Name: 응용 프로그램 및 비 파괴적인 19F 시간 영역 NMR 기법의 방법론 포함 하는 불 소 약 제품에 콘텐츠를 측정 하 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2017-08-22T12:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 24 s
Description: 학습하세요 저장형 약물 제품에서 불소화 약물의 평균 함량을 비파괴적으로 측정하는 저필드 ¹⁹F 시간 영역 NMR 방법론을. 이 기술은 고성능 액체 크로마토그래피보다 빠르고 정확한 제약 분석을 제공합니다.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

이 원고는 이전에 게시 기사5를 기반으로 합니다. 존와 일리 &amp; 선 즈에서 허가 함께 2015 년5, 저작권에서 증 쇄.
우리는 우리의 관리, 박사 자 넷 Cheetham, 닥터 시스 코 알바 레즈, 박사 Arwinder 나 기, 및 그들의 지원, 관심, 그리고이 연구 프로젝트를 수행 하는 격려에 대 한 박사 데이비드 협의회와 박사 Minhui Ma와 씨 로버트 멍 거는 우리에 게 제공 하기 위한 감사 cinacalcet HCl, 그것의 공식화 정제, 그리고 약물에 대 한 정보. 우리는 또한 TD NMR 데이터의 정량에 적용 그들의 건설 지원 및 Mnova 소프트웨어의 현재 상용 버전의 개발에 대 한 토론에 대 한 박사 마이클 번스타인, 박사 마누엘 페레즈, 및 박사 산티아고도 밍 게 즈를 감사 드립니다. 또한, 특별 한 주셔서 감사 합니다 씨 Regnar L. Madarang F.N.P.을 일반 cipro를 우리에 게 제공 하는 우리의 연구를 실시 정제.

주의: 어떤 화학 물질을 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 마약 물질 일반적 독성과 적절 한 개인 보호 장비 (PPE;으로 처리 한다 예를 들어, 장갑, 안전 안경, 연구실 코트, 전장 바지 및 폐쇄 발가락 신발), 분말 재료 무게 때 특별 한 주의 함께. 균형을 주변 지역에서 전파 고체 재료에서 분말을 최소화 하기 위해 좋은 공기 흐름 후드에 균형을 사용 하는 것이 좋습니다.
 참고: 소프트웨어 지시가 RINMR, RI 교정, 및 Mnova에 대 한 특정. 다른 TD NMR 공급 업체 장비와 소프트웨어 패키지에 대 한 지침 달라 집니다.
 1. 준비의 샘플 이전에 19 F TD-NMR 측정 <ol><li>무게 보정 (분말 마약 약물 또는 활성 제약 성분 (API))에 대 한 샘플 (2.5-3, 5-, 10-, 적절 한 NMR 튜브 18 / 25 m m OD NMR 튜브)까지 마킹 라인 (NMR 프로브에 대 한 코일의 높이), 또는 높이 약 30 m m. 높이 프로브에 따라 달라질 수 있습니다 통지. 
	참고: Cinacalcet HCl는 API 사용 하 여 교정에 대 한 cinacalcet에 상업적인 마약 콘텐츠 결정의 예입니다. 무게는 분말의 밀도에 따라 달라 집니다. 경우에 cinacalcet HCl, API의 무게는 7.2, 3.5, 1.0, 0.3, 0.1, 및 0.07 g 각각 25-18-, 10-, 5-, 3-, 2.5 m m NMR 튜브에 대 한 코일의 높이 채울 때.</li>
	<li>무게 공식화 마약 제품 샘플 (정제 또는 캡슐) 적절 한 NMR 튜브에 마킹 라인 (NMR 프로브에 대 한 코일의 높이), 또는 높이, 약 30 m m까지로 나와. 
	참고: 25 또는 18 m m 튜브 대형 정제/캡슐 또는 충분 한 공식화 마약 제품을 사용할 수 있는 경우에 적합 하다. 작은 정제/캡슐 또는 때 공식화 마약 제품 충분 하지 않은 사용할 수 있지만 신호 대 잡음 비율 측정에 대 한 충분 한 수 아직도 있습니다, 10 m m 튜브를 사용 합니다. 정제를 직접 측정 하거나 호감을 원하는 경우. 그들의 측정에 있는 변이의 아니 관측 여기, 토론에서 언급 한 대로 관찰 되었다.
	<li><ol>Cinacalcet의 준비 상업 정제 25 m m NMR 튜브 (약 9.2 g)에 약 15 90 mg 정제 무게 때 25 m m NMR 튜브 (약 9.6 g), 18 mm NMR에서 22 30 mg 정제의 50 30 mg 정제 튜브 (약 4.2 g) 및 25 mm NMR 튜브 (약 8.8 g)에 20-3 60 mg 정제.</li>
	</ol></li></ol> 2. 측정에 대 한 NMR 악기의 준비 <ol>는 NMR에서 영구 자석의 온도에서 모든 측정 밖으로 <ol><li>수행 19 F NMR 악기 튜닝 <li>악기. 여기, 40 ° C;를 사용 하 여 온도 제어는 여기 사용 26 m m 19 F NMR 프로브 수 있습니다. 19 (1 H)에 대 한 23 MHz NMR 악기를 사용 하 여 F 22.0 m h z의 주파수에서 모든 측정 실시.</li>
		<li>25 m 또는 26 m NMR 튜브 안에 테 플 론 표준 샘플 놓고 자석 내부 프로브에 배치 합니다. 약 5-10 분 동안 평형에 대 한 허용 하 고 조정 19 F. 선택 악기 &#34; 자동 o 1 &#34; 아래는 &#34; 명령을 &#34; RINMR 소프트웨어에서 메뉴. 적어도 3 번 측정을 반복 하 고 O 1 매개 변수 (주파수 오프셋)의 마지막 값.</li>
	</ol></li> <li>19 F 90도 펄스의 교정 <ol><li>악기에서 사용할 수 있는 표준 자동된 교정 시퀀스를 사용 하 여 표준 테 플 론 샘플 F-19에 대 한 90도 펄스를 보정. 선택 &#34; 자동 p90 받게 &#34; 아래는 &#34; 명령을 &#34; RINMR 소프트웨어에서 메뉴. 
		참고: 일반적으로, 90도 펄스 않습니다 필요가 없습니다 않는 악기 수행 되지 않습니다 또는 몇 시간 동안 사용 되지 않은 프로브 자주 측정. 여기에 사용 된 26 m m 19 F NMR 프로브와 테 플 론은 7.05 µs 얻은 90도 값.</li>
	</ol></li></ol> 3. 순수한 표준 API 샘플에 대 한 T 1의 경도 휴식 시간 측정 <ol><li>더 나은 신호 대 잡음 비율에 대 한 자석에 설치 된 F-19 프로브 내부의 25 m m NMR 튜브에 API 샘플 배치 그리고 그것은 적어도 10 분에 대 한 equilibrate</li>
	<li>반전-복구 RINMR 소프트웨어에 대 한 표준 실험을 사용 하 여 각 API 샘플에 대 한 악기 매뉴얼의 지침에 따라 T 1 이완 시간을 측정. 
	참고: 권장된 실험 매개 변수는 16 스캔 된 0.1 µ s의 유지 시간; 8 데이터 요소; 위에서 언급 한 것 처럼 90도 펄스 그리고 F-19 26 m m 프로브에 대 한 10 µs의 죽은 시간. 8 100 µs에서 지연의 배열 s (예를 들어, 100 µs, 500 µs, 10 ms, 100 ms, 300 ms, 700 ms 1 s, 2 s, 5, 및 8 s) CF 3와 20 100 µs에서 지연 약물에 대 한 s (예: 100 µs, 500 µs, 1 ms, 100 ms, 500 밀리초, 1 s, 5 s, 10 s, 15, 및 20 s) 향기로운 반지에 연결 된 한 불 소 그룹과 마약 권장에 대 한.
	<li>RINMR에 <ol>소프트웨어, 부하는 &#34; invrec.exe &#34; 선택 하 여 시퀀스를 펄스 &#34; 로드 &#34; 아래 &#34; 시퀀스 &#34; 클릭 하 고 &#34; 오픈. &#34; 기본 매개 변수를 클릭 하 여 올바른 값을가지고 확인 &#34; A &#34; 또는 선택 &#34; 수집 &#34; 아래는 &#34; 매개 변수 &#34; 메뉴.</li>
		<li>선택 &#34; 스크립트 &#34; 아래는 &#34; 도구 &#34;; 메뉴 창이 팝업 됩니다. 선택은 &#34; T1.ris &#34; 탭을 클릭 녹색 화살표; 창이 팝업 됩니다. 적절 한 지연 지연 목록 파일을 선택 하거나 클릭 한 후 목록 만들기 &#34; 오픈. &#34; 지연 목록은 만족, 일단 클릭 &#34; 확인. &#34; 참고: 창에 수집 될 모든 스펙트럼에 대 한 파일의 생성에 대 한 프롬프트가 표시 됩니다. T 1 값을 계산 하는 순서입니다. 사용자 폴더 및 파일의 이름과 위치는.</li>
		<li>클릭 &#34; 저장 &#34; 데이터를 수집 하 고 자동으로 선택한 폴더에 지연에 대 한 파일을 저장 하려면 악기. 
		참고: RIMNR 소프트웨어는 T 1 이완 곡선 만들고 각 경우에 대 한 T 1 이완 시간을 계산 합니다. T 1 이완 곡선 및 시간 상수 또는 T 1 값 .는 창이 나타납니다. 여기, cinacalcet HCl에 대 한 T1 값은 2.4 s.</li>
	</ol></li></ol> 4. 순수 api 교정 샘플 측정 특정 API에 대 한 자석에 <ol><ol><li>하나 장소를 보정 곡선을 구축 샘플 측정 API <li>교정 샘플. 작은 튜브와 큰 튜브에 대 일 분 5 분의 최소 샘플 equilibrate.</li>
		<li>악기 설명서에서 지침에 따라 적절 한 매개 변수와 함께 무료 유도 감퇴 (FID) 또는 고체 (90 x-90y FID) 실험을 취득. RINMR 소프트웨어에 로드는 &#34; solid.exe &#34; (또는 &#34; fid.exe &#34;) 선택 하 여 시퀀스를 펄스 &#34; 로드 &#34; 아래 &#34; 시퀀스 &#34;를 클릭 하 고 &#34; 오픈. &#34; 참고: 권장된 실험은 고체는 고체 재료에 대 한 빠른-짧은 T 2 이완 s (횡단 휴식 시간). 권장된 실험 매개 변수는 128 검사 0.1 µ s 면만 시간, 1024 데이터 요소, 90도 펄스가 경우, calibr (7.05 µs 수집된다 테 플 론을 사용 하 여), 그리고 19 F 26 m m 프로브에 대 한 10 µs의 죽은 시간. 7.5의 재활용 지연 CF 3 그룹 및 20 마약에 대 한 s s F 그룹 (더 긴 T 1 이완 시간) 때문에 방향족에 부착 된 마약 여기 제시 하는 경우에 사용 된에 대 한 그들의 T 1에 따라 측정.</li>
		<li>후 그들은 5-10 분 모든 API 샘플의 교정 곡선을 생성 하는 자석의 온도에 equilibrated는 각 API에 대 한 준비 하는 모든 샘플을 측정 합니다. 한 폴더에 데이터를 저장 하 여 모든 실험 실행에 고유한 이름을 주는.</li>
		<li>각 관에 가장 큰 튜브에 API 샘플의 순도 고려 하 고 금액에 따라 샘플의 무게 백분율 계산.</li>
	</ol></li></ol> 5. 정제로 약물 제품의 측정 샘플링 <ol><li>이미 준비 장소 하나 그들을 측정 하는 자석에서 마약 제품 샘플 (정제 또는 캡슐)를 공식화 한 번에. 작은 NMR 튜브 또는 큰 NMR 튜브에 샘플에 대 일 분 5 분에 대 한 샘플을 equilibrate.</li>
	<li>같은 NMR 실험 (즉, 고체) 보정된 샘플에 관해서는 동일한 조건 각 특정 API에 대 한 취득.</li>
</ol> 6. 순수 API 샘플 및 보정 곡선에서 정제로 약물 제품 샘플에서 데이터 추가 교정의 세대 곡선 <ol><li>이러한 경우 선택 고체의 지역 5에서 300 포인트 보정 곡선을 만드는 실험. 아래에 설명 된 대로 세 가지 방법으로 데이터를 분석할 수 있습니다.</li>
	<li>RI 교정 소프트웨어를 엽니다. 특정 API에서 FID 또는 고체 파일을 열고 클립 기호를 클릭 하 여 모든 솔리드 데이터를 기억 합니다. 모든 샘플 측정에 대 한 입력에서 무게 백분율은 &#8220; 광 &#8221; 열과 아래 무게는 &#8220; 질량 &#8221; 열. (5-300 점) 교정 곡선을 평균 메서드를 사용 하 여 적절 한 영역을 선택 (의 아이콘을 열고 &#8220; 디스플레이 NMR 데이터 &#8221;를 계산에 대 한 포인트의 범위를 선택). 보정 곡선 저장. 
	참고: 칼 열 측정 샘플에 있는 약의 비율을 제공 합니다.</li>
	<li>같은 선택한 지역 (5-300 점), RI 교정에 소프트웨어 보정 곡선을 건설 맞춤된 메서드를 사용 합니다. 보정 곡선을 저장 합니다. 4.2.2 단계와 마찬가지로 동일한 지침을 따르십시오.</li>
	<li>소프트웨어 (예, Mnova)를 엽니다. 특정 API에서 모든 솔리드 데이터를 끌어서; 표준 샘플의 무게 백분율을 입력 사용 설명서를 클릭 하 여 찾을 수 있습니다 &#8220; 콘텐츠 &#8221; 아래는 &#8220; 도움말 &#8221; 메뉴. 에 &#8220; 고급 &#8221; 메뉴, 선택 &#8220; 시간 도메인 &#8221; 그리고 &#8220; 정량; &#8221;는 창이 팝업 됩니다. 통합 영역 블루 더하기 기호를 클릭 하십시오. (5-300 점) 교정 곡선을 크기 모드를 사용 하 여 적절 한 지역 통합.</li>
	<li>보정 곡선을 저장합니다. 테이블에서 아래 표준에 대 한 샘플 당 약의 비율을 입력 합니다 &#8220; 농도 (x) &#8221; 열과 아래 모든 샘플에 대 한 가중치는 &#8220; 질량 (m) &#8221; 열; 보정 샘플 (선택) 빨강에 있어야 합니다. 있는지 확인은 &#8220; 신호 기능 &#8221;는 &#8220; y s/m = &#8221; (신호/질량에 정상화) 하.</li>
	<li>재현성 및 반복성, 측정 각 3 번 다른 일에 샘플 및 소프트웨어 패키지 모두에 보정 곡선을 건설. 보정 곡선 파일 저장.</li>
</ol> 7. 불 API 약물의 계산 보정 곡선 사용 하 여 공식화 마약 제품 무게 <ol><li>불 API의 정제/캡슐 당 무게 백분율 및 평균 복용량 금액의 계산 공식화 마약에서 마약 제품 <ol><li>RI 교정 소프트웨어와 평균에서 보정 곡선에 대 한 파일 사용 하 여 메서드. 측정 된 정제 (또는 캡슐) NMR 데이터 읽기 및 공식화 정제 또는 캡슐 보정 곡선에서 불 API의 무게 백분율을 결정 하기 위해 그들의 무게를 입력. 
		참고:는 &#8220; 칼 &#8221; 열 측정된 샘플 (교정 및 상업 정제 또는 미지수)에 있는 약의 비율을 제공 합니다. O1 매개 변수 보정 샘플와 정제 또는 캡슐 RI 교정 소프트웨어에 대 한 있을 해야 합니다.</li>
		<li>RI 교정 소프트웨어에서 보정 곡선에 대 한 파일을 사용 하 여 맞는 방법으로. 읽기 NMR 데이터 정제 (또는 캡슐)를 측정 하 고 공식화 정제 또는 캡슐 보정 곡선에서 불 API의 무게 백분율을 결정 하기 위해 그들의 무게를 입력 합니다. 5.2.1 단계와 마찬가지로 동일한 지침을 따르십시오. O 1 매개 변수는 교정 샘플와 정제 또는 캡슐 RI 교정 소프트웨어에 대 한 있을 해야 합니다.</li>
		<li>는 Mnova 파일을 사용 하 여 고 공식화 API에 대 한 인수 NMR 데이터를 드래그 (또는 모두 같은 날에 측정). 4.2.4 단계에서 지침을 따릅니다. 공식화 정제 또는 캡슐 보정 곡선에서 불 API의 무게 백분율을 결정 하는 가중치를 입력. 
		참고: 테이블에서 보정 샘플 됩니다 (선택) 빨강, 알 수 없는 또는 상업적 정제/캡슐 파란색 (선택 취소). &#8220; 농도 (x) &#8221; 열 파란색 빨간색에서 교정 샘플의 값에 따라 알 수 없는 샘플의 상업 정제에 대 한 계산 된 값을 표시 됩니다. 주의 사항 소프트웨어 무게 백분율 계산 하기 위해 동일한 O1 매개 변수를 사용을 요구 하지 않습니다.</li>
		<li>아래의 방정식에서 평균 값으로 정제 또는 캡슐 당 불 약물의 양을 계산 (D = mg, W NMR에서 API의 복용량 보정 곡선, w에서 가져온 API의 무게 비율 = 총 중량 = 측정 된 정제 또는 캡슐, 및 N에서 오는 공식화 약물의 무게에서 제품을 공식화 = 공식화 정제 또는 측정을 위해 사용 하는 캡슐의 수)와 소프트웨어에 기반 하 여 계산 값과 비교는 보정 곡선: <img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/55850/55850eq1.jpg" /></li></ol></li></ol>

<ol><li>El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. <a target="_blank" href="http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/002196739400897I">Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography.</a> J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).</li>
<li>Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. <a target="_blank" href="http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773224709500196">Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes.</a> J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).</li>
<li>Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+Validation+of+a+Fully+Automated+method+of+the+Chromatographic+Determination+of+Content+Uniformity+of+Drug+Tablets%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharm+Biomed+Anal%22%5BJournal%5D)">Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets.</a> J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).</li>
<li>Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Novel+Sample+Selection+Strategy+by+Near-Infrared+Spectroscopy-Based+High+Throughput+Tablet+Tester+for+Content+Uniformity+in+Early-Phae+Pharmaceutical+Product+Development%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharm+Sci%22%5BJournal%5D)">A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development.</a> J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).</li>
<li>Silva Elipe, M. V., et al. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mrc.4223/abstract">Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products.</a> Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).</li>
<li>Wang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fluorine+in+Pharmaceutical+Industry%3A+Fluorine-Containing+Drugs+Introduced+to+the+Market+in+the+Last+Decade+%282001-2011%29%5BTitle%5D)+AND+%22Chem+Rev%22%5BJournal%5D)">Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011).</a> Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).</li>
<li>Dolbier, W. R. Jr <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aDolbier%2C+WR+%22Guide+to+Fluorine+NMR+for+Organic+Chemists%22">Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists</a>. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. (2009).</li>
<li>Barman, J. A., Scott, L. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cinacalcet+Hydrochloride%5BTitle%5D)+AND+%22Drugs%22%5BJournal%5D)">Cinacalcet Hydrochloride.</a> Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).</li>
<li>Horn, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Proton-Pump+Inhibitors%3A+Similarities+and+Differences%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Ther%22%5BJournal%5D)">The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences.</a> Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).</li>
<li>LeBel, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ciprofloxacin%3A+Chemistry%2C+Mechanism+of+Action%2C+Resistance%2C+Antimicrobial+Spectrum%2C+Pharmacokinetics%2C+Clinical+Trials%2C+and+Adverse+Reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmacotherapy%22%5BJournal%5D)">Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions.</a> Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).</li>
</ol>

저자는 공개 없다.

더 많은 불 약 시장에서 제공 되고있다, 우리가 낮은 필드 19F TD-NMR5를 사용 하 여 불 약 제품의 평균 약 콘텐츠를 측정 하는 구체적이 고 간단한 방법론을 개발 했습니다. 우리는 3 개의 상업적인 마약 제품에이 방법 테스트: cinacalcet HCl, lansoprazole를 포함 하는 캡슐을 포함 하는 정제 및 정제 ciprofloxacin HCl 토스를 포함 하. 이 방법의 장점은 그것의 특이성은 특히에 단순 불 소의 부족입니다. 우리는 측정 테스트 기능 cinacalcet와 lansoprazole에 대 한 그대로 제형 (정제 또는 캡슐)에 약 공식화. 그러나, ciprofloxacin 공식화 약물의 경우 우리가 그대로 테스트 하 고 샘플 준비를 평가 하는 정제를 짓 눌린. 두 소프트웨어 패키지, RI (TD NMR 데이터의 정량에 대 한 일반적인 소프트웨어) 교정과 (Mnova 중 하나입니다 TD NMR 데이터를 처리할 수 있는 Mnova 소프트웨어...

제약 업계에서 그들의 복용량 단위 형태 (예를 들어, 정제 및 캡슐)에 약 물질의 콘텐츠 품질 관리 및 성능 지침에 맞게 라벨 주장에 범위 내에 있어야 합니다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 공식화 형태의 약물의 콘텐츠 균일성을 측정 하는 데 사용 하는 기존의 분석 기술입니다. 그러나, 방법은 길고 파괴적인 분석 전에 적절 한 용 매를 사용 하 여 공식화 형태로에 약의 해체를 요구. 자동화, 함께 프로세스 샘플, 적절 한 분석 방법1,2,3의 개발에 따라 당 1-3 h를 걸릴 수 있습니다. HPLC, 뿐만 아니라 근 적외선 (NIR)와 팻 도구, 그것의 긴 구현 및 더 복잡 한4데이터의 chemometric 분석을 필요로의 경고와 함께 같은 목적을 위해 사용 되었습니다. 두 방식 모두는 파괴, 공식화 마약 분석 후 삭제입니다.
이 원고에서 우리는 우리의 그룹5 불 그들의 복용량 형태 (예를 들어, 정제 및 캡슐)에 약의 평균 콘텐츠를 측정 하 여 이전에 게시 하는 방법의 단계별 프로토콜 설명 낮은 필드 19F를 사용 하 여 NMR입니다. 년 동안, 공식화 마약 제품으로 전세계 규제 기관에 의해 승인 하는 시장에 불 약의 비율 20136에서 25%로 1970 년에 2%에서 증가 했다. 따라서, 우리는 그들의 공식화 형태로 불 약의 콘텐츠 품질 관리에 대 한 현재 사용할 수 있는 방법 보다 간단 하지만 좀 더 구체적인 방법을 개발 하는 요청은 믿습니다.
불 소-19 (19F) 그들의 구조에서 포함 된 약 19F NMR 양성자7에 비해 100% 풍요와 83% 감도 때문에 의해 쉽게 감지 되 고의 이점이 있다. 1H TD-NMR에 의해 직접 측정 소 및 API 양성자, 그리고 총 양성자 신호 1 를 사용 하 여 마약 제품의 API 내용을 측정 하 허무 하 마약 제품의 모든 구성 요소에서 온다 때문에 유용 하지 않습니다. H TD-NMR입니다. 따라서, 19F TD-NMR을 사용 하 여 불 약 제품 약 콘텐츠 측정 방해가 없는 불 소의 부족으로 소의 이점이 있다. 불 약 제품의 평균 약 함량을 측정 하는의 우리의 방법론을 보여, 우리는 다른 복용량 범위에 불 소를 포함 하는 3 개의 상업적으로 공식화 마약 제품 선택. 두 곳을 선택 하는 약물의 구조를 묘사 하는 그림 1 의 그들-cinacalcet HCl8 , lansoprazole9-90 밀리 그램, 그리고 세 번째에서 15까지 복용과 함께 그들의 구조에 있는 trifluoromethyl (CF3) 그룹 하나-ciprofloxacin HCl 토스10 -500 밀리 그램의 복용량과 함께 향기로운 반지에 연결 된 1 개의 불 소 원자를 포함 되어 있습니다.
여기, 우리는5 quantitate 낮은 필드 벤치탑 TD NMR 악기 ( 1H 23.4 MHz와 19F 22.0 MHz)를 사용 하 여 불 약 제품의 평균 약 콘텐츠를 개발 하는 방법론을 설명 합니다. 우리는 또한 결과 보고 하는 데 사용할 수 두 개의 소프트웨어 패키지 (RI 교정 및 Mnova 소프트웨어)를 비교 합니다.

<table><tbody><tr><td>MQC-23</td><td>Oxford Instruments</td><td>52-AM4044</td><td>23.4 MHz for 1H 및 22.0 MHz for 19F</td></tr><tr><td>26 mm 프로브 (19F)</td><td>Oxford Instruments</td><td>52-AM4061</td><td>19F NMR 프로브</td></tr><tr><td>Cinacalcet HCl</td><td>Amgen</td><td>Lot 005002 M</td><td>순도 99.8%</td></tr><tr><td>Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot 0010021308</td><td>30mg 정제</td></tr><tr><td>Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot D1026396</td><td>30mg 정제</td></tr><tr><td>Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot D118714</td><td>30mg 정제</td></tr><tr><td>Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot D061829</td><td>60mg 정제</td></tr><tr><td>Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot 00100213</td><td>90mg 정제</td></tr><tr><td>Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot D064074</td><td>90mg</td></tr><tr><td>정제 Cinacalcet 상업용 정제</td><td>Amgen</td><td>Lot 1026356</td><td>90mg 정제</td></tr><tr><td>Lansoprazole</td><td>Fluka</td><td>Lot LRAA1897</td>순도 <td>99.7%</td></tr> <tr><td>브랜드명 Lansoprazole</td><td>Novartis</td><td>Lot DV1891</td><td>15mg 캡슐</td></tr><tr><td>Lansoprazole generic</td><td>SUPERVALUE INC</td><td>Lot 2GE2027</td><td>15mg mg 캡슐</td></tr><tr><td>Ciprofloxacin free base</td><td>Fluka</td><td>Lot BCBM7969V</td><td>99.9% 순도</td></tr><tr><td>Ciprofloxacin HCl monohydrate</td><td>Fluka</td><td>Lot</td><td>P500044 94% 순도 HCl 염</td></tr><tr><td>Cipro 일반</td><td>팩 제약</td><td>Lot</td><td>PUB3033 500 mg 정제</td></tr><tr><td>25 mm NMR 튜브</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-25TD-200-FB</td><td></td></tr><tr><td>18 mm NMR 튜브</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-18TD-200-FB</td><td></td></tr><tr><td>10mm NMR 튜브</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-10TD-200-FB</td><td></td></tr><tr><td>5mm NMR 튜브</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-HL5-7</td><td></td></tr><tr><td>3mm NMR 튜브</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-H3-7</td><td></td></tr><tr><td>2.5mm NMR 튜브</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-H5/2.5</td><td></td></tr></tbody></table>

응용 프로그램 및 비 파괴적인 19f 시간 영역 nmr 기법의 방법론 포함 하는 불 소 약 제품에 콘텐츠를 측정 하

Application and Methodology of the Non-destructive 19F Time-domain NMR Technique to Measure the Content in Fluorine-containing Drug Products

여기, 우리가 그들의 공식화 마약 제품 형태로 불 약의 평균 콘텐츠 측정 하 낮은 필드 불 소-19 (19F) 시간-도메인 (TD) 핵 자기 공명 (NMR)을 사용 하는 우리의 그룹에 의해 개발 된 프로토콜 설명: 정제 또는 캡슐. 불 소, 불 소 부족 특히 간섭을 피하의 내용만 검색 하기 때문에이 방법은 불 마약 관련입니다. 낮은 필드 19F TD-NMR 높은 필드 19F 고체 (SS) NMR 대를 사용 하 여 불 약의 액티브 콘텐츠를 측정의 장점은 단순 방법; 낮은 비용; 그리고 모든 샘플 (예를 들어, 분말, 정제, 및 캡슐), 그대로 형태로 복구 기술의 비 파괴적인 본성이이 기술을 모든 실험실에 대 한 저렴 한 있습니다.
15에서 500 mg까지 복용과 함께 3 불 약 사용할 수 시장에서 제품-cinacalcet, lansoprazole, 및 ciprofloxacin-방법을 테스트 했습니다. 낮은 필드 19F TD-NMR, 측정 분석의 결과 평균 약 콘텐츠에 대 한 보고 레이블 클레임 지원.
단순 하 고 분석의 재현성을 바탕으로, 우리는 생산 공장, 제약 산업에서 공정 분석 기술 (PAT) 도구 등 모든 실험실에서 구현 되 고이 방법을 구상.

낮은 필드 19F TD-NMR 3 상용 약 제품 (cinacalcet, lansoprazole, 및 ciprofloxacin) 불 약 제품의 평균 약 내용을 측정 하 테스트 했습니다. 그림 1 은 불 소 원자의 위치 표시 테스트 약물의 구조를 보여준다.
여러 많은 복용량 형태의 (즉, 30, 60, 및 90 mg) cinacalcet 정제, 하나의 복용량 양식 (15 mg) lansoprazole 캡슐의 브랜드 이름과 일반 많은의 한 복용량 양식 (500mg) 그리고 ciprofloxacin 정제의 한 많은 테스트. NMR 신호 cinacalcet (그림 2)에 대 한 부패 한다 예, 및 교정 곡선 3 약물 (<strong...

간단 하 고 비-파괴적인 기술은 공식화 마약 제품을 낮은 필드 불 소-19 (19F) 시간-도메인 (TD) 핵 자기 공명 (NMR)을 사용 하 여 불 소 포함에 마약 물질의 평균 콘텐츠를 측정 하는 여기에 제공 됩니다. 기술을 적용할 수 있는 개발 및 제약 산업에서 의약품의 제조.

응용 프로그램 및 비 파괴적인 19F 시간 영역 NMR 기법의 방법론 포함 하는 불 소 약 제품에 콘텐츠를 측정 하

Here, we describe a protocol developed by our group that uses low-field fluorine-19 (19F) time-domain (TD) nuclear magnetic resonance (NMR) to measure the ...

본 저장자기장 Fluorine 19 시분해 핵자기공명 방법론의 전반적인 목표는 제형화된 의약품 내 불소화 약물의 평균 함량을 결정하는 것입니다. 이는 제약 산업의 약물 개발 및 제조를 위한 비파괴적 분석 기술입니다. 이 방법은 의약품 및 약물 제형화 과정에서 제약 분야의 핵심적인 질문들에 대한 해답을 찾는 데 도움을 줄 수 있습니다.정제 및 캡슐 내 약물의 평균 함량을 제시합니다. 이 기술의 주요 장점은 의약품 내 약물의 평균 함량을 측정할 때 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 기존 방법보다 비파괴적이며 더 빠르다는 점입니다. 적절한 NMR 튜브의 표시선까지 또는 높이 약 30mm가 될 때까지 캘리브레이션용 샘플의 무게를 잽니다.또한 제형화된 약물 제품 샘플을 적절한 NMR 튜브에 표시선까지 또는 높이 약 30 millimeters가 될 때까지 칭량하여 넣습니다. 다음으로, Teflon 표준 샘플을 25 또는 26 millimeter NMR 튜브 안에 넣습니다. NMR 튜브를 자석 내부의 프로브에 장착합니다.기기를 f 19로 튜닝하기 전, 튜브를 5~10분 동안 평형 상태로 둡니다. RINMR 소프트웨어의 명령 메뉴에서 auto o one을 선택하십시오. 측정은 최소 3회 이상 반복하십시오.그리고 o1 파라미터의 마지막 값을 가져옵니다. RINMR 소프트웨어의 명령 메뉴로 이동하여 auto p 90을 선택하고, 기기에서 제공되는 표준 자동 보정 시퀀스를 사용하여 표준 Teflon 샘플로 F19의 90도 펄스를 보정합니다. 더 나은 신호 대 잡음비를 얻기 위해, 25 mm NMR 튜브에 준비된 API 샘플을 자석에 설치된 F19 프로브 내부에 넣고 최소 10분 동안 평형 상태가 되도록 둡니다.RINMR 소프트웨어의 inversion recovery 표준 실험을 사용하여, 기기 매뉴얼의 지침에 따라 각 API 샘플의 t one 이완 시간을 측정하십시오. 이완 시간을 측정하려면 RINMR 소프트웨어에서 sequence로 이동하여 load를 선택하십시오. 그런 다음 inverse recovery 펄스 시퀀스를 선택하고 open을 클릭하십시오.탭을 클릭하여 기본 파라미터 값이 정확한지 확인하십시오. 도구 메뉴에서 스크립트를 선택하면 창이 나타납니다. 그런 다음 t one 탭을 선택하고 녹색 화살표를 클릭하십시오.다른 창이 나타납니다. 적절한 지연 시간이 포함된 지연 목록 파일을 선택하십시오. 또는 열기 버튼을 클릭한 후 목록을 생성하십시오.지연 목록이 만족스러우면 확인을 클릭하십시오. t1 값을 계산하기 위해 수집될 모든 스펙트럼을 위한 파일 생성을 요청하는 창이 표시됩니다. 저장을 클릭하면 기기가 데이터 수집을 시작합니다.그리고 선택한 폴더에 파일을 자동으로 저장합니다. T1 이완 곡선과 시간 상수 또는 T1 값이 포함된 창이 팝업으로 나타납니다. 검량선을 작성하려면, 먼저 특정 API에 대한 검량 샘플 하나를 자석 내에 배치하십시오.소형 튜브의 경우 최소 5분, 대형 튜브의 경우 10분 동안 샘플을 평형화합니다. 기기 매뉴얼의 지침에 따라 적절한 파라미터로 자유 유도 감쇠(free induction decay) 또는 고체 실험을 수행합니다. RINMR 소프트웨어의 sequence 탭에서 시퀀스를 선택하고 open을 클릭하여 펄스 시퀀스를 로드합니다.기본 파라미터 값이 정확한지 확인하십시오. 각 API별로 준비된 모든 시료를 자석 온도에서 5~10분간 평형시킨 후 측정하여, 모든 API 시료에 대한 검정 곡선을 생성하십시오. 데이터를 폴더에 저장하되, 각 실험 회차에 서로 다른 이름을 부여하십시오.각 튜브에 들어 있는 양을 바탕으로 시료의 중량 백분율을 계산하십시오. 가장 큰 튜브에 들어 있는 API 시료의 순도를 고려하십시오. 이미 준비된 제제화된 약물 제품 시료를 자석에 배치하여 하나씩 측정하십시오.소형 NMR 튜브의 경우 5분, 대형 NMR 튜브의 경우 10분 동안 시료를 평형화합니다. 각 API의 교정 시료와 동일한 조건으로 동일한 NMR 실험을 수행합니다. RI 교정 소프트웨어를 엽니다.클립 기호를 클릭하여 특정 API 및 해당 약물 제품의 정제 샘플에 대한 FID 또는 고체 파일을 열어 모든 고체 데이터를 불러오십시오. 측정된 모든 샘플에 대해, 농도 열에는 중량 백분율을 입력하고 질량 열에는 중량을 입력하십시오. 평균법을 사용하여 검정 곡선을 작성하기 위해 적절한 영역을 선택하십시오.검정 곡선을 저장하십시오. 다음으로, 검정 곡선을 생성하기 위해 고체 실험 영역에서 5포인트부터 300포인트까지 선택하십시오. 평균법을 이용한 검정 결과가 표 형태로 나타납니다.두 번째 검정 방법으로, RI 검정 소프트웨어의 Fit 방법을 사용하여 동일하게 선택된 영역으로 검정 곡선을 작성합니다. 검정 곡선을 저장하십시오. Fit 방법을 사용한 검정 결과는 표 형태로 나타납니다.세 번째 보정 방법으로, Mnova 소프트웨어를 엽니다. 특정 API의 모든 고체 데이터를 드래그하여 가져옵니다. 그리고 시료의 중량 백분율을 입력합니다.고급 메뉴에서 시간 도메인을 선택한 다음 정량을 선택하십시오. 창이 나타나면 파란색 플러스(+) 기호를 클릭하여 적분 영역을 선택하십시오.그런 다음 magnitude 모드를 사용하여 적절한 영역을 적분하여 검정 곡선을 작성합니다. 작성된 검정 곡선을 저장하십시오. 표의 농도 열에는 표준물질에 대해서만 샘플당 약물 백분율을 입력하십시오.그리고 질량 열 아래에 모든 샘플의 무게를 입력하십시오. 교정 샘플은 빨간색으로 표시해야 합니다. 신호 함수가 y = s/m이 되도록 설정하여 신호를 질량으로 정규화하십시오.재현성과 반복성을 위해 각 시료를 서로 다른 날에 세 번씩 측정하고, 두 소프트웨어 패키지 모두에서 검량선을 작성하십시오. 검량선 파일은 반드시 저장해야 합니다. 측정된 시료의 NMR 데이터를 읽고 시료의 무게를 입력하여, 제형화된 정제 또는 캡슐 내 Flourinated API의 중량 백분율을 결정하십시오.세 가지 서로 다른 검정 방법으로 얻은 검정 곡선을 사용하십시오. 마지막으로, 텍스트 프로토콜에 기재된 식을 사용하여 정제 또는 캡슐당 불소화 약물의 양을 평균값으로 계산하십시오. 그리고 검정 곡선을 기반으로 소프트웨어에서 계산된 값과 비교하십시오.여기에 Cinacalcet HCL의 검량선 대표 결과가 나타나 있으며, 이는 free base로 계산된 3회 반복 측정값입니다. 평균 모드(average mode)의 RI 검량 소프트웨어를 사용하였습니다. Fit 모드의 RI 검량 소프트웨어를 사용한 경우에도 3회 반복 측정에서 유사한 Cinacalcet HCL 검량선 결과가 나타납니다.magnitude 모드에서 Mnova 소프트웨어의 면적법을 사용하여 3회 반복 측정으로 얻은 Cinacalcet HCL의 검정 곡선은 유사한 결과를 나타냅니다. 여기에는 시판 정제 내 Cinacalcet free base의 계산된 함량 분석 결과 표가 제시되어 있습니다. 또한 평균법 및 피팅법을 이용한 RI 검정 소프트웨어와 Mnova 소프트웨어를 통한 통계 분석 결과가 포함되어 있습니다.이 기술을 숙달하면 15분에서 20분 내에 완료할 수 있습니다. 예를 들어, 검정 시료 준비에는 1시간이 소요될 수 있습니다. 다만, 적절하게 수행되었다면 검정은 한 번만 실시하면 됩니다.이 영상을 시청한 후, 비파괴 기술인 저자기장 Fluorine 19 TD NMR을 이용하여 제제화된 의약품 내 불소화 약물의 평균 함량을 정량화하는 방법에 대해 충분히 이해하게 될 것입니다. 약물 및 NMR 기기를 다루는 작업은 매우 위험할 수 있으므로, 이 절차를 수행하는 동안 개인 보호 장비 착용 및 자석 근처에 금속 물체를 두지 않는 등의 예방 조치를 항상 취해야 함을 잊지 마십시오.

application-methodology-non-destructive-19f-time-domain-nmr-technique

Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

의 손쉬운, 한 냄비 합성 N - succinimidyl - 4 -...

의 마이크로 웨이브를 이용한 원 - 냄비 합성 N - succinimidyl - 4 - [ 18 F] fluorobenzoate ([ 18 F] SFB)

MRI를 사용하여 세포 추적 지난 몇 년 동안 괄목할만한 주목을 받고있다. 이 프로토콜은 불소와 수지상 세포의 라벨 설명...

사용 모니터링 수지상 세포 이동<sup&gt; 19</sup&gt; F /<sup&gt; 1</sup&gt; H 자기 공명 영상

우리는 생체 표지 세포와 마우스 모델에서 MRI를 사용하여 생체 내 세포 추적을위한 일반적인 프로토콜을 설명합니다. 셀 라벨, 이미지 수집 처리 및 정량화를위한​​ 일반적인 프로토콜이 포함되어 있습니다.

세포 추적을위한 생체 19 F MRI에서

우리는 [ 18 F] 3F4AP의 반자동 방사 화학 합성과 품질 관리 절차를 입증합니다.

자동 방사 화학 합성 [<sup&gt; 18</sup&gt; F] 3F4AP : 결절성 탈수 초성 질환 이미지 진단용 PET 트레이서

소설과 쉐이크 플라스 크 방법의 간단 변형 플 루 오 르 화합물의 정확한 lipophilicity 측정 19F NMR 분광학에 의해 개발 되었습니다.

19F NMR 분광학을 사용 하 여 Lipophilicity (로그P) 측정을 위한 새로운 간단 방법

[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) 양전자 방출 단층 촬영 계산한 단층 촬영은 뇌 기능에 관련 된 포도 당 대사를 공부 하는 데 유용. 여기, 선물이 프로토콜 [18F] FDG 추적 프로그램에 대 한 설치 및 심한 외상 성 뇌 손상 환자에서 임상 발현과 관련 된 대상된 뇌 영역에 대 한 관심 지역 분석의 semiquantitative 평가.

심한 뇌 손상 환자에서 [18F] FDG 추적 프로그램을 사용 하 여 반 정량적 평가

양전자 방출 단층 촬영을 위한 불소-18(18F) 표지된 방사성 약제의 종합은 전형적으로 경험의 달을 요구합니다. 방사성 추적자에 통합될 때 실리콘 불소 수용기(SiFA) 모티프는 비용이 많이 드는 장비 및 준비 교육과는 무관한 간단한 18F라벨 링 프로토콜을 가능하게 하며, 필요한 전구체 양을 줄이고 더 온화한 반응 조건을 활용합니다.

18세 양전자 방출 단층 촬영을 위한 실리콘 불소 수용기(SiFA)로 기능화된 방사성 추적기의 F 라벨링

NMR에 의한 단편 기반 스크리닝은 생체고분자(DNA, RNA 또는 단백질)에 대한 소분자 결합제를 신속하게 식별하는 강력한 방법입니다. 자동화 기반 시료 전처리, NMR 실험 및 획득 조건, 분석 워크플로우를 설명하는 프로토콜이 제시됩니다. 이 기술은 검출을 위해 1H 및 19FNMR 활성 핵 모두를 최적으로 이용할 수 있습니다.

최소 샘플이지만 최대 자동화 모드에서 NMR 기반 단편 스크리닝

여기에서는 트립토판 대사를 연구하기위한 양전자 방출 단층 촬영 이미징 제 인 1-(2-[18F]Fluoroethyl)-L-트립토판의 방사 합성을 설명하며, 우수한 방사 화학적 수율, 높은 거울상 이성질체 과잉 및 높은 신뢰성을 갖춘 방사선 화학 합성 시스템에서 1 포트, 2 단계 전략을 사용합니다.

1-(2-[18F]플루오로에틸)-L-트립토판의 방사 합성 1-포트, 2단계 프로토콜 사용

펜타닐 유사체의 머무름 시간, 이동성 및 질량 분석 단편화 패턴을 기반으로 하는 스크리닝 방법.

LC-TIMS-TOF MS/MS를 사용한 펜타닐 아날로그 스크리닝

학습하세요 저장형 약물 제품에서 불소화 약물의 평균 함량을 비파괴적으로 측정하는 저필드 ¹⁹F 시간 영역 NMR 방법론을. 이 기술은 고성능 액체 크로마토그래피보다 빠르고 정확한 제약 분석을 제공합니다.

응용 프로그램 및 비 파괴적인 ¹⁹F 시간 영역 NMR 기법의 방법론 포함 하는 불 소 약 제품에 콘텐츠를 측정 하

더 많은 동영상 탐색