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방법 논문

Arbuzov 기반 전략을 통한 (R)2,3-디하이드록시프로필포스폰산 합성

257 조회수

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

2026년 3월 6일

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 키랄 글리세롤 유도체에서 시작하는 재현 가능한 4단계 합성 경로를 설명합니다. 이 방법은 브로민화 기반 활성화, 아르부조프 탄소-인 결합 형성, 산 매개 탈보호 및 최종 탈에스터화를 결합합니다. 상세한 실험 조건, 정제 절차, 분석 특성 분석을 통해 간단한 재현이 가능합니다.

초록

인산은 의약화학, 화학 생물학, 재료 연구에서 널리 사용됩니다. 준비는 어려울 수 있습니다. 부작용은 흔합니다. 정화는 느릴 수 있습니다.

이 프로토콜은 글리세롤 유래 키랄 전구체로부터 Arbuzov C-P 결합 형성 단계를 통해 (R)2,3-디하이드록시프로필포닉산을 단계별로 합성하는 과정을 설명합니다. 이 노선은 세 단계로 나뉩니다. 먼저, 알코올을 해당 브로마이드로 전환합니다. 다음으로 트리에틸 인산염을 사용하여 포스포네이트 에스터를 만듭니다. 마지막으로 탈보호 및 탈에스터화가 자유 인산을 생성합니다. 그 후 제품은 높은 수준의 화학 순도로 정제됩니다. 반응 진행 상황과 생성물 동일성은 1H, 13C, 31P NMR 분광법과 고해상도 액체 크로마토그래프-질량 분석기(LC-MS)로 확인됩니다. 이 방법은 일반적인 시약과 표준 장비를 사용합니다. 재현성과 일상적인 사용을 위해 설계되었습니다. 이 연구는 키랄 인산을 기본 단위나 기준으로 필요로 하는 합성 및 의약 화학자들에게 유용할 것입니다.

서론

인을 함유한 천연 산물은 자연에서 다양하고 필수적인 역할을 하며, 생태학, 농업, 의학, 산업 분야에서 광범위한 중요성을 지닙니다. 인은 생명체에 필수적인 원소이며 DNA, RNA, ATP2와 같은 생체 거대분자에 널리 존재합니다. 인 함유 화합물의 구조적 다양성은 세포 대사, 신호 전달, 에너지 전달에서 중심 기능을 뒷받침합니다.

생태계 내에서 인을 포함한 자연산물(예: 인지질과 뉴클레오타이드)은 유기체의 성장, 번식, 환경 변화에 대한 반응을 지원하여 생명 과정의 근본적인 기반을 형성합니다. 인을 함유한 화합물은 효과적인 제초제로 널리 사용됩니다. 이들은 작물 수확량과 품질 향상에 기여하며, 증가하는 전 세계 인구의 수요를 충족시키는 데 도움을 줍니다. 글리포세이트가 대표적인 예입니다. 이 화합물들은 식물, 동물, 균류, 박테리아 등 자연 생물에 널리 분포하며, 여러 생태계에서 중요한 인의 공급원 역할을 합니다.

포스포네이트의 특징 중 하나는 탄소-인(P-C) 결합입니다. 이 뼈는 기존 인산염 에스터의 P-O 결합보다 훨씬 더 안정적입니다. 그 결과, 포스포네이트를 포함한 대사산물은 인산염 에스터를 쉽게 가수분해하는 조건에서 존재하며, 광범위한 생화학적 과정에서 활성을 유지합니다 7,8,9. 예를 들어, 2-아미노에틸포스폰산은 P-C 결합을 포함하는 최초의 천연 생성물이었습니다. 이 화합물은 강한 산성 조건에서도 가수분해에 매우 저항성이 있습니다. 또한 뛰어난 열 안정성을 보이며 연소 조건10에서도 온전함을 유지합니다. 포스포네이트는 종종 인산 단에스터나 카복실레이트의 구조를 모방하여 주요 효소를 억제합니다. 이 모방을 통해 필수 대사 경로를 조절합니다. 이들의 기능적 역할은 다양합니다. 해양 생태계에서 포스포네이트는 대체 인원으로도 작용하며 인의 순환에 기여합니다. 이러한 특성 때문에 포스포네이트는 생태학, 농업, 생의학 연구에서 상당한 관심을 받고 있습니다; 포스포마이신은 임상적으로 중요한 인 함유물12,13의 잘 알려진 예입니다.

종합적으로 보면, 포스포네이트 천연 산물은 학계와 산업 연구에서 주요 초점이 되었습니다. 이러한 관심은 생명과학에서 중심적인 역할과 실질적 관련성을 반영합니다. 또한 이들의 합성, 작용 기전 연구, 생합성, 친환경 화학, 지속 가능한 기술 개발의 발전을 이끌어냈습니다.

마이클리스-아르부조프(Arbuzov) 반응은 알킬 할라이드와 트라이아킬 인산염 사이의 친핵적 치환 반응입니다. C(sp³)-P 결합14를 구성하는 데 가장 널리 사용되는 방법 중 하나입니다. 20세기 초 발견 이후 이 반응은 1세기 이상 연구되어 왔습니다. 이 방법은 오르가노포스포네이트 에스터 합성의 표준 접근법으로 남아 있습니다. 핵심 변환은 인산염 에스터와 알킬 할라이드의 반응을 포함합니다. 이 과정은 인산화된 생성물을 생성하고 새로운 P-C 결합을 형성합니다. 이 반응은 1898년 독일 화학자 아돌프 미하엘리스에 의해 처음 보고되었습니다. 이후 20세기 초 러시아 화학자 알렉산드르 에르미닝겔도비치 아르부조프에 의해 체계적으로 널리 알려졌으며, 이 반응의 이름이15에서 유래했습니다. 일반적인 반응 방식은 아래에 나와 있습니다.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-디하이드록시프로필포스폰산은 스트렙토마이세스16에서 생성되는 드문 중간 대사산물입니다. 현재까지 이 미생물들에서만 확인되었습니다. 화학적 특성과 잠재적 응용 연구를 지원하기 위해, 이 연구에서 화합물을 화학적으로 합성하였습니다.

이 합성 전략은 (R)-2,3-디하이드록시프로필포스폰산에 효율적으로 접근할 수 있게 합니다. 또한 구조적으로 관련된 인산을 제제할 수 있는 플랫폼을 마련합니다. 표적 키랄 인산은 단계적 경로를 통해 얻었습니다. 이 경로는 알코올의 브로민화 기반 활성화, C-P 결합의 아르부조프 형성, 주변 디올 재생을 위한 탈보호 과정, 그리고 최종 탈에스터화를 통해 자유 포스폰산을 생성하는 과정을 포함했습니다.

기존의 C-P 결합 형성 반응에 대한 조사는 이 합성에 Michaelis-Arbuzov 반응을 사용하는 것을 지지합니다. 대안 방법으로는 친핵적 첨가(예: 푸도빅 반응), 금속 촉매 결합, 강한 염기성 조건에서의 인 음이온 반응등이 있습니다. 이러한 접근법은 종종 기능기의 허용 범위와 반응 매개변수에 더 엄격한 제약을 부과합니다. 또한 C(sp3)-P 결합을 형성할 때 경쟁 경로나 입체화학적 합병증을 일으킬 수있습니다.

반면, 아르부조프 반응은 알킬 할라이드와 트라이어킬 인산염19 사이의 친핵적 치환입니다. 이 결합은 화학적으로 견고한 C(sp3)-P 결합을 직접 제공하며, 그 메커니즘은 잘 확립되어 있습니다. 최적화된 조건에서는 반응이 일반적으로 조절 가능하며 불필요한 부산물 형성을 제한할 수 있습니다. 특히 많은 1차 알킬 할라이드에 효과적입니다. 결과적으로 생성된 포스폰산염(또는 포스피네이트) 에스터는 안정적인 중간체로, 이후 탈보호 및 추가 기능 그룹 조작에 적합합니다.

이후 연구자들은 미카엘리스-베커 반응의 반응 조건을 최적화하려 했습니다. 다양한 전략이 모색되었습니다. 여기에는 상전달 촉매의 도입과 이온 액체를 촉매 매체로 사용하는 것이 포함된다20,21. 이러한 개조는 반응 효율과 전반적인 성능에서 상당한 향상을 가져왔습니다.

이 연구에서 사용된 키랄 다기능 기판의 경우, 아르부조프 반응은 탄소 프레임워크와 출발 물질로부터 유전된 입체화학 정보를 보존하는 데 도움을 줍니다. 이 방법은 성숙하고 재현 가능하여 표준화되고 이전 가능한 프로토콜 개발을 지원합니다. 이 점을 바탕으로 효율성, 선택성, 기질 범위, 운영 신뢰성을 고려하여 이 합성에서 주요 C-P 결합을 구성할 Arbuzov 반응을 선택했습니다.

포스포네이트와 관련된 유기인 화합물은 안정적인 C-P 결합을 가지고 있으며, 인산염 에스터와 카복실레이트의 구조적·전자적 특성을 모방할 수 있습니다. 이 특성은 임상적으로 사용되는 약물인 포스포마이신, 포스카르넷 등에서 입증된 약물 화학에서의 광범위한 유용성을 뒷받침합니다. 아르부조프 반응은 인산염 에스터와 알킬 할라이드의 반응 을 통해 이러한 화합물을 제조하는 핵심 방법으로 남아 있습니다. 본 연구에서는 키랄 글리세롤 유래 전구체로부터 (R)-2,3-디하이드록시프로필포닉산을 얻기 위한 다단계 시퀀스 내에서 구현되었습니다.

이 프로토콜은 구조-활성 연구 및 생합성 연구를 위해 키랄 인산에 신뢰성 있게 접근해야 하는 유기 합성, 의약화학, 화학생물학 연구자들을 위한 것입니다.

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프로토콜

이 실험에서 사용된 약물 정보는 표 1에 나열되어 있습니다. 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 일반적인 고려사항

  1. 모든 반응은 별도 정제 없이 시중에서 구할 수 있는 시약을 사용하여 수행하십시오.
  2. 유리 기구를 오븐(120 °C, ≥2시간)에 건조한 후 건조기에서 식힌 후 습기에 민감한 단계로 진행하세요.
  3. 휘발성, 독성 또는 부식성 시약과 관련된 모든 작업을 인증된 화학 연기 후드에서 수행합니다. 실험복, 안전 안경, 화학물질 저항 장갑을 착용하세요.
  4. 실리카겔 위의 얇은 층 크로마토그래피(TLC)를 통해 반응을 모니터링합니다. 에탄올에 5% 인산이 들어간 반점을 시각화하세요.
    참고: 무수용매는 '무수'를 명시하는 단계에서만 사용하세요.

2. (R)-4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 제제

  1. 100mL 둥근 바닥 플라스크와 자기 교반봉을 조립하세요. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올(5 mmol)과 트리페닐포스핀(PPh3, 6 mmol, 1.57 g, Cas:603-35-0)을 추가합니다. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올은 다른 실험실 인력에 의해 제공되었습니다.
  2. 무수 디클로로메탄(30mL)을 추가합니다. 고형물이 녹을 때까지 20-25 °C에서 저어줍니다.
  3. 사산화탄소(CBr4, 6 mmol, 1.99g, Cas:558-13-4)를 별도의 용기에서 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해합니다.
    참고:CBr 4 는 연기 후드에서 다루세요. 흡입과 피부 접촉을 피하세요. 적절한 장갑과 안구 보호구를 착용하세요.
  4. CBr 4 용액을 압력 평형 깔때기를 통해 10분 동안 떨어뜨리며 20-25 °C에서 저어줍니다.
  5. 20-25 °C에서 3시간 동안 저어줍니다. 반응 결과를 TLC로 확인하세요(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1, v/v).
  6. 저압 상태에서 회전식 증발기에서 디클로로메탄을 제거합니다. 물욕은 40°C 이하로 유지하세요.
  7. 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1, v/v 위에 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제합니다. 생성물 분획을 수집하여 (R)-4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 무색 오일로 얻습니다.

3. 디에틸(R)-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)포스포네이트 제제 (아르부조프 반응)

  1. 50mL 둥근 바닥 플라스크와 콘덴서를 건조하세요. 플라스크에 자석 교반봉과 응축기를 장착하세요.
  2. (R)-4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(4 mmol)과 트리에틸 인산염(8 mmol, 1.34 mL, Cas:122-52-1)을 첨가합니다. 반응 헤드스페이스를 부드러운 질소 흐름으로 1-2분간 퍼지한 후, 응축기 출구에 가벼운 질소 담요를 유지하세요.
  3. 저어준 혼합물을 역류로 8시간 가열하세요. 오일 목욕을 160도± 5°C로 설정하세요.
    참고: 오일 배스 설정값을 보고하세요. 이 값을 용매 끓는점이나 내부 모니터링 반응 온도로 간주하지 마십시오. 시약은 가연성입니다. 환기가 잘 되는 후드에서 처리하세요. 항상 적절한 개인 보호 장비를 착용하세요. 용매 제거 시 과열을 피하세요.
  4. 석유 에테르/에틸 아세테이트(8:1, v/v)를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일 형태의 포스포네이트 에스터를 얻습니다.

4. 디에틸(R)-(2,3-디하이드록시프로필)포스폰네이트 제제

  1. 디에틸(R)-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)포스폰산염(3 mmol)과 p-톨루엔설폰산(0.3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 교반봉을 넣습니다.
  2. 무수메탄올(20mL)을 추가하고 응축기를 부착하세요. 저어주고 역류까지 6시간 가열하세요. 오일 배스를 80± 2 °C로 설정하세요.
    참고: 오일 배스 설정값을 보고하세요. 응축기 내에서 꾸준히 응축수가 돌아오는 것을 관찰하여 역류를 확인하세요.
  3. TLC로 완료 모니터링(디클로로메탄/메탄올 = 10:1, v/v). 저압 상태에서 메탄올을 제거하세요.
  4. 포화 수염 중탄산나트륨을 잔류물에 소량씩 첨가하고 혼합물을 중성 pH로 조절합니다.
  5. 에틸 아세테이트(3× 20mL)와 함께 추출합니다. 유기층을 결합하고, 무수 황산나트륨 위에 4시간 건조한 후 여과한 뒤, 저압 농축하여 디에틸(R)-(2,3-디하이드록시프로필) 포스포네이트를 얻습니다.

5. (R)-2,3-디하이드록시프로필포스폰산 제제

  1. 25mL 둥근 바닥 플라스크를 말리고 교반봉을 넣으세요. 디에틸(R)-(2,3-디하이드록시프로필) 포스폰네이트(0.5 mmol, 220 mg)를 무수 디클로로메탄인(10 mL)에 용해.
  2. 트리메틸실릴 브로마이드(TMSBr, 1.5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8)를 20-25 °C에서 저어주면서 드롭 방향으로 첨가합니다.
    참고: TMSBr은 연기함에서 다루세요. 습기에 민감하고 부식성이 있는 것으로 취급하세요. 물과의 접촉을 피하세요; 건식 주사기나 유리 제품을 사용하고, 적절한 장갑과 안구 보호구를 착용하세요.
  3. 20-25°C에서 8시간 동안 저어줍니다. 31PNMR 모니터 변환(CDCl 3).
  4. 외부 냉각과 함께 무수메탄올(5mL)을 드롭 단위로 첨가하여 과도한 TMSBr을 소결합니다. 30분간 저어줍니다.
  5. 용매는 감압 상태에서 제거하세요. 잔류물을 메탄올(10mL)에 녹이고, 1M HCl과 함께 pH를 3.0으로 조절한 후 20-25°C에서 1시간 동안 저어줍니다.
  6. 용액을 5mL로 농축하세요. 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고 유기상을 버립니다.
  7. 포화 탄산수소나트륨과 함께 수상 상을 pH 7.0으로 조절하세요. 마를 때까지 집중하세요.
  8. 메탄올(5mL)에서 0°C에서 하룻밤 동안 방치하여 재결정화합니다.
  9. 세파덱스 LH-20(용출물: 탈이온수)에 젤 여과를 사용해 정제합니다. 31PNMR로 생성물 포함 분획을 식별하고 결합한 후 물을 제거하여 (R)-2,3-디하이드록시프로필포스폰산을 얻습니다.

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결과

브로민화 및 활성화, 아르부조프 C-P 결합 형성, 부위 디올 재생을 위한 산성 탈보호 및 최종 탈에스터화 과정을 통해 (R)-2,3-디하이드록시프로필포스폰산 처리가 이루어졌다(그림 1). 이 제품은 1H, 13C, 31P NMR 분광법과 고해상도 LC-MS로 확인된 순도의 백색 결정 고체로 분리되었습니다.

제품 구조는 NMR과 질량분석법으로 확인되었습니다(그림 2, 그림 3, 그림 4). 1H NMR (600 MHz, D2O) δ<...

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토론

유기인 화합물의 광범위한 적용은 의약화학, 농화학 화학, 재료 변형, 유기 합성을 위한 리간드 설계 등에서 지속적인 관심을 끌고 있습니다. 그 결과, C-P 결합 기반 분자 프레임워크의 효율적인 구축이 중요한 목표가 되었습니다. 구조적으로 다양하고 기능적인 유기인 분자의 개발은 현재 연구 중심지이자 현대 유기 합성의 최전선이 되었습니다.

포스포네이트와 포스피네이트(Pn 화합물)는 탄소-인(C-P) 결합을 포함하고 있습니다. 이들은 내인성 인산염 에스터와 카복실산 대사산물을 모방할 수 있다 22,23. 그 결과, 주요 생화학적 경로를 교란시킬 수 있습니다. 이 계열은 항생제 포스포마이신과 항바이러스제인 포스카르넷 등 임상적으로 중요한 약물을 생산했습니다. 지난 수십 년간 C-P 결합 형성을 위한 많은 새로운 방법들이 ...

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공개 사항

저자들은 공개할 것이 없습니다.

감사의 글

이 작업은 합동 물류 지원군 900병원(No. 2022ZD01)의 보조금으로 지원되었습니다. 이 작업은 쓰촨대학교 화서병원 진탕병원 프로젝트 기금의 지원도 받았습니다. (번호 2025316).

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일) 메탄올시그마-올드리치≥ 98%(R)-2,3-디하이드록시프로필포스포닉산 합성을 위한 키랄 시작 물질
100 mL / 50 mL 둥근 바닥 플라스크——자기 교반봉이 장착된 반응 용기
무수성 CH2Cl2, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4시그마-알드리치 / 현지 공급업체—반응 및 정제에 사용되는 용매 및 건조제들
사브로마이드 탄소 (CBr4)시그마-올드리치≥ 98%Appel 반응에서의 브로민화 시약
전기공공기——선택 사양; 합성에 사용되지 않음
동결 건조기——정제 제품의 용광 건조
HILIC 열——극성 포스포네이트에 대한 선택적 정제
LC–MS 시스템수역제보 G2-XS QTof + 액퀴티 UPLC I-클래스 소개제품 확인을 위한 고해상도 질량분석법
저온 욕조——온도 조절은 마이너스에서 시작됩니다; 20 & deg; C에서 상온까지
NMR 데이터 처리 소프트웨어델타 NMR / 메스트레노바01-08-2001NMR 스펙트럼의 처리 및 플롯
NMR 분광기 400 MHz제올ECS-400선택 사항; 1H, 13C, 31P NMR 스펙트럼에 사용됨
NMR 분광기 600 MHz애질런트DD21H, 13C, 31P NMR 스펙트럼 획득
압력 평형화 낙하 깔때기——시약의 제어 첨가
p-톨루엔설폰산 (p-TsOH)시그마-올드리치≥ 99%아세토나이드 제거 촉진제
회전 증발기Bü 치R-300감압 하에서의 용매 제거(≤ 40 & deg; C, 0.09 MPa)
세파덱스 LH-20시그마-올드리치—최종 제품 정제를 위한 젤 여과
실리카 젤 (200– 300 메쉬)시그마-알드리치 / 현지 공급업체—중간체 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피
TLC 플레이트(실리카 젤)머크—반응 모니터링; 에탄올 내 5% 인산몰리브딘산으로 시각화
트리에틸 인산염 (P(OEt)3)시그마-올드리치≥ 97%C&ndash용 Arbuzov 반응 시약; P 결합 형성
트리메틸실릴 브로마이드 (TMSBr)시그마-올드리치≥ 98%자유 인산을 공급하기 위한 탈에스터화 시약
트리페닐포스핀 (PPh3)시그마-올드리치≥ 99%Appel 브로민네이션에 사용됨 (C– Br 형성)
초음파 교란기——샘플 준비 / 용해 지원
워크스테이션 / 운영체제—추천: ≥ 16GB RAM, 8코어 CPU; 윈도우 10/11, macOS 12+, 또는 우분투 20.04+추천 컴퓨팅 환경

참고문헌

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