Name: 합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 하는 약물 조합을 식별 하기 위해 데이터 통합 워크플로우 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-05-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 40 s
Description: 학습하세요 합성 치명적 상호작용을 대상으로 하는 약물 조합을 식별하기 위한 데이터 통합 워크플로우를 사용하는 방법을. 유방암 모델에서 계산적으로 예측된 약물 조합을 실험적으로 검증하여 새로운 항암 치료 전략을 개발합니다.

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데이터 통합 워크플로우 개발을 위한 기금은 보조금 협정 인 nu에 따라 유럽 커뮤니티의 일곱 번째 프레임워크 프로그램에서 획득했습니다. 279113 (OCTIPS). 이 출판물 내의 데이터 적응은 공공 과학 출판 및 영향 저널, LLC에 의해 친절하게 승인되었습니다.

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</ol>

AH와 PP는 대표 결과 섹션에 제시된 결과로 이어지는 분석을 수행할 때 emergentec 바이오 개발 GmbH의 직원이었습니다. MM과 MK는 공개할 것이 없습니다.

우리는 합성 치명적인 상호 작용에 영향을 미치는 약물 조합을 식별 하기 위해 워크 플로우를 설명 했습니다. 이 워크플로우는 모델 유기체로부터의 합성 치명적인 상호 작용에 대한 (i) 데이터, (ii) 인간 정형소의 정보, (iii) 약물 표적 협회에 대한 정보, (iv) 암의 맥락에서 임상 시험에 대한 약물 정보, 과학 문헌에서 추출된 약물 질환 및 유전자 질환 협회의 정보에 대한 (v)의 데이터를 사용합니다. 통합 된 정보는 합성 치명적인 유전자 쌍에 대한 조사 하에 주어진 약물 조합의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 또한, 통합된 데이터는 현재 암의 맥락에서 임상 시험에서 조사 또는 테스트 중인 일련의 약물을 평가하여 가장 관련성이 높은 합성 치명적인 상호 작용을 표적으로 하는 조합을 찾아서 종양 세포 생존에 영향을 미칠 확률이 높다. 마지막으로, 생성된 데이터는 종양 치료를 위해 처음 개발되지 않은 약물로 구성된 약물 조합을 선별하는 데 사용될 수 있으므로 전산 구동 약물 재배치 케이스에 대한 방법을 제공한다.</...

합성 치사성은 1개의 유전자의 손실이 생존에 영향을 미치지 않는 2개의 유전자의 협회를 정의합니다, 그러나 두 유전자의 손실은 세포 죽음으로 이끌어 냅니다. 1946년 도브잔스키가 호모자구돌연변이를사육하여 drosophila의 다양한 표현형을 분석하면서 처음 기술되었다. 실행 가능한 자손을 생산하지 않은 돌연변이, 비록 실행 가능한 자체, 합성 치사 이론의 설립을위한 기초를 설정, 특정 다른 돌연변이와 교차 할 때 치명적인 표현형을 전시. Hartwell과 동료는 이 개념이 인간에 있는 암 치료에 적용될 지도 모르다2. 약리학적으로 자극된 합성 치사성은 돌연변이 유전자의 합성 치명적인 파트너가 약리학적 화합물에 의해 표적으로 할 수 있다는 점을 감안할 때 단 하나의 돌연변이에 의지할 수 있었습니다. 합성 치사성의 약리학적 인유도를 가능하게 하는 첫번째 유전자 쌍은 BRCA (1/2) 및 PARP1이었습니다. PARP1은 DNA 손상을 위한 센서로서 기능하며, 이중 및 단일 DNA 가닥 브레이크, 슈퍼코일 및 크로스오버3의부위에 묶여 있다. BRCA1 및 2는 동종 재조합4를통해 DNA 이중 가닥 휴식의 수리에 중요한 역할을한다. 농부와 동료는 BRCA1/2에 대한 세포 결핍이 PARP 억제에 취약하다는 사실 인정을 간행했습니다, 어떤 세포 독성이 BRCA 야생 형 세포에서 관찰되지 않는 동안5. 궁극적으로, PARP 억제제는 BRCA 결핍 유방 및 난소암6,7의처리를 위해 승인되었습니다. 또한, 약리학적 화합물의 임상 승인으로 이어지는 합성 치사 유전자 쌍은 많은 기대와 최근 암 연구 노력의 주요 영역8.
합성 치명적인 유전자 상호 작용은 과일 파리, C. 예르간 및 효모2를포함하여 다중 유기체에서 모델링되었습니다. RNA 간섭 및 CRISPR/CAS 라이브러리 녹아웃을 포함한 다양한 접근법을 사용하여 최근9년,10,11에서새로운 합성 치명적인 유전자 쌍이 발견되었습니다. CRISPR/CAS와 함께 RNAi의 실험 절차에 대한 프로토콜은 최근 Housden 및 동료12에의해 출판되었다. 한편, 연구원은 또한 합성 치명적인 상호 작용을 식별 하기 위해 haploid 인간 세포에 큰 화면을 실시13,14. 생물학적 네트워크 분석 및 기계 학습과 같은 실리코 방법에서도 합성 치명적인 상호 작용15, 16의발견에 대한 약속을보여주었습니다.
개념적으로, 항 종양 치료의 맥락에서 합성 치명적인 상호 작용을 사용하는 한 가지 접근법은 종양 세포에서 돌연변이 또는 비 기능성 단백질을 식별하는 것입니다, 치료 개입에 대한 약물 목표를 약속 하는 그들의 합성 치명적인 상호 작용 파트너를 만들기. 대부분의 종양 모형의 이질성 때문에, 연구원은 소위 합성 치명적인 허브 단백질을 위한 수색을 시작했습니다. 이러한 합성 치명적인 허브는 종양 샘플에서 돌연변이및 따라서 비 기능 또는 현저하게 다운 규제되는 다수의 합성 치명적인 상호 작용 파트너가 있습니다. 이러한 합성 치명적인 허브를 해결 하는 것은 약물 효능을 증가 또는 vincristine 내성 신경 아 세포종의 맥락에서 예를 들어 표시 될 수 있는 약물 저항을 극복에 약속을 보유17. 합성 치명적인 상호 작용의 개념을 사용 하 여 약물 치료를 향상 시키기 위해 두 번째 접근 은 합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 약물 조합을 식별 하는. 이것은 이미 승인된 단 하나 항종양 치료의 새로운 조합및 종양학의 필드에 그밖 질병 지역에서 약의 재배치로 이끌어 낼 수 있었습니다.
이 문서에서는 합성 치명적인 상호 작용 쌍을 대상으로 하는 약물 조합 목록을 산출하는 단계별 절차를 제시합니다. 이 워크플로우에서, 우리(i)는 BioGRID의 합성 치명적인 상호 작용에 대한 데이터를 사용하고 (ii) Ensembl에서 동종 유전자에 대한 정보, (iii) DrugBank에서 약물 표적 쌍을 검색하고, (iv) ClinicalTrials.gov 질병-약물 협회를 구축하고, (v) 따라서 합성 치명적인 상호 작용을 해결하는 약물 조합세트를 생성한다. 마지막으로, 대표적인 결과 섹션에서 난소와 유방암의 맥락에서 약물 조합을 제공합니다.

<table><tbody><tr><td>BioGRID</td><td>해당</td><td>없음</td><td>thebiogrid.org</td></tr><tr><td>ClinicalTrials.gov</td><td>해당 없음</td><td>해당 없음</td><td>ClinicalTrials.gov</td></tr><tr><td>DrugBank</td><td></td><td>해당 없음</td><td>drugbank.ca</td></tr><tr><td>Ensembl BioMart</td><td>해당 없음</td> 해당 <td>없음</td><td>ensembl.org</td></tr><tr><td>대체 컴퓨터 데이터베이스에 대해서는 원고를 참조하십시오</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>7-AAD</td><td>ebioscience</td><td>00-6993-50</td><td></td></tr><tr><td>AnnexinV-APC</td><td>BD Bioscience</td><td>550474</td><td></td></tr><tr><td>celecoxib</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>PZ0008-25MG</td><td></td></tr><tr><td>CellTiter-Blue Viability Assay</td><td>Promega</td><td>G8080</td><td></td></tr><tr><td>FACS Canto II</td><td>BD Bioscience</td><td>n/a</td><td></td></tr><tr><td>소 태아 혈청</td><td>Fisher Scientific/Gibco</td><td></td><td></td></tr><tr><td>16000044 FloJo Software</td>, <td>FloJo LLC</td>, <td>V10</td><td></td></tr>, <tr><td>McCoy's, 5a 매체, 변성</td><td>, Fisher Scientific/Gibco</td><td>16600082</td><td></td></tr>, <tr><td>페니실린 G/스트렙토마이신 설페이트</td><td>, Fisher Scientific/Gibco</td><td>15140122</td><td></td></tr>, <tr><td>SKBR-3 세포</td>, <td>미국형 배양 컬렉션(ATCC)ATCC,</td> <td>HTB-30</td><td></td></tr>, <tr><td>졸레드론산</td><td>, 시그마-알드리치</td><td>SML0223-50MG</td><td></td></tr><<tr><td>strong> 추가 재료 또는 장비는 요청 시 제공됩니다</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 하는 약물 조합을 식별 하기 위해 데이터 통합 워크플로우

A Data Integration Workflow to Identify Drug Combinations Targeting Synthetic Lethal Interactions

두 유전자 사이의 합성 치명적인 상호 작용은 두 유전자 중 하나를 노크 아웃 세포 생존가능성에 영향을 미치지 않지만 두 합성 치명적인 인터랙터 모두의 노크 아웃이 세포 생존 가능성 또는 세포 사망의 손실로 이어질 때 주어집니다. 가장 잘 연구 된 합성 치명적인 상호 작용은 BRCA1/2와 PARP1 사이, PARP1 억제제는 BRCA1/2 돌연변이 종양환자를 치료 하기 위해 임상 사례에서 사용 되 고. 모형 유기체에 있는 대형 유전 스크린 뿐 아니라 haploid 인간 세포주에서 수많은 추가적인 합성 치명적인 상호 작용 쌍의 확인으로 이끌어 냈습니다, 모두 새로운 종양 치료의 발달에 관심있는 잠재적인 표적이 되고. 한 가지 접근법은 관심있는 종양에서 돌연변이되거나 현저하게 다운 규제되는 합성 치명적인 상호 작용기를 가진 유전자를 치료적으로 표적으로 하는 것입니다. 두 번째 접근법은 합성 치명적인 상호 작용을 해결하는 약물 조합을 공식화하는 것입니다. 이 문서에서는 데이터 통합 워크플로우에 대해 설명하여 합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 하는 약물 조합을 평가하고 식별합니다. 우리는 합성 치명적인 상호 작용 쌍에 사용 가능한 데이터 세트를 사용, homology 매핑 자원, 전용 데이터베이스에서 약물 대상 링크, 관심의 질병 영역에서 임상 시험에서 조사 되는 약물에 대 한 정보. 우리는 또한 난소와 유방암의 맥락에서 약 조합 평가에 우리의 단의 2개의 최근 연구 결과의 중요한 사실 인정을 강조합니다.

우리 그룹은 최근 난소와 유방암의 맥락에서 합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 약물 조합을 식별하기 위해이 원고에 묘사 된 워크 플로우를 적용하는 두 가지 연구를 발표했다24,25. 첫 번째 연구에서는, 우리는 현재 말기 임상 시험에서 시험되는 약물 조합을 평가 (단계 III 및 IV) 또는 합성 치명적인 상호 작용에 미치는 영향에 관한 난소암 환자를 치료하기 위해 임상 사례에 이미 사용되고. 또한, 우리는 현재 임상 시험에서 시험되지 않는 약 조합을 확인했습니다 그러나 합성 치명적인 상호 작용을 표적으로 하는 관점에서 근거를 제공합니다. 따라서 우리는 말기 난소암 예심에 있는 모든 화합물의 풀에서 약을 선택하는 모든 가능한 약 조합을 평가했습니다. 우리는 68의 말기 난소암 예심에서 조사된 61개의 약 조합의 유일한 세트를 확인했습니다. 이들 중 12 11 약물 조합 적어도 하나의 합성 치명적인 상호 작용을 해결. 84 추...

모형 유기체에 있는 큰 유전 스크린은 부정적인 유전 상호 작용의 확인으로 이끌어 냈습니다. 여기에서는 모델 유기체의 유전 화면에서 데이터를 사용하여 암에 있는 합성 치명적인 상호 작용을 표적으로 하는 약물 조합을 설명하는 데이터 통합 워크플로우를 설명합니다.

A synthetic lethal interaction between two genes is given when knock-out of either one of the two genes does not affect cell viability but knock-out of ...

두 유전자 사이의 합성 치명적인 상호 작용은 둘 중 하나의 하나의 녹다운세포 생존가능성에 영향을 미치지 않지만 두 합성 치명적인 파트너의 녹다운이 세포 생존 가능성 또는 세포 사망의 손실로 이어질 때 발생합니다. 이기종 데이터 세트를 결합하면 세포 증식을 중단하는 것을 목표로 암과 같은 질병의 약물 조합에 의해 표적으로 할 수있는 합성 치명적인 상호 작용의 식별으로 이어질 수 있습니다. 합성 치사성의 개념은 세포 증식이 문제인 모든 질병에 관심이 있습니다.암에 관해서는, 합성 치명적인 유전자 상호 작용은 이미 PARP 억제제를 사용하여 BRCA 돌연변이 종양에서 표적으로 하고 있습니다. 우리의 것과 같은 노력은 그밖 유전자 상호 작용 및 암 엔티티를 위한 개념의 사용을 확장할 수 있었습니다. 우리의 실험실에서, 우리는 유방암의 맥락에서 합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 계산 예측 약물 조합을 테스트했습니다.먼저 BioGRID에서 데이터를 검색합니다. 웹 브라우저를 사용하여 tab2 형식으로 최신 BioGRID 상호 작용 파일을 다운로드합니다. 열을 필터링하여 후속 분석 단계와 관련된 것만 유지합니다.다음으로, 합성 치사및 부정적인 유전 상호 작용을 위한 필터. 실험 시스템 열의 정보를 사용하여 데이터 집합을 음수 유전 또는 합성 치사성 값을 가진 항목으로 제한합니다. 합성 치명적인 상호 작용합성 치명적인 상호 작용이 유기체 당 사용할 수있는 이러한 상호 작용의 수에 대한 견적을 제공 할 합성 치명적인 상호 작용 파트너 세금 IDs의 수를 결정하여보고 된 종을 식별합니다.Ensembl BioMart에서 관련 모델 유기체에 대한 인간 직교를 검색하려면 각각의 모델 유기체 데이터 집합을 선택하고 특성을 클릭하고 유전자 이름을 선택합니다. 그런 다음 데이터 집합을 클릭하고 인간 유전자를 선택합니다. 다시 특성을 클릭하고 유전자 이름을 선택합니다.그런 다음 결과를 클릭합니다. 고유한 결과만 확인하고 Go.Automatize를 클릭하고, 정형전성 유전자 쌍을 검색하기 위해 BioMart RESTful 액세스로 직접 쿼리를 보냅니다. Ensembl BioMart 웹 인터페이스를 통해 수동으로 데이터를 검색하는 경우 이름을 변경하여 헤더 라인이 자동으로 추가되었습니다.다른 모델 유기체에 대한 정형 전 인간 유전자를 검색하기 위해, 제 1 데이터 집합 요소의 이름 속성의 값을 각각의 Ensembl 데이터 세트의 이름으로 대체

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Research

연구

JoVE Journal

Cancer Research

암 연구

여기에서는 웹 기반 약물 용도 변경 가설 생성 도구인 "RE:fine Drugs"를 사용하는 프로토콜에 대해 설명합니다. 이 프로토콜은 쿼리 유형(유전자, 약물 또는 질병) 수준 및/또는 사용 가능한 고급 옵션의 범위에서 사용자의 선호도에 맞게 수정할 수 있습니다.

은 &quot;RE를 : 좋은 약&quot;을 사용하여 의약품 용도 변경 가설 발전 시스템

시너지 마약 조합은 어렵고 경험적으로 확인할 수 있다. 여기, 우리는 식별 하 고 시너지 작은 분자를 확인 하는 방법을 설명 합니다.

오버랩2 방법으로 시너지 약물 조합의 높은 처리량 식별

이 프로토콜에서 우리가 어떻게 베 가산 기반 약물 상호 작용 측정 쌍 및 3 방향 약물 조합을 설명 합니다.

약물의 여러 시너지 효과 측정에 대각선 메서드

이 프로토콜 Chou와 Talalay 조합 인덱스 방정식을 사용 하 여 항 암 항 체와 전 임상 모델에서 antineoplastic 마약 성분 평가 하는 방법을 설명 합니다.

Potentiation Antineoplastic 약물으로 항 암 항 체 효능: 조합 인덱스 방정식을 사용 하 여 항 체-마약 성분의 검출

렌티바이러스 shRNA의 풀을 이용한 고처리량 RNA 간섭(RNAi) 스크리닝은 악성종양에서 치료적으로 관련된 합성 치사적 표적을 검출하는 도구가 될 수 있다. 우리는 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 후성 유전 학적 이펙터를 조사하기 위해 풀링 된 shRNA 스크리닝 접근법을 제공합니다.

약물 내성 표현형을 조절하는 인자를 식별하기 위한 풀링된 shRNA 라이브러리 스크리닝

이 연구는 흑색종 세포에서 긴 non-coding RNA를 표적으로 하는 이중 CRISPRi 시스템을 제시합니다. 이를 통해 조합 유전자 녹다운(combinatorial gene knockdown) 및 합성 치사 스크리닝(synthetic lethal screening)을 가능하게 하여 잠재적인 치료 전략을 위한 암 특이적 lncRNA 상호 작용을 식별할 수 있습니다.

암세포에서 비암호화 RNA 간의 합성 치사 상호작용을 표적으로 하기 위한 이중 CRISPR-간섭 전략

이 이중 언어 프로토콜은 Polo-like Kinase 1부터 3(PLK1–3)과 데이터베이스 기반 자연 분자의 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성, 안정성(ADMET-S) 특성의 단백질-리간드 상호작용을 평가하는 계산적 신약 개발 워크플로우를 제공합니다.

미국 수화와 영어에서 잠재적 PLK1 억제제를 식별하기 위한 이중언어 계산 워크플로우

전임상 시험에서 인간 대상 시험으로 전환되는 새로운 약물 표적을 식별하는 것은 과학적인 우선 순위입니다. 이를 위해 여기에서는 유전자 고갈이 암 세포주 스페로이드에 미치는 영향을 조사하기 위한 기능적 유전체학 접근 방식을 설명하며, 이는 생체 내에서 인간 암을 보다 적절하게 모델링합니다.

기능 유전체학에게 검사를 활용하여 암 세포 회전 타원체 문화에 잠재적으로 소설 약 표적을 식별하는

선택적으로 표지 된 형광의 GnRH-I는 -II 및 -III 파생 상품은 안정적인 추적을위한 도구와 자신의 세포 흡수를 정량화 있습니다. 이 원고는 시각화, 정량화 및 다양한 세포주에서 이들의 GnRH 접합체의 흡수 효율을 비교하는 실험을 소개합니다.

체외 이미징 및 형광 표지의 GnRH 유사체의 약물 표적 효율성의 정량에서

여기 우리는 프로토콜 설명 높은 처리량 RNAi 심사 oncolytic 바이러스 치료를 강화 하도록 조작 될 수 있는 호스트 대상을 폭로를 위한, 특히 rhabodvirus 및 vaccinia 바이러스 치료, 하지만 그것은 다른 oncolytic 쉽게 적용할 수 있습니다 바이러스 플랫폼 또는 변조 바이러스 복제를 일반적으로 호스트 유전자 발견.

RNAi 게놈 넓은 검사 Oncolytic 바이러스 치료 변조 호스트 요소를 식별 하

학습하세요 합성 치명적 상호작용을 대상으로 하는 약물 조합을 식별하기 위한 데이터 통합 워크플로우를 사용하는 방법을. 유방암 모델에서 계산적으로 예측된 약물 조합을 실험적으로 검증하여 새로운 항암 치료 전략을 개발합니다.

합성 치명적인 상호 작용을 대상으로 하는 약물 조합을 식별 하기 위해 데이터 통합 워크플로우

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