본 연구는 HER2 양성 유방암에서 치료 내성과 관련된 미토콘드리아 산화 스트레스 관련 유전자를 조사하였습니다. 전사체 데이터셋, 통합 생물정보학, 임상 데이터(n = 4,929)를 사용하여 저자들은 MTHFD2와 PRDX3를 잠재적 예후적 가치를 가진 주요 차별 발현 유전자로 확인했습니다. 실리코에서. 분석 결과, 유전적 변이의 기능적 효과가 시사됩니다.
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본 연구는 HER2 양성 유방암에서 치료 내성과 관련된 미토콘드리아 산화 스트레스 관련 유전자를 조사하였습니다. 전사체 데이터셋, 통합 생물정보학, 임상 데이터(n = 4,929)를 사용하여 저자들은 MTHFD2와 PRDX3를 잠재적 예후적 가치를 가진 주요 차별 발현 유전자로 확인했습니다. 실리코에서. 분석 결과, 유전적 변이의 기능적 효과가 시사됩니다.
HER2 양성(HER2+) 유방암은 라파티닙과 같은 치료법에 내성을 보이는 경우가 많으며, 이는 미토콘드리아 대사 및 산화환원 재프로그래밍과 관련된 가능성이 있습니다. 이 연구는 미토콘드리아 산화 스트레스 관련 유전자(MOS-DEGs)를 내성의 바이오마커로 식별하고, 이들의 기능적 nsSNPs와 구조적 영향을 규명하는 것을 목표로 했습니다. RNA-seq 데이터셋(GSE231524, GSE231525)은 DESeq2를 사용하여 DEG를 분석했으며, DEGs는 미토콘드리아 산화 스트레스 유전자와 교차하여 MOS-DEG를 얻었습니다. 기능 풍부화, PPI 분석, ROC 분석, 발현 프로파일링, 생존 분석이 수행되었습니다. nsSNP는 여러 예측 도구를 사용해 평가되었고, 구조적 영향은 2차 및 3D 모델링을 통해 평가되었습니다. 통합 전사체 및 임상 분석을 통해 MTHFD2와 PRDX3가 미토콘드리아 산화환원 대사에서 상반되는 조절 역할을 하는 중심 MOS-DEG로 확인되었습니다. MTHFD2는 유의미하게 상향 조절되어 예후가 좋지 않은 것으로 나타났습니다(HR = 1.53, p = 1.1 × 10⁻16), PRDX3는 보호 발현 패턴(HR = 0.73, p = 7.7×10⁻10)을 보였습니다. ROC 분석은 이들이 치료 반응의 예측 인자로서 잠재력을 시사했습니다. nsSNP 분석 결과 MTHFD2에서 5개의 해로운 변이, PRDX3에서 4개의 해로운 변이가 발견되었으며, 그중 rs1471336772(MTHFD2)와 rs747786383(PRDX3.)이 가장 병원성이 높게 확인되었습니다. 이 변이들은 SIFT ≤ 0.05, PolyPhen-2 ≥ 0.85, 해로운 CADD 점수, 높은 REVEL 점수 등 여러 계산 점수 체계에 근거해 손상을 초래할 것으로 예측되었으며, 촉매 또는 산화환원 활성 도메인 내에 위치했습니다. 구조 모델링은 이러한 치환이 구조를 불안정하게 만들고, 금속 및 보조인자 결합 부위를 교란하며, NADPH 재생 또는 티오레독신 의존성 과산화효소 활성에 영향을 줄 수 있음을 시사했습니다. 분자 역학 예측은 구조적 안정성 상실과 유연성 변화 가능성을 시사하여 미토콘드리아 산화환원 조절의 기능 장애 가능성을 시사했습니다. 본 연구는 HER2+ 유방암에서 MTHFD2와 PRDX3가 미토콘드리아 산화 스트레스 조절 인자임을 확인한다. 이 유전자들 내 해로운 nsSNP는 산화환원 균형 변화에 기여하여 대사 적응(MTHFD2)과 항산화 방어(PRDX3)에 영향을 미칠 수 있습니다.
유방암은 전 세계 여성에서 가장 흔하게 진단되는 암이며, 조기 발견과 표적 치료가 상당한 진전을 이루었음에도 불구하고 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 1,2,3. 유방 종양 내 분자 이질성은 다양한 임상 결과와 치료 반응의 근간이며, 정밀 종양학에 지속적인 도전 과제를 제기합니다 4,5. 알려진 분자 아형 중 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2) 양성 유방암은 전체 유방암의 약 15–20%를 차지하며, HER2 유전자 증폭과 HER2 수용체 티로신 키나아제의 과발현이 특징입니다 6,7. 트라스투주맙과 라파티닙과 같은 HER2 표적 치료법이 환자의 예후를 현저히 개선했음에도 불구하고, 이들에 대한 1차 및 후천성 내성이 자주 나타나 종양 재발과 질병 진행으로 이어집니다 8,9. 따라서 HER2 치료 내성을 유발하....
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데이터 검색 및 전처리
이 연구는 공개된 전사체 및 유전 데이터를 사용하여 수행되었으며; 인간이나 동물 대상은 직접적으로 참여하지 않았습니다. HER2+ 유방암 치료 내성과 관련된 전사체 데이터셋은 NCBI 유전자 발현 옴니버스(GEO) 데이터베이스에서 검색되었습니다 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)11. 두 개의 RNA-seq 데이터셋인 GSE231524와 GSE231525는 HER3 유도 내성과 HER2+ 유방암 세포주(BT474 및 MDA-MB-453)에서 DUSP6 억제에 구체적으로 초점을 맞추고 있기 때문에 선정되었습니다. 이 데이터셋에는 라파티닙(1 μM) 노출과 DUSP6 눌러다운에서 유래한 부모, 약물 내성, 약물 내성 표현형이 포함되었습니다. 원시 카운트 매트릭스와 해당 메타데이터 파일은 RStudio(v4.3.2)의 GEOquery(v2.70.0)와 Biobase(v2.62.0) 패키지를 통해 접근되었습니다. 각 데이터셋에 대해 두 가지 주요 대조를 정의하기 위해 메타데이터를 선별했습니다: GSE231524 대조군(BT474 부모, 0일차)과 약물 내성 및 약물....
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차등 유전자 발현 분석
HER2+ 유방암 진행 및 치료 내성과 관련된 전사 변이를 조사하기 위해 차별 발현 프로파일링을 수행했으며, 두 개의 독립적인 RNA-seq 데이터셋인 GSE231524와 GSE231525. 첫 번째 데이터셋(GSE231524)에서는 총 19,727개의 유전자가 처음에 정량되었습니다. 정규화, 필터링, 조정 회귀 모델(ARM) 적용 후 차별 발현에 대해 6,604개의 유전자가 유의미하게 발현된 상태로 유지되었습니다(보충 표 S1). 유전자 기호 표준화, 중복 제거 및 주석 정제를 거쳐 6,300개의 고유 유전자가 후속 분석을 위해 최종 확정되었습니다. 화산 플롯, MA 플롯, 분산 추정치(그림 3A-C)는 유전적으로 상향 및 하향 조절된 유전자의 분포를 명확히 보여줍니다(조정 p < 0.05, |log₂FC| ≥ 1)........
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미토콘드리아 산화 스트레스는 세포 생존, 대사 가소성, 치료 저항성을 관장하는 종양 적응의 결정적 특징입니다. 본 연구는 전사체 데이터, 기능 풍부화, 임상 검증, 실리코 돌연변이 및 구조 분석을 통합하여 HER2+ 유방암에서 미토콘드리아 산화 스트레스 관련 차별 발현 유전자(MOS-DEGs)를 체계적으로 탐구하였다. 차별 발현과 돌연변이 프로파일링의 통합은 산화환원 대사 조절이 유전체 불안정성과 어떻게 교차하는지에 대한 다차원적 이해를 제공했습니다. 확인된 MOS-DEG 중 MTHFD2와 PRDX3는 산화 스트레스 적응, 대사 조절, 치료 반응에서 서로 다른 상호보완적 기능을 나타내는 중추적 미토콘드리아 결정인자로 부상했다48. 이 유전자 내에서 여러 해로운 비동의 SNP(nsSNP)가 확인되어, 단일 아미노산 치환이 유방암 세포에서 효소 활성, 단백질 접힘, 미토콘드리아 회복력을 조절할 .......
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저자들은 이해 상충을 선언할 필요가 없습니다. OpenAI의 ChatGPT(GPT-5)를 포함한 인공지능 도구들이 원고의 문법, 명료성, 과학적 표현을 개선하는 데 사용되었습니다. 모든 분석, 해석 및 결론은 저자들에 의해 구상되고 검증되었습니다.
저자 기여:
샤오보 자(Xiaobo Jia)는 연구를 기획하고 지도했으며, 연구 설계, 데이터 해석, 원고 작성에 기여했으며, 전체 프로젝트 리더십을 제공했습니다. 후이 수는 데이터 수집, 생물정보학 분석, 전사체 결과 해석에 기여했습니다. 장지아신은 데이터 처리, nsSNP 분석, 구조 모델링, 도표 준비를 지원했습니다. 자오 류는 통계 분석, 결과 검증, 원고 수정에 기여했다. 모든 저자가 원고의 최종 버전을 검토하고 승인했습니다.
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
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| AnnotationDbi | Bioconductor | v1.64.0 | R 주석 패키지로 HGNC 유전자 기호 표준화 및 주석에 사용됩니다. |
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| ggplot2 | CRAN / tidyverse | v3.5.0 | 데이터 시각화, 클러스터링 플롯 및 그래픽 출력에 사용되는 R 패키지입니다. |
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| GOplot | CRAN | R 패키지 | 코드 및 요약 플롯을 포함하여 GO 풍부화 시각화에 사용되는 R 패키지입니다. |
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| GSE231525 | NCBI GEO | 액세스 | HER2 양성 유방암 세포에서 DUSP6 결손 분석에 사용되는 RNA-seq 데이터세트입니다. |
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