접합부를 파괴하여 혈액-망막 장벽을 손상시키는 방식으로 DME의 병인에 중심적인 역할을 합니다. 이 과정에서 항VEGF 약물(라니비주맙, 아플리버셉트, 베바시주맙 등)의 유리체 내 주사는 VEGF를 특이적으로 중화하여 혈관 누출을 빠르게 감소시킵니다. 지난 10년간 중심과 침범이 있는 DME의 1차 표준 치료법으로 확립되었습니다. 시력 향상에 대한 효능은 여러 대규모 무작위 대조 임상시험(4,5,6)에서 입증되었습니다.

그러나 항 VEGF 단독 요법의 한계가 점차 드러나고 있습니다. 첫째, 약 30–40%의 환자의 지속적인 또는 재발성 황반부종을 적절한 항VEGF 치료에도 불구하고 계속해서 겪고 있으며, 이는 흔히 '치료 저항성7'이라고 불리는 현상입니다. 이는 VEGF 경로를 넘어선 기전, 특히 염증이 이 질환에 기여함을 시사합니다. DME 환자의 유리체 및 방수액에서 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 단핵구 화학유인단-1(MCP-1)과 같은 염증 매개체 수치가 상승하는 것이 관찰되었으며, 이러한 요인들은 혈액-망막 장벽 기능을 저해할 수 있습니다. 따라서 염증 성분이 강한 DME 아형에서는 VEGF 억제만으로는 충분하지 않을 수 있습니다. 둘째, 항-VEGF 치료는 빈번한 주사와 면밀한 추적 관찰이 필요해 환자와 의료 시스템에 상당한 시간과 경제적 부담을 주어 치료 순응도를 떨어뜨리고 장기적인 시각 결과에 영향을 줄 수 있습니다.

이러한 도전을 극복하기 위해 연구자들은 광범위 항염증 효과를 제공하고 혈액-망막 장벽을 안정화하는 데 도움을 주는 코르티코스테로이드(CS)에 주목했습니다. 유리체 내 덱사메타손 임플란트는 최대 6개월간 지속적인 약물 방출을 제공하여 치료 빈도를 줄일 수 있습니다. 중앙 황반 두께(CMT)를 줄이는 데 있어 뚜렷한 효능이 있고 DME 치료 지침에 포함되었음에도 불구하고, 임상 적용은 두 가지 주요 부작용으로 인해 제약을 받고 있습니다: 2차 안압 상승 9,10.

이러한 배경 속에서 '복합 치료'라는 개념이 DME 치료에서 잠재적 전략으로 떠올랐습니다. 이론적 근거는 항-VEGF 약물이 급성 누출을 조절하기 위해 VEGF 경로를 표적으로 하는 반면, 코르티코스테로이드는 비-VEGF 의존적 경로를 다룰 수 있는 더 넓은 항염증 효과를 제공한다는 것이다11,12. 이 접근법은 더 빠른 해부학적 해상도를 제공하고 치료 빈도를 줄일 수 있다고 가정되었습니다13. 하지만 동시에 인구내 압력 상승과 백내장 진행 등 잘 알려진 코르티코스테로이드 관련 위험도 초래합니다. 이러한 상충 관계에서 복합 요법의 임상적 가치는 아직 조사 중입니다. 따라서 이 후향적 코호트 연구는 DME 환자에서 항-VEGF 단독요법과 항-VEGF 및 덱사메타손 임플란트 병용 치료의 효능과 안전성을 비교하는 것을 목표로 했으며, 초기 결과 및 중기 결과 및 치료적 이점과 코르티코스테로이드 관련 위험 간의 상충관계에 초점을 맞추었습니다.

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프로토콜

본 연구는 광둥성 인민병원 기관심사위원회(IRB)의 승인을 받았습니다(승인 번호: GY--20200618). 이 임상 연구는 헬싱키14 선언과 국제 연구 윤리 기준과 같은 관련 윤리 규정을 준수합니다. 익명화된 임상 데이터에 대한 이 사후 분석에서는 사전 동의가 포기되었으며, 모든 식별자는 개인정보 보호를 위해 제거되었습니다.

1. 환자 선정 및 수술 전 평가 (그림 1)

잠재적 환자는 중심 DME 진단을 위해 선별되었으며, 광학 코히어런스 단층촬영(OCT)으로 확진되어 300 μm > CMT로 정의되었습니다. 제2형 당뇨병 진단이 확정되었으며, 스넬렌 차트에서 BCVA는 0.05에서 0.5 사이(최소 해상도각의 로그(LogMAR)의 약 1.3에서 0.3 로그 사이)로 확인되었습니다. 연구 목적을 위해 BCVA는 초기 치료 당뇨병성 망막병증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정하고 LogMAR 단위로 변환하여 분석했으며, 임상 참고용으로 Snellen 동등값이 제공되었습니다.

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그림 1: 연구 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하세요.

연구 코호트는 사전 정의된 포함 기준15를 적용하여 구성되었습니다. OCT로 확진된 중추황반부종(CMT > 300 μm) 환자만 포함되었습니다. 환자는 제2형 당뇨병과 스넬렌 차트에서 BCVA 기준 0.05에서 0.5 사이여야 했습니다. 또한, 임상 데이터가 완전하고 추적 관찰 기간이 ≥6개월로 계획된 환자만 포함되었습니다.

환자 안전과 프로토콜 타당성을 보장하기 위해 제외 기준이 적용되었다16,17. 연구 눈에서 최근 6개월 이내에 안구 내 수술 또는 레이저 치료 병력이 있는 환자는 제외하였습니다. 녹내장, 신생혈관 연령 관련 황반변성, 망막 혈관 폐색 등 공존하는 안구 병리를 가진 환자도 제외하였습니다. 라니비주맙, 아플리버셉트, 덱사메타손의 어떤 성분에 대한 과민증이 알려진 환자와 임산부 또는 수유 중인 여성도 제외하였다.

사후 표본 크기 추정을 통해 회고적 데이터셋의 통계적 적정성을 평가하였습니다. 계산에는 통계 소프트웨어18 이 사용되었으며, 주요 효능 측정치(기준선에서 6개월로 BCVA 변화)를 기반으로 유의수준(α)은 0.05(양측), 통계 검정력(1 – β)은 0.8, 관련 문헌을 기반으로 큰 효과 크기(d=0.8)를 가정하였다19. 추정 최소 표본 크기는 그룹당 58명(총 116명)이었습니다. 약 20%의 잠재적 탈락률을 고려하고 탐색적 하위 그룹 분석을 가능하게 하기 위해, 우리는 그룹당 100명의 환자를 등록시켰습니다. 이 표본 크기는 1차 및 2차 분석에 충분한 통계적 역량을 제공합니다.

총 200명의 환자가 이 연구에 등록되었으며, 각 치료군에는 100명이 배정되었습니다. 양측 DME 환자에서는 포함 기준을 충족하는 연구용 안만 분석에 사용하였다. 두 눈 모두 자격이 있을 경우, 환자 내 상관관계 편향을 피하기 위해 BCVA가 가장 낮은 눈을 연구 대상으로 지정하였습니다.

후속 조치와 데이터 완전성. 등록된 200명의 모든 환자가 6개월간의 추적 관찰 기간을 완료했습니다. 추적 관찰에서 환자를 잃은 환자는 없었으며, 주요 효능 및 안전성 평가변수에 대한 데이터가 누락되지 않았습니다. 따라서 인보 방법이 필요하지 않았습니다.

치료 그룹 배정
치료 선택은 주치의가 질병 중증도, 염증 특징(예: OCT 시 단단한 삼출물 또는 낭포성 부종 존재), 환자 선호도, 경제적 고려 사항을 포함한 포괄적인 임상 평가를 바탕으로 결정하였습니다. 녹내장 병력이나 수정체 불투명성이 심한 환자는 코르티코스테로이드 관련 부작용을 피하기 위해 항VEGF 단독 치료를 받을 가능성이 더 높았습니다. 모든 치료 결정은 연구 설계 이전과 독립적으로 이루어졌습니다.

항VEGF 약물 분배. 라니비주맙과 아플리버셉트는 두 그룹 모두에서 사용되었습니다. 이 병원제들의 그룹 간 분포는 결과 섹션(추가 치료 노출 데이터)에 보고되어 있습니다. 분석에서 항-VEGF 약물의 선택은 통제되지 않았으며, 이러한 이질성이 한계로 인정됩니다.

치료 투여
모든 유리체내 주사는 멸균 수술실 환경에서 시행되었습니다. 시술은 경험 많은 안과 의사가 시행했습니다. 수술 전 국소 마취가 시행되었고, 결막낭에 대한 정기적인 소독이 시행되었습니다. 감염 예방을 위해 수술 후 국소 항생제 점안액이 처방되었습니다.

복합 요법 그룹에 배정된 환자들의 초기 치료는 항VEGF 약물(라니비주맙 0.5 mg 또는 아플리버셉트 2 mg)과 덱사메타손 유리체 내 임플란트(0.7 mg)를 당일 투여하는 것이었습니다. 항-VEGF 약물은 먼저 유리체내 주사로 투여된 후, 전용 주입기 시스템을 이용해 별도의 사분면에서 덱사메타손 임플란트를 투여했습니다. 6개월 추적 기간 동안 최소 한 개의 덱사메타손 이식물을 받은 환자는 복합 요법을 받는 것으로 분류되었습니다. 이 연구에서 복합군 모든 환자는 기저 시점에 임플란트를 삽입했으며, 32명(32.0%)은 재발성 부종으로 인해 3개월차에 두 번째 임플란트를 받았습니다. 단독 치료군과 달리, 복합 요법군은 3개월마다 항VEGF 주사를 받는 로딩 단계를 받지 않았으며, 덱사메타손 임플란트가 초기 치료 기간 동안 지속적인 항염증 효과를 제공할 것으로 기대되었습니다. 이후 치료에서는 항 VEGF 재주사가 치료 및 연장(T&E) 또는 프로 레 나타(PRN) 요법(자세한 기준은 아래에 설명됨)을 따랐습니다. 덱사메타손 임플란트의 재이식은 효능 기간(일반적으로 4–6개월마다)과 재발성 부종의 임상 증거를 근거로 고려되었다.

이 복합 요법의 실현 가능성과 관련하여, 중국에서는 단독요법에 대한 불충분한 반응이 있거나 유의미한 염증 증상이 있는 특정 임상 기준을 충족하는 환자에 대해 같은 날 유리체내 항VEGF 약물과 덱사메타손 이식물을 동시에 투여하는 것이 국가 건강보험 체계에 의해 환급됩니다.

항-VEGF 단일요법군에서는 유리체 내 항-VEGF 주사(라니비주맙 또는 아플리버셉트)만 투여되었습니다. 치료는 3개월마다 주사하는 로딩 단계로 시작되었습니다. 이후 항-VEGF 재주사는 복합 요법군에서 설명한 동일한 T&E 또는 PRN 기준을 따랐습니다. 구체적으로, T&E 요법에서는 질병 활동이 없을 때(CMT는 안정 또는 감소, OCT에 새로운 체액 없음, BCVA는 안정적) 최대 12주까지 주사 간격을 연장했습니다. PRN 요법에서는 다음 중 하나가 충족되면 재주사가 시행되었습니다: (1) CMT 증가≥기록된 최저값에서 50 μm 증가), (2) OCT 중 새로운 또는 지속적인 망막 내 또는 망막하 액체, (3) 이전 방문 대비 BCVA ≥5 글자 감소21.

관측 및 측정 절차
주요 효능 평가 평가변수는 치료 후 기저라인, 1개월, 3개월, 6개월에 평가하였다. BCVA는 표준 ETDRS 차트 또는 이에 상응하는 도구를 사용하여 표준화된 조명 조건에서 측정되었으며, 결과는 기록 및 분석을 위해 LogMAR 단위로 변환되었습니다22. CMT는 스펙트럼 도메인 OCT를 사용해 측정되었으며, 장치 내장 소프트웨어는 중심와를 중심으로 한 1mm 직경의 중앙 하위 영역 내 평균 망막 두께를 계산했습니다. 치료 반응은 다음과 같이 정의 및 평가되었습니다: "신속 반응"은 1개월 방문 시 기준선 대비 CMT가 ≥100 μm 감소한 것으로 정의되었고, "효과 반응"은 6개월 방문 시기준선 23에 비해 BCVA ≥5 글자(≈0.1 LogMAR) 개선과 CM≥T 감소로 정의되었습니다. 수정체 변화는 각 추적 방문24번마다 전방 절대 광학 코히어런스 단층촬영(AS-OCT)을 사용하여 수정체 두께(LT)와 렌즈 밀도(LD)를 측정하였습니다. 백내장 결과는 기저 시점에서 백내장 환자 또는 무실성 환자만 분석했으며(즉, 이전에 백내장 수술을 받은 환자나 무실화증 환자는 수정체 특이적 분석에서 제외됨), 기초 수정체 상태는 그룹 간 유사했으며(표 1), 수정체 상태에 대한 조정은 이 배제 외에 없었다.

각 추적 방문에서 안전 지표를 모니터링했습니다. 보정된 압도계를 사용하여 안압(IOP)을 측정했으며, 25 mmHg 또는 기준선 대비 >10 mmHg 증가한 IOP>25로 정의된 모든 상승이 기록되었습니다. 수정체는 슬릿 램프 생현미경으로 평가되었으며, 백내장의 새로운 발병 또는 진행 여부는 수정체 불투명성 분류 시스템 III(LOCS III)에 따라 기록되고 등급이 매겨졌습니다26. 안안타염, 망막박리, 감염성 각막염과 같은 심각한 부작용을 포함한 모든 이상반응이 기록되었다27. 삶의 질은 검증된 중국어 버전의 국립안과 연구소 시기능 설문지-25(NEI-VFQ-25)를 사용하여 평가하였다27. 설문지는 기저선과 각 추적 방문(1개월, 3개월, 6개월)에서 훈련된 연구진에 의해 표준화된 방식으로 실시되었습니다.

데이터 관리 및 통계 분석
통계 분석은 적절한 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 정규분포인 정량적 데이터는 평균 ± 표준편차(x̄ ± s)로 제시되었습니다. 각 시점에서 두 처리 그룹 간의 연속 변수를 독립 표본 t-검정으로 비교하였다. 전체 치료 효과를 시간에 따른 평가와 치료 그룹 간 상호작용을 평가하기 위해, 그룹 간 요인(복합요법 대 단독요법)과 대상자 내 요인으로 시간(기준선, 1개월, 3개월, 6개월)을 적용한 양방향 반복 측정 분산분석(ANOVA)을 수행하였습니다. 이 모델은 그룹 × 상호작용의 공식 테스트를 가능하게 했으며, 이는 추적 관찰 기간 동안 치료 효과가 그룹 간 차이를 나타내는지 판단하는 데 필수적입니다. 범주별 데이터는 카운트와 백분율(n, %)으로 제시되었으며, 그룹 간 비교는 적절히 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용했습니다.

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결과

기본 특성
표 1에 나타난 것처럼, 복합 요법군과 항 VEGF 단독 요법군(각각 n = 100)의 기초 특성은 다음과 같습니다. 두 그룹은 연령, 성별, 당뇨병 기간, 기저 BCVA 및 CMT, 수정체 상태, NEI-VFQ-25 점수 등 인구통계학적 및 임상 특성에서 유의한 차이가 없었으며(모두 P > 0.05), 이는 두 그룹 모두의 기초 균질성이 좋고 비교 가능함을 나타냅니다.

...
가변복합 치료 그룹 (n=100)항-VEGF 단독 치료 그룹 (n=100)테스트신뢰감시구간(95%)

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토론

6개월간 200명의 DME 환자를 대상으로 한 이 후향적 분석은 항 VEGF와 코르티코스테로이드 병용 치료의 임상적 가치를 이해하는 데 실제 세계적 근거를 제공합니다. 복합 요법 전략은 첫 3개월 이내에 시력과 황반 두께의 조기 개선과 연관되어 있었습니다. 그러나 이 초기 이점은 6개월이 되어도 유지되지 않았고, 코르티코스테로이드 관련 부작용 발생률이 더 높았습니다. 이 결과들은 단기 효능과 안전성 위험 간의 절충관계를 강조하며, 병용 요법의 광범위한 채택보다는 개별화된 치료 선택을 지지합니다.

복합 요법은 1개월 및 3개월 시점 모두에서 BCVA 개선과 CMT 감소에서 항-VEGF 단독 요법보다 우수했습니다. 복합 치료군은 시력(BCVA 개선: -0.08 대 -0.07 LogMAR)과 해부학적 구조(CMT 감소: -150 μm 대 -185 μm) 모두에서 통계적으로 우수한 결과를 보였으며<, 이는 이전 문헌과 일치합니...

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공개 사항

저자들은 공개할 이해 상충이 없습니다.

감사의 글

이 연구는 국가 안과학 중점연구소 연구기금(번호 2025QNJS13)과 후이저우 과학기술중점사업(번호 2023CZ010009)으로부터 자금을 지원받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
아플리버셉트리제네론 제약스 / 바이엘2 mg/0.05 mL유리체 주사에 사용되는 항VEGF 약물.
전방 마디 OCT (AS-OCT)자이스비산테 OCT / 안테리온렌즈 두께와 밀도 측정에 사용됩니다.
덱사메타손 유리체 내 임플란트 (Ozurdex®)알레르간 (애비)0.7mg생분해성 지속 방출형 코르티코스테로이드 임플란트.
국립안과 연구소 시각 기능 설문지-25 (NEI-VFQ-25)해당 없음해당 없음환자 보고 삶의 질 평가 도구.
비접촉 톤미터쑤저우 류류류 비전 테크놀로지 유한회사.YZ30안압(IOP) 모니터링을 위한 공압 타노미터.
광학 일관성 단층촬영(OCT)선전 모팅 의료기술유한회사.콜롬보 IOL 시리즈중앙황반 두께(CMT) 측정에 사용됩니다.
포비돈-아이오딘 5% 안과 용액알콘멸균 용액 5% w/v유리체 주사 전 소독의 골드 스탠다드입니다. 결막낭과 눈꺼풀 피부 소독에 사용됩니다. 접촉 시간 ≥ 30초 후 무균 BSS로 세척하여 안구염 위험을 최소화합니다.
라니비주맙노바티스0.5 mg/0.05 mL유리체 주사에 사용되는 항VEGF 약물.
표본 크기 계산 소프트웨어G*파워버전 3.1사전 파워 분석에 사용됩니다.
슬릿 램프 현미경우한 이지쉰 안무역유한회사 / 상하이 이무 의료기기 유한회사.YZ5G백내장 평가를 위한 LOCS III 등급 평가.
통계 분석 소프트웨어IBM SPSS 통계버전 25.0모든 데이터 분석에 사용됩니다.
국소 항생제 안약(국소 항생제 점안액)알콘0.5% 목시플록사신광범위 플루오로퀴놀론, 수술 후 예방 치료에 흔히 선택됩니다. 임상 시험 프로토콜에서 자주 명시되며, 주사 후 3-7일간 QID를 주로 사용했습니다.
국소 마취 안약류아콘0.5% 프로파라카인 HCl가장 흔히 사용되는 국소 마취제입니다. 급격한 발현 (~20초). 각막 및 결막 마취를 위해 1-2방울 주입 전에 투여합니다.
시력 차트원저우 싱캉 의료기술유한회사.XK100BCVA 검사용 저시력 차트를 LogMAR로 변환했습니다.

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