Name: PET 트레이서 생산을 위한 고체 상 11C-메틸화, 정제 및 제형 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-10-24T14:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 25 s
Description: 배우세요 고체 상 추출 카트리지를 활용한 효율적인 탄소-11 방사성 표지 기술로 PET 트레이서를 합성하는 방법입니다. 이 기법은 방사화학적 순도를 높이고 합성 시간을 단축하며 GMP 규정 준수를 용이하게 합니다.

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이 연구는 부분적으로 보조금에 의해 지원 되었다 18-05 캐나다의 알 츠 하이 머 학회에서 (A. K.에 대 한) 그리고 건강 캐나다에서 지원 으로 뇌 캐나다 재단. 저자는 의학의 맥길 대학 학부를 인정하고 싶습니다, 몬트리올 신경 학회와 맥코넬 뇌 이미징 센터는이 작품의 지원을 위해. 또한 모니카 라카투스-사모일라 부인에게 품질 관리 절차에 도움을 주신 것에 대해 감사드리며, 장 폴 수시 박사와 가산 마사웨 박사는 방사성 동위원소와 방사성 화학 시설에 접근할 수 있게 해 주었습니다.

1. 버퍼 및 용리산의 준비
<ol><li>100 mL의 물에 2.72 g의 아세테이트 트리하이드레이트 나트륨을 용해하여 0.2M 나트륨 아세테이트 용액 (용액 A)을 준비하십시오.</li>
	<li>11.4 mL의 빙하 아세트산을 물 1 L에 용해하여 0.2 M 아세트산 용액 (용액 B)을 준비하십시오.</li>
	<li>용액 A의 50 mL을 450 mL의 용액 B와 결합하여 버퍼 레퍼런스센터(15)에따라 pH 3.7(buffer 1)에서 아세테이트 버퍼를 준비한다. pH 스트립 또는 pH 측정기로 버퍼의 pH를 확인합니다.</li>
	<li>절대 에탄올 12.5 mL과 87.5 mL의 버퍼 1을 결합하여 100 mL 병에 12.5 % 수성 EtOH 용액 (세척 1)을 만듭니다.</li>
	<li>절대 에탄올 15mL와 85 mL의 버퍼 1을 결합하여 100 mL 병에 15 % 수성 EtOH 용액 (세척 2)을 만듭니다.</li>
	<li>절대 에탄올 5mL와 5 mL의 버퍼 1을 결합하여 50% 수성 EtOH 용액(최종 용리액)을 만들고 이 용액의 2.5 mL을 10 mL 주사기에 그립니다.</li>
</ol>2. 전구체를 카트리지에 적용
<ol><li>10 mL의 물을 통과한 다음 tC18 카트리지를 통해 5 mL의 아세톤을 통과하여 사전 컨디셔닝합니다.</li>
	<li>1 분 동안 50 mL / min에서 질소 스트림으로 카트리지를 건조.</li>
	<li>무수 아세톤의 1 mL에 전구체 6-OH-BTA-0 의 2 mg을 용해.</li>
	<li>Luer-tip 250 μL 정밀 유리 주사기를 아래쪽으로 잡고 전구체 용액의 100 μL과 액체 위에 50 μL의 에어 쿠션을 인출합니다. 바늘을 제거하고 천천히 아래로 플런저를 밀어 여성 끝에서 tC18 카트리지에 전구체 용액을 적용합니다. 더 이상 솔루션을 밀어하지 마십시오!</li>
</ol>3. 자동 합성을 위한 매니폴드 설정
<ol><li>합성 모듈상에서 표준 5포트 일회용 매니폴드를 고정하고 아래 그림 2 및 단계 3.2 - 3.5에 따라 조립합니다. 참고: 아세톤 내성 매니폴드를 사용하는 것이 좋습니다(재료 표참조).</li>
	<li>포트 1에는 두 개의 위치가 있습니다. 수평 입구를 20mL 주사기가 장착된 자동 디스펜서에 연결합니다. 수직 입구를 세척 1로 병에 연결합니다.</li>
	<li>[11C]CH3 OTf를 생성하는 모듈의 출력을 매니폴드의 포트 2에 연결합니다.</li>
	<li>포트 3과 4 사이에 전구체 6-OH-BTA-0이 장착된 tC18 카트리지를 설치합니다.</li>
	<li>포트 5에는 두 개의 위치가 있습니다. 수평 콘센트를 200mL 이상 보관해야 하는 폐병에 연결합니다. 멸균 필터를 통해 트레이서 수집을 위해 수직 출구를 멸균 바이알에 연결합니다.</li>
</ol>4.[11C]PiB의 방합성
주의: 방사성 동위원소와 관련된 모든 조작은 방사성 물질로 작업할 수 있는 적절한 교육을 받은 직원이 납 보호 핫 셀에서 수행해야 합니다. 참고: 이 프로토콜은 방사화학 모듈을 사용하여 [11 C]CH3 OTf로의 전환 및사이클로트론에서[11C]CO2의 생산의 세부 사항을 다루지 않는다. 이러한 절차는 방사성 화학 실험실의 개별 장비에 따라 달라지며 이 프로토콜의 범위를 벗어납니다. 우리의 PET 센터는 가스에 N2/O 2 가스 혼합물 (99.5:0.5)와 14N (p,α) 11 C 핵 반응을통해 [11C]CO2의 화학 형태로 탄소11을생산하는 IBA 사이클로트론이 장착되어 있습니다. 표적, 및[11C]CH3 I의생산을 위한 시판되는 모듈은 "건조 방법"(촉매 환원[11C]CH4 및 라디칼 이오디네이션)을 통해 한다. 【11C 】 CH3OTf는[11C]CH3 I를 20 mL/min에서 175°C로 가열된 은 삼중팽창 컬럼위에 통과시킴으로써 제조된다.
<ol><li>[11C]CH3OTf를 포트 2를 통해 매니폴드에 전달하고[11C]CH3OTf 모듈에 의해 조절된 20 mL/min 출력 흐름에서 로드된 tC18 카트리지를 통과하고, 포트 3과 4를 통해 폐기물 병에 그림 2A.</li>
	<li>모든 방사능이 카트리지 홀더 뒤의 방사능 검출기에 의해 모니터링되는 tC18 카트리지에 전송되고 트랩되면 포트 2를 닫아 가스의 흐름을 중지합니다. 카트리지가 2분 동안 앉아 서 서 반응을 완료 합니다.</li>
	<li>그림 2B에도시된 바와 같이 100 mL 병에서 100 mL 병에서 포트 1을 통해 디스펜서 주사기로 19 mL의 세척 1용액(단계 1.4참조)을 인출한다.</li>
	<li>도 2C에표시된 대로 포트 3과 4를 통해 tC18 카트리지를 통해 디스펜서에서 세척 1 8.5 mL을 분배하고 50 mL / min에서 폐병에 분배하십시오. 분리 효율을 떨어뜨릴 수 있기 때문에 매니폴드에 기포가 없는지 확인합니다.</li>
	<li>4.3단계와 4.4번을 4회 반복하여 매번 18.5 mL의 세척 용액을 인출하고 분배합니다. tC18을 통과한 세척 1 용액의 총 부피는 92.5 mL; 그러나, 사용되는 특정 합성 모듈에 따라 90- 100 mL 범위 내에서 달라질 수 있다.</li>
	<li>포트 1의 입력 라인을 세척 1에서 세척 2 용액으로 전환합니다(1.5단계 참조).</li>
	<li>4.3단계와 4.4번을 세 번 반복하여 매번 18.5 mL의 세척 2용액을 인출하고 분배합니다. tC18을 통과한 세척 2 용액의 총 부피는 55.5 mL입니다. 그러나, 사용되는 특정 합성 모듈에 따라 50- 60 mL 범위 내에서 달라질 수 있다.</li>
	<li>그림 2D에표시된 대로 밸브 5를 최종 바이알쪽으로 전환합니다. 디스펜서에서 라인을 분리하고 최종 용리액 의 2.5 mL을 포함하는 10 mL 주사기에 연결하십시오 (50 % 수성 EtOH, 단계 1.6 참조) 및 공기 7.5 mL.</li>
	<li>주사기를 아래쪽으로 잡고, 최종 용리액 용액(2.5mL)을 수동으로 밀어내고, 그 다음에 공기(7.5 mL)를 포트 3과 4를 통해 tC18 카트리지를 통과하고 그림과 같이 멸균 필터를 통해 트레이서 수집을 위한 멸균 바이알로 2D.</li>
	<li>빈 주사기를 분리하고 멸균 인산완충액 10mL를 함유한 10mL 주사기를 연결하고(레시피는 다를 수 있으므로 포함되지 않음) 전술한 바와 같이 tC18 카트리지를 통해 전체 부피를 멸균 바이알에 밀어 넣습니다(그림2D ). 주사기를 분리하고 동일한 주사기를 사용하여 10mL의 공기로 라인을 세척합니다.</li>
	<li>최종 트레이서 제제의 0.7 mL을 철회하고 품질 관리 절차 (0.1 mL), 세균 내독소 테스트 (0.1 mL) 및 멸균 (0.5 mL)에 대한 샘플을 수집합니다.</li>
</ol>5. 품질 관리 절차
주의: 방사성 추적기의 각 배치는 인간 또는 동물 대상체로 투여하기 위해 PET 이미징 부위에 방출되기 전에 적절한 품질 관리 절차(QC)를 거쳐야 합니다. 이 원고의 저자는 지역 보건 당국 규정과 다른 센터에서 생산 된 방사성 추적기의 준수에 대한 책임을지지 않습니다.
<ol><li>제형의 잔류 용매 함량 및 pH뿐만 아니라 추적자의 방사성 화학적 정체성 (RCI), 방사성 화학 적 순도 (RCP), 화학 적 순도 및 대구치 활성에 대한 테스트를 포함해야하는 시험판 QC 절차를 수행하십시오.</li>
	<li>UV(350nm에서 모니터링) 및 방사능 검출기 및 역위상 컬럼이 장착된 분석 HPLC 시스템을 통해 RCI, RCP, 화학적 순도 및 대구치 활성을 결정합니다. 6-OH-BTA-0 및 6-OH-BTA-1의 유지 시간을 결정하고 각 화합물의 함량을 정량화하기 위해 계측기를 보정합니다.</li>
	<li>모세관 컬럼이 장착된 분석 가스 크로마토그래피 시스템을 통해 잔류 용매 함량을 결정합니다. 아세톤과 에탄올의 유지 시간을 결정하고 각 용매의 함량을 정량화하기 위해 계측기를 보정합니다.</li>
	<li>적합한 카트리지가 장착된 카트리지 리더기를 사용하여 세균 내독소 테스트를 수행합니다.</li>
	<li>세균 성장의 부재를 보장하기 위해 합성 후 적어도 14 일 샘플의 멸균 분석을 수행하거나 지역 보건 당국에 의해 공인 된 실험실에 멸균 샘플을 보냅니다.</li>
</ol>

<ol><li>Langstrom, B., Lundqvist, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+preparation+of+11C-methyl+iodide+and+its+use+in+the+synthesis+of+11C-methyl-L-methionine%5BTitle%5D)+AND+%22The+International+journal+of+applied+radiation+and+isotopes%22%5BJournal%5D)">The preparation of 11C-methyl iodide and its use in the synthesis of 11C-methyl-L-methionine.</a> The International journal of applied radiation and isotopes. 27 (7), 357-363 (1976).</li>
<li>Larsen, P., Ulin, J., Dahlstrøm, K., Jensen, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+%5B11C%5Diodomethane+by+iodination+of+%5B11C%5Dmethane%5BTitle%5D)+AND+%22Applied+radiation+and+isotopes%22%5BJournal%5D)">Synthesis of [11C]iodomethane by iodination of [11C]methane.</a> Applied radiation and isotopes. 48 (2), 153-157 (1997).</li>
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<li>Wilson, A. A., Garcia, A., Jin, L., Houle, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiotracer+synthesis+from+%5B%2811%29C%5D-iodomethane%3A+a+remarkably+simple+captive+solvent+method%5BTitle%5D)+AND+%22Nuclear+medicine+and+biology%22%5BJournal%5D)">Radiotracer synthesis from [(11)C]-iodomethane: a remarkably simple captive solvent method.</a> Nuclear medicine and biology. 27 (6), 529-532 (2000).</li>
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<li>Jewett, D. M., Ehrenkaufer, R. L., Ram, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+captive+solvent+method+for+rapid+radiosynthesis%3A+application+to+the+synthesis+of+%5B1-%2811%29C%5Dpalmitic+acid%5BTitle%5D)+AND+%22The+International+journal+of+applied+radiation+and+isotopes%22%5BJournal%5D)">A captive solvent method for rapid radiosynthesis: application to the synthesis of [1-(11)C]palmitic acid.</a> The International journal of applied radiation and isotopes. 36 (8), 672-674 (1985).</li>
<li>Watkins, G. L., Jewett, D. M., Mulholland, G. K., Kilbourn, M. R., Toorongian, S. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+captive+solvent+method+for+rapid+N-%5B11C%5Dmethylation+of+secondary+amides%3A+application+to+the+benzodiazepine%2C+4%27-chlorodiazepam+%28RO5-4864%29%5BTitle%5D)+AND+%22International+journal+of+radiation+applications+and+instrumentation.+Part+A%2C+Applied+radiation+and+isotopes%22%5BJournal%5D)">A captive solvent method for rapid N-[11C]methylation of secondary amides: application to the benzodiazepine, 4'-chlorodiazepam (RO5-4864).</a> International journal of radiation applications and instrumentation. Part A, Applied radiation and isotopes. 39 (5), 441-444 (1988).</li>
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<li>Lodi, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reliability+and+reproducibility+of+N-%5B11C%5Dmethyl-choline+and+L-%28S-methyl-%5B11C%5D%29methionine+solid-phase+synthesis%3A+a+useful+and+suitable+method+in+clinical+practice%5BTitle%5D)+AND+%22Nuclear+Medicine+Communications%22%5BJournal%5D)">Reliability and reproducibility of N-[11C]methyl-choline and L-(S-methyl-[11C])methionine solid-phase synthesis: a useful and suitable method in clinical practice.</a> Nuclear Medicine Communications. 29 (8), 736-740 (2008).</li>
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<li>Ametamey, S. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiosynthesis+and+preclinical+evaluation+of+11C-ABP688+as+a+probe+for+imaging+the+metabotropic+glutamate+receptor+subtype+5%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Nuclear+Medicine%22%5BJournal%5D)">Radiosynthesis and preclinical evaluation of 11C-ABP688 as a probe for imaging the metabotropic glutamate receptor subtype 5.</a> Journal of Nuclear Medicine. 47 (4), 698-705 (2006).</li>
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</ol>

저자는 그들이 경쟁 적인 재정적 이익이 없다고 선언합니다.

플로베타피르, 플로르베타벤 및 플루메타몰과 같은 18개의F 라벨이 부착된 PET 트레이서의 최근 출현 및 FDA 승인에도불구하고[11C]PiB는 빠른 뇌 섭취와 낮은 비특이성 으로 인해 아밀로이드 이미징을 위한 골드 표준 트레이서로 남아 있습니다. 바인딩. 현재 이 트레이저는 습식 화학16을 통해 합성되거나 "드라이 루프" 접근법4,17을사용하여 합성된다. 두 방법 모두 HPLC 정제를 요구하고 수성 에탄올에서 재제형이 필요하며, 이는[11C]CH3OTf로부터 시작하여 약 20-30분이 소요된다. 고체 상에 대한 이전 보고서의 일부에 의해 영감을 11C-메틸화 기술과[11C]PiB의 임상 중요성, 우리는 저렴한 일회용 고체 상 추출을 사용하여이 추적자...

양전자 방출 단층 촬영 (PET)은 생화학 적 과정, 신호 및 변형의 생체 시각화를 가능하게하기 위해 생물학적 활성 분자에 부착 된 동위원소의 방사성 붕괴를 감지하는 데 의존하는 분자 이미징 양식입니다. . 탄소 11 (t1/2 = 20.3 분)은 유기 분자가 풍부하고 짧은 반감기로 인해 PET에서 가장 일반적으로 사용되는 방사성 동위 원소 중 하나이며 동일한 인간 또는 동물 대상체에 대해 동일한 날에 여러 추적기를 투여 할 수 있습니다. 방사선 부담을 줄입니다. 이 동위원소로 표지된 많은 트레이서는 임상 연구 및 생체 내 PET 이미징을 위한 기본 건강 연구에 사용되며, 생물학적으로 관련된D2/D3 수용체에 대한[11C]raclopride,[11C] 아밀로이드 플라크에 대한 PiB,[11C]PBR28 트랜스로케이터 단백질-단지 몇 가지 이름을 지정합니다.
탄소-11 표지 PET 추적기는 주로 -OH(알코올, 페놀 및 카르복실산), -NH(아민 및 아미드) 또는 -SH(티올) 그룹을 함유하는 비방사성 전구체의 11C-메틸화를 통해 생산됩니다. 간략하게, 동위원소는[11C]CO2의 화학적 형태로 14N(p,α)11C핵 반응을 통해 사이클로트론의 가스 표적에서 발생된다. 후자는 젖은 화학 (LiAlH4로 [11C]CH3OH로 감소)를 통해 [11C]CH3 I)로 변환된 후HI로 담금질하거나 1 또는 건조합니다. 화학([11C]CH4에 촉매 환원 후 분자 I2를가진 급진적 인 이오디네이션2) 【11C 】 CH3는 실버 트라이플랫 컬럼3을통해 전달함으로써 보다 반응성 11C-메틸트리플랫([11 C]CH3OTf))으로 더 변환될 수 있다. 11C-메틸화는 유기 용매에서 비방사성 전구체의 용액으로 방사성 가스를 버블링하거나 보다 우아한 포로 용매 "루프" 방법4,5를 통해 수행된다. 11C-추적자는 HPLC를 통해 정제되고 생체 적합성 용매로 재조화되고 인간 피험자에게 투여되기 전에 멸균 필터를 통과합니다. 이러한 모든 조작은 탄소 11의 짧은 반감기를 감안할 때 빠르고 신뢰할 수 있어야 합니다. 그러나 HPLC 시스템을 사용하면 트레이서와 생산 시간의 손실이 크게 증가하고 종종 독성 용매의 사용이 필요하고 자동화가 복잡해지고 때로는 실패한 합성으로 이어집니다. 또한 반응기와 HPLC 컬럼의 세척이 필요하면 후속 트레이서 배치의 합성 사이의 지연이 연장되고 방사선에 대한 인력의 노출이 증가합니다.
불소-18(t1/2 = 109.7분)의 방사성 화학은 다른 널리 사용되는 PET 동위원소로, 최근 HPLC 정제의 필요성을 없애주는 카세트 기반 키트의 개발을 통해 발전되었습니다. 고체 상 추출 (SPE) 카트리지를 채택함으로써,이 완전히 일회용 키트는[18F] FDG,[18F] FMISO,[18F] FMC 등을 포함하여 18F-추적기의 신뢰할 수있는 일상적인 생산을 허용, 짧은 합성 인력 의 참여감소 및 장비 유지 보수를 최소화할 수 있습니다. 탄소-11이 PET 이미징에서 덜 인기 있는 동위원소로 남아 있는 이유 중 하나는 11C-tracers의 일상적인 생산을 위한 유사한 키트의 부족입니다. 이들의 개발은 합성 신뢰성을 크게 향상시키고, 방사성 화학 수율을 증가시키고, 생산 모듈의 자동화 및 예방 유지 보수를 단순화할 것입니다.
현재 사용 가능한 생산 키트는 반응되지 않은 방사성 동위원소, 전구체 및 기타 방사성 및 비방사성 부산물에서 방사성 추적자를 분리하기 위해 HPLC 기둥 대신 저렴한 일회용 SPE 카트리지를 활용합니다. 이상적으로, 방사성 라벨링 반응은 또한 동일한 카트리지에서 진행; 예를 들어,[18F]의디메틸아미노에탄올을 기체로[18F]CH2BrF를 전립선암 이미징 PET 트레이서[18F]의 생산에서 양이온 교환 수지 카트리지에서 발생 6. 카트리지에 여러 11C 추적기의 방사성 라벨링에 대한 유사한 절차가보고되었지만7,8 및[11C]콜린9의 방사성 합성에 특히 강력해졌습니다. 및[11C]메티오닌(10)은, 이들 예는 전구체로부터의 분리가 종종 필요하지 않은 종양학적 PET 트레이서에 한정된 채로 남아 있다. 우리는 최근에[11C]CH3I11 및 후속 11C-메틸화의 생산을위한"[11C]키트"의 개발뿐만 아니라 고체 상 지원 합성12의 개발을보고우리의 노력에 11C-추적기의 일상적인 생산을 단순화합니다. 여기서, 우리는 2003년에 처음 개발되었을 때 알츠하이머병(AD) 이미징 분야에 혁명을 일으킨 Aβ 이미징용 방사선 추적기인[11C]PiB의 고체 상 지원 방사성 합성의 예를 사용하여 우리의 진전을 보여주고자 합니다. 그림 1) 13,14. 이 방법에서, 휘발성[11C]CH3OTf(bp 100°C)는 일회용 카트리지의 수지에 증착된 6-OH-BTA-0 전구체를 통해 전달된다. PET트레이서[11C]PiB는 생체 적합성 수성 에탄올과 카트리지로부터 용출에 의해 전구체 및 방사성 불순물로부터 분리된다. 또한, 원격으로 작동하는 방사성 화학 합성 모듈과 일회용 카세트 키트를 사용하여[11C]PiB 방합성의 이 방법을 자동화했습니다. 특히 표준 20mL 일회용 플라스틱 주사기, 가스 흐름 컨트롤러, 진공 펌프 및 게이지에 맞는 주사기 드라이브(디스펜서)가 장착된 20밸브 방사성 화학 모듈에 이 방사능 합성을 구현했습니다. 이 방법의 단순성으로 인해, 우리는 카세트 기반 또는 고정 밸브가 장착 된 대부분의 상업적으로 사용할 수있는 자동화 된 신디사이저로 수정 할 수 있다고 확신합니다. 이 고체 위상 지원 기술은[11C]PiB 생산을 우수 제조 관행(GMP) 규정을 준수하고 합성 신뢰성을 향상시킵니다. 여기에 설명된 기술은 또한 방사성 합성에 필요한 전구체의 양을 감소시키고, "녹색" 생체 적합성 용매만을 사용하고 연속생산 배치 사이의 시간을 감소시킨다.

<table><tbody><tr><td>6-OH-BTA-0</td><td>ABX 고급 생화학 화합물</td><td>5101</td><td>[11C]PiB의 비방사성 전구체</td></tr><tr><td>6-OH-BTA-1</td><td>ABX 고급 생화학 화합물</td><td>5140</td><td>[11C]PiB</td></tr><tr><td>Agilent 1200 HPLC 시스템</td><td>Agilent Agilent</td><td>1200</td><td>분석 HPLC 시스템</td></tr><tr><td>에탄올 절대</td><td>상업용 알코올</td><td>432526</td><td></td></tr><tr><td>Hamilton 주사기(luer-tip, 250 &micro; L)</td><td>Hamilton</td><td>HAM80701</td><td></td></tr><tr><td>MZ Analytical PerfectSil 120</td><td>MZ-Analysentechik GmbH</td><td>MZ1440-100040</td><td>분석 HPLC 컬럼</td></tr><tr><td>Perkin Elmer Clarus 480 GC 시스템</td><td>Perkin Elmer</td><td>Clarus 480</td><td>가스 크로마토그래프</td></tr><tr><td>폴리카보네이트 매니폴</td>드 <td>Scintomics</td><td>ACC-101</td><td>합성 매니폴드</td></tr><tr><td>Restek MTX-Wax 컬럼(30m, 0.53mm)</td><td>Restek</td><td>70625-273</td><td>분석용 GC 컬럼</td></tr><tr><td>Scintomics GRP 모듈</td><td>Scintomics</td><td>Scintomics GRP</td><td>자동 합성 장치</td></tr><tr><td>Sep-Pak tC18 Plus</td><td>Waters</td><td>WAT020515</td><td>고체상 추출 카트리지</td></tr><tr><td>내용제성 매니폴드</td><td>Scintomics</td><td>ACC-201</td><td>합성 매니폴드</td></tr><tr><td>척추 바늘</td><td>BD</td><td>405181</td><td></td></tr><tr><td>멸균 연장선</td><td>B. Braun</td><td>8255059</td><td></td></tr><tr><td>멸균 필터</td><td>Millipore</td><td>SLLG013SL</td><td></td></tr><tr><td>멸균 바이알(20mL)</td><td>Huayi</td><td>SVV-20A</td><td></td></tr><tr><td>멸균수</td><td>Baxter</td><td>JF7623</td><td></td></tr><tr><td>Synthra MeIplus Research</td><td>Synthra</td><td>MeIplus Research</td><td>[11C]CH3I/[11C]CH3OTf 모듈</td></tr><tr><td>주사기(10mL)</td><td>BD</td><td>309604</td><td></td></tr><tr><td>주사기(1mL)</td><td>BD</td><td>309659</td><td></td></tr><tr><td>주사기(20mL)</td><td>B. Braun</td><td>4617207V</td><td>디스펜서 주사기</td></tr><tr><td>벤트 필터</td><td>Millipore</td><td>TEFG02525</td><td></td></tr></tbody></table>

pet 트레이서 생산을 위한 고체 상 11c-메틸화, 정제 및 제형

Solid Phase 11C-Methylation, Purification and Formulation for the Production of PET Tracers

양전자 방출 단층 촬영에 사용되는 방사성 추적기의 일상적인 생산 (PET) 주로 방사성 신디톤용액에 비 방사성 전구체와 반응 젖은 화학에 의존. 이러한 접근법은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 트레이서의 정제를 필요로 하고 인간 투여를 위한 생체 적합성 용매에서 재제형이 뒤따릅니다. 우리는 최근 합성, 정화 및 일회용 "3-in-1"단위로 고체 상 카트리지를 활용하여 탄소 11 표지 PET 방사성 의약품의 고효율 합성을위한 새로운 11C-메틸화 접근법을 개발했습니다. 트레이서의 재구성. 이 접근법은 예비 HPLC의 사용을 없애고 전사 라인과 방사성 붕괴로 인한 트레이서의 손실을 줄입니다. 또한 카트리지 기반 기술은 합성 신뢰성을 향상시키고 자동화 프로세스를 단순화하며 GMP(우수 제조 관행) 요구 사항을 준수합니다. 여기에서, 우리는 PET 추적자 피츠버그 화합물 B([11C]PiB)의 생산의 예에 이 기술을 보여줍니다, 인간의 두뇌에 있는 아밀로이드 플라크를 위한 생체 내 화상 진찰 에이전트에 있는 금 본위제.

[11C]PiB의 전형적인 방사성 합성을 요약하기 위해, 기체[11C]CH3 OTf는 먼저 전구체의 용액으로 미리 로드된 tC18 카트리지를 통과한다(도1). 반응 혼합물의 분리는 다음과 같이 수성 에탄올 용액을 가진 연속적인 용출에 의해 달성된다. 먼저, 12.5% EtOH는 대부분의 미반응[11C]CH3OTf 및 6-OH-BTA-0을 용해시키고, 15% EtOH는 잔류 불순물을 안아 내고, 마지막으로 50% 에탄올 용액은 원하는[11C]PiB를 멸균 바이알로 용해시낸다. 트레이저는 멸균 인산염 버퍼로 희석되고 PET 이미징 부위로 방출되기 전에 엄격한 QC 절차를 거칩니다. 투여에 적합한[11C]PiB배치의 전형적인 분석적 HPLC UV 및 방사능 크로마토그램은 <strong c...

당사는 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 대한 임상적으로 관련된 추적기를 생산하기 위해 효율적인 탄소 11 방사성 라벨링 기술을 보고합니다. 11세 C-메틸화제는 전구체와 연속용출로 미리 로드된 카트리지를 통과하여 높은 방사성 화학적 수율에서 화학적 및 방사성 화학적으로 순수한 PET 트레이서를 제공합니다.

PET 트레이서 생산을 위한 고체 상 11C-메틸화, 정제 및 제형

Routine production of radiotracers used in positron emission tomography (PET) mostly relies on wet chemistry where the radioactive synthon reacts with a ...

Carbon-11은 유기 분자의 풍부와 20 분의 짧은 반감기 때문에 양전자 방출 단층 촬영에서 가장 널리 사용되는 방사성 동위원소 중 하나입니다. 이 비디오에서는 고체 위상 추출 카트리지를 사용하여 효율적인 탄소-11 방사성 라벨링 기술을 보여줍니다. 기존의 방법에 비해 카트리지 기반 기술은 HPLC의 사용을 없애고, 방사능 시간을 단축하고, 합성 신뢰성을 향상시키고, 자동화 프로세스를 단순화하며, 좋은 제조 관행인 GMP를 준수합니다.카트리지 기반 기술은 알츠하이머 병으로 고통받는 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크의 생체 내 이미징에 사용되는 PET 추적자 인 C11 PiB의 방사선 합성에서 여기에서 입증됩니다. 최근에는 대사트로피 글루타민산체 수용체 5형뿐만 아니라 다른 탄소-11 라벨 트레이서의 이미징을 위한 PET 트레이서인 C11 ABP688의 방사합성에 3-in-1 기술을 적용했습니다. 아세트산의 0.2-어금니 450밀리리터를 0.2-해저 용액의 50밀리리터와 아세테이트 나트륨의 0.2-어금니 를 결합하여 pH 3.7에서 아세테이트 버퍼를 완충제로 준비합니다.pH 스트립 또는 pH 미터로 버퍼의 pH를 확인합니다. 그런 다음 절대 에탄올 12.5 밀리리터와 아세테이트 버퍼 87.5 밀리리터를 100밀리리터 병에 결합하여 12.5%의 수성 에탄올 용액을 세척용으로 만듭니다. 절대 에탄올 15밀리리터와 아세테이트 버퍼 85밀리리터를 100밀리리터 병에 담아 세척 2개로 15%의 수성 에탄올 용액을 만듭니다.절대 에탄올 5밀리리터와 아세테이트 버퍼 5밀리리터를 결합하여 50%의 수성 에탄올 용액을 최종 용액으로 만들고 이 솔루션의 2.5 밀리리터를 10밀리리터 주사기로 그립니다. tC18 카트리지를 조건부로 삼기위해 주사기를 사용하여 10 밀리리터의 물을 전달하고 5밀리리터의 아세톤이 카트리지를 통과합니다. 1분 동안 분당 50 밀리리터에서 질소 스트림으로 카트리지를 건조시다.Eppendorf 튜브에서, 전구체 6-OH-BTA-0의 2 밀리그램을 무수아 아세톤의 1 밀리리터에 녹입니다. Luer-tip, 250 마이크로리터, 정밀 유리 주사기를 아래쪽으로 잡고 전구체 용액의 100 마이크로리터를 철회한 다음 50 마이크로리터의 에어 쿠션을 인출합니다. 바늘을 제거하고 주사기를 눌러 주사기의 용액 위에 공기 쿠션이 있는지 확인합니다.전구체 용액을 여성 끝에서 tC18 카트리지에 천천히 플런저를 아래로 밀어 내립니다. 더 이상 공기를 밀어하지 마십시오. 합성 모듈에서 표준 5포트 일회용 매니폴드 매니폴드를 안전하고 조립합니다.포트 1에는 두 개의 위치가 있습니다. 수평 입구를 20밀리리터 주사기가 장착된 자동 디스펜서에 연결합니다. 수직 입구를 병에 연결하여 세척합니다.C11 메틸 트리플랫을 생성하는 모듈의 출력을 매니폴드 2개를 포트합니다. 포트 3과 4 사이에 전구체 6-OH-BTA-0으로로드된 tC18 카트리지를 설치합니다. 포트 5에는 두 개의 위치가 있습니다.수평 콘센트를 폐병과 수직 콘센트에 연결하여 멸균 필터를 통해 트레이서 수집을 위한 멸균 바이알에 연결합니다. 납 차폐 된 핫 셀에서 Teflon 라인을 사용하여 포트 2를 통해 매니폴드에 C11 메틸 트리플랫을 전달하고 분당 출력 흐름 20 밀리리터에서로드 된 tC18 카트리지를 통과하십시오. C11 메틸 트리플랫 모듈은 포트 3및 4를 통해 폐기물 병으로의 흐름을 조절합니다.방사능 검출기에 의해 모니터링되는 모든 방사능이 tC18 카트리지에 옮겨지고 갇히면 포트 2를 닫아 가스의 흐름을 중지하십시오. 카트리지가 2분 동안 앉아서 반응을 완성하게 합니다. 그런 다음 포트 1을 통해 100 밀리리터 병에서 분당 100 밀리리터로 19 밀리리터의 세척용액을 인출합니다.18.5 밀리리터의 세척용 액액을 디스펜서에서 tC18 카트리지를 통해 포트 3과 4개를 통해 분당 50밀리리터로 폐기물 병에 넣습니다. 분리 효율을 떨어뜨릴 수 있기 때문에 매니폴드에 기포가 없는지 확인합니다. 철회 및 디스펜싱을 매번 18.5 밀리리터의 세척한 용액과 총 92.5밀리리터가 tC18을 통과하여 4회 반복합니다.포트 1의 입력 라인을 세척 1개에서 2개로 전환합니다. 인출 및 디스펜싱을 18.5 밀리리터의 세척 2개의 용액과 tC18을 통과하는 총 55.5 밀리리터의 총 부피를 반복합니다. 최종 바이알을 향해 밸브 5를 토글.디스펜서에서 라인을 분리하고 최종 용광액의 2.5 밀리리터와 7.5 밀리리터의 공기가 포함된 10밀리리터 주사기에 연결합니다. 주사기를 아래쪽으로 잡고, 최종 용액을 수동으로 밀어 내고, 최종 용액을 수동으로 밀어 내고, 3번과 4번 포트를 통해 tC18 카트리지를 통해 공기를 밀어내고 멸균 필터를 통해 트레이서 수집을 위한 멸균 바이알로 밀어 넣습니다. 주사기를 멸균 인산염 버퍼의 10 밀리리터를 포함하는 것으로 전환하고 tC18 카트리지를 통해 전체 부피를 멸균 바이알로 밀어 넣습니다.주사기를 분리하고 동일한 주사기를 사용하여 10 밀리리터의 공기로 라인을 플러시합니다. 1 밀리리터 주사기를 사용하여, 시험 판상 품질 관리 절차, 세균 성 내독소 테스트 및 불임 검사를 위한 견본을 철회하십시오. 시험방출 품질 관리 절차를 수행하기 위해 먼저 UV 방사능 검출기 및 반전 상열이 장착된 분석 HPLC 시스템에 의해 추적자의 방사성 화학적 정체성, 방사성 화학 순도, 화학 순도 및 어금니 활성을 결정합니다.6-OH-BTA-0 및 6-OH-BTA-1의 보존 시간을 결정하고, 각 화합물의 함량을 정량화하기 위해 계측기를 보정한다. 모세관 기둥이 장착된 분석 가스 크로마토그래피 시스템에 의해 잔류 용매 함량을 결정한다. 아세톤 및 에탄올의 보존 시간을 결정하고 계측기를 보정하여 각 용매의 함량을 정량화합니다.이 연구는 C11 메틸 트리플랫을 가진 6-OH-BTA-0 전구체의 C11-메틸화에 의한 C11 PiB의 방사선 합성을 수행하였다. C11 PiB의 품질 관리 분석 HPLC는 방사성 화학 순도가 98%였으며 UV 크로마토그램의 6-OH-BTA-0 전구체 및 6-OH-BTA-1 트레이서 피크의 보유 시간은 각각 3.6 분 과 5.9 분이었다. UV 미량의 분석은 다른 비방사성 불순물이 없는 경우 허용 가능한 1.3 마이크로그램 의 허용 한계 보다 낮은 잔류 전구체 농도를 나타낸다.이는 추적자의 방사성 화학적 및 화학적 순도가 임상 PET 연구에 허용된다는 것을 나타냅니다. 6-OH-BTA-0 전구체 양을 0.1 밀리그램에서 0.3 밀리그램으로 증가시켜 방사성 화학적 수율은 18.1%에서 32.1%로 개선되어 최종 제품에서 전구체의 약간 높은 양을 희생하였다. 이 기술은 전구체와 방사성 라벨이 부착된 제품 간의 극성에 적합한 차이를 가진 많은 다른 시스템에 적용되어야 합니다.방사성 동위원소와 관련된 모든 조작은 방사성 물질을 처리하기에 충분한 훈련을 가진 인력에 의해 납 차폐 된 뜨거운 세포에서 수행되어야합니다.

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Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

우리는 [ 18 F] 3F4AP의 반자동 방사 화학 합성과 품질 관리 절차를 입증합니다.

자동 방사 화학 합성 [<sup&gt; 18</sup&gt; F] 3F4AP : 결절성 탈수 초성 질환 이미지 진단용 PET 트레이서

양전자 방출 단층 촬영 (PET) 이미징 사이트 여러 초기 임상 연구 실험에 관련 된 강력 하 고 다재 다능 한 radiotracer 제조 능력을 필요 합니다. Radiotracer [18F]를 사용 하 여 Clofarabine 예를 들어, 우리 자동화 radiotracer 유연한, 카세트 기반 radiosynthesizer를 사용 하 여 합성 하 고 합성 임상 사용에 대 한 유효성을 검사 하는 방법을 보여 줍니다.

양전자 방출 단층 촬영 (PET) Radiotracer 합성 프로토콜의 임상 생산을 위한 자동화

여기서, 우리는[11C]SNAP-7941의 완전 자동화된 방사성 라벨링 및 P-gp 발현 및 비발현 세포에 대한 이 PET-추적자의 실시간 역학의 분석을 위한 프로토콜을 나타낸다.

[11C]SNAP-7941의 자동 합성및 실시간 역학 평가의 기술적 측면

양전자 방출 단층 촬영을 위한 불소-18(18F) 표지된 방사성 약제의 종합은 전형적으로 경험의 달을 요구합니다. 방사성 추적자에 통합될 때 실리콘 불소 수용기(SiFA) 모티프는 비용이 많이 드는 장비 및 준비 교육과는 무관한 간단한 18F라벨 링 프로토콜을 가능하게 하며, 필요한 전구체 양을 줄이고 더 온화한 반응 조건을 활용합니다.

18세 양전자 방출 단층 촬영을 위한 실리콘 불소 수용기(SiFA)로 기능화된 방사성 추적기의 F 라벨링

여기에서는 트립토판 대사를 연구하기위한 양전자 방출 단층 촬영 이미징 제 인 1-(2-[18F]Fluoroethyl)-L-트립토판의 방사 합성을 설명하며, 우수한 방사 화학적 수율, 높은 거울상 이성질체 과잉 및 높은 신뢰성을 갖춘 방사선 화학 합성 시스템에서 1 포트, 2 단계 전략을 사용합니다.

1-(2-[18F]플루오로에틸)-L-트립토판의 방사 합성 1-포트, 2단계 프로토콜 사용

이 논문은 새로운 방사성 표지 프로브(즉, 68Ga-표지된 나노바디 NM-02)의 방사선 합성, 제형, 품질 관리 및 이종 이식 모델에서 소동물 PET/CT 이미징에 사용하는 방법에 대해 설명합니다.

68ga 표지 나노 분자의 방사선 합성, 품질 관리 및 소동물 양전자 방출 단층 촬영 이미징

이 프로토콜은 "루프 방법"[11C]메틸화를 통해 4개의 탄소-11 방사성 추적자를 준비하는 자세한 절차를 제시합니다. [11C]ER-176을 3개의 추가 방사성 추적자([11C]MRB, [11C]mHED 및 [11C]PiB)에 대한 데이터와 함께 합성하는 절차를 설명합니다. 루프 방법은 전통적인 반응 용기 [11C] 메틸화에 대한 증가된 방사성 화학적 수율로 효율적인 합성을 제공합니다.

Enhancing Efficiency and Radiolabeling Yields of Carbon-11 Radioligands for clinical research with the loop method(루프 방법을 사용한 임상 연구를 위한 탄소-11 방사성 리간드의 효율성 및 방사성 표지 수율 향상)

시스테인 함유의 올리고 펩타이드의 가스 단계 산성도의 결정은 설명합니다. 실험은 트리플 사중 극자 질량 분석기를 사용하여 수행됩니다. 펩티드의 상대적인 산성도는 충돌에 의한 분리 실험을 사용하여 측정하고 있으며, 양적 산성도가 확장 요리사에게 운동 방법을 사용하여 결정됩니다.

올리고 펩타이드의 가스 단계 산성도의 결정

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구조 연구 생산 이황화 - 안정화 Transmembrane의 펩타이드 단지

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박층 크로마토 그래피 (T​​LC) 분판 및 식물 추출물의 생물학적 검정법은 항균 화합물을 확인하는

배우세요 고체 상 추출 카트리지를 활용한 효율적인 탄소-11 방사성 표지 기술로 PET 트레이서를 합성하는 방법입니다. 이 기법은 방사화학적 순도를 높이고 합성 시간을 단축하며 GMP 규정 준수를 용이하게 합니다.

PET 트레이서 생산을 위한 고체 상 11C-메틸화, 정제 및 제형

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