신경 질환을 모델링하고 치료적으로 표적화하기 위한 체외 혈액-뇌 장벽 재건
2023년 10월 20일
혈액뇌장벽(BBB)은 안정적이고 건강한 뇌 환경을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. BBB 기능 장애는 많은 신경 질환과 관련이 있습니다. 우리는 뇌혈관 병리, BBB 무결성, BBB가 유전학 및 질병에 의해 어떻게 변형되는지 조사하기 위해 BBB의 3D 줄기세포 유래 모델을 개발했습니다.
우리의 목표는 알츠하이머병 발병 기전을 매개하는 분자 및 세포 메커니즘을 규명하여 치료 및 진단 기회를 발견하는 것입니다. 현재 알츠하이머병의 발병과 발병에 관여하는 분자 경로와 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 이는 마우스 모델 및 기타 체외 알츠하이머병 모델이 질병 발병에 중요한 고유한 인간 생물학을 요약하지 못했기 때문입니다.
우리는 알츠하이머병, 치매 및 기타 형태의 신경 퇴행과 관련된 뇌혈관 병리를 연구하는 데 적용할 수 있는 혈액-뇌 장벽의 시험관 모델을 개발했습니다. 이 모델은 알츠하이머병의 가장 강력한 위험 인자인 APOE4가 부분적으로 기생충 특이적 경로를 통해 작용하여 병원성 아밀로이드 부담을 증가시킨다는 것을 보여주기 위해 사용되었으며, 유도 만능 줄기세포를 사용하여 질병 병리학 및 약물 스크리닝을 조사하는 데 사용할 수 있는 인간 뇌 조직을 체외에서 구축할 수 있습니다. 이러한 체외 혈액-뇌 장벽 모델은 개인화된 치료 및 진단 접근법을 가능하게 합니다.
당사의 3D 체외 혈액-뇌 장벽 모델은 혈관관 형성 및 혈관 구조와 성상세포 말단의 국소화를 포함하여 생리학적으로 관련된 상호 작용을 보여줍니다. 또한 아밀로이드 병리를 포함한 질병 관련 표현형을 모델링할 수 있습니다. 마지막으로, 환자 유래 유도만능줄기세포를 사용하면 원하는 유전적 배경을 연구할 수 있습니다.
체외 혈액-뇌 장벽 모델을 사용하여 병리학적 뇌혈관 아밀로이드 축적을 매개하는 경로를 발견했습니다. 이를 통해 우리는 노화된 APOE4 마우스에서 이 병리를 되돌릴 수 있는 치료 전략을 탐색하게 되었으며, 현재 후속 조치를 취하고 있습니다.
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개요
본 연구는 인간 줄기세포 유래 3D 인비트로(in vitro) 모델을 개발하여 알츠하이머병에서 혈뇌장벽(BBB)의 역할을 조사합니다. 이 모델은 뇌혈관 병리의 기저에 있는 분자적 메커니즘과 유전적 요인이 혈뇌장벽의 무결성에 어떻게 영향을 미치는지, 특히 신경퇴행성 질환과 관련하여 연구하는 것을 목표로 합니다.
주요 연구 구성 요소
과학 분야
- 신경과학
- 세포생물학
- 신경퇴행
배경
- 혈뇌장벽은 뇌의 항상성을 유지하는 데 필수적입니다.
- 혈뇌장벽(BBB)의 기능 이상은 알츠하이머병을 포함한 다양한 신경계 질환과 관련이 있습니다.
- 기존 모델들은 종종 인간 뇌의 복잡성을 모사하는 데 한계가 있습니다.
- 본 연구에서는 질병 상태에서의 혈뇌장벽 역학을 더 잘 이해하기 위해 인비트로(in vitro) 모델을 구축하여 이러한 공백을 해결하고자 합니다.
연구 목적
- 유전적 요인, 특히 APOE4가 BBB 무결성 및 뇌혈관 병리에 미치는 영향을 탐구합니다.
- 환자 유래 세포를 이용하여 개인 맞춤형 치료 및 진단 접근법을 촉진합니다.
- 알츠하이머병 발병 기전과 관련된 세포 및 분자 경로를 규명합니다.
사용된 방법
- 유도만능줄기세포 유래 3D 인비트로(in vitro) 혈뇌장벽 모델을 활용하였습니다.
- 모델 구성을 위해 내피세포, 성상교세포 및 분화된 기생충을 주요 구성 요소로 포함하였습니다.
- 모델 개발을 위해 세포 해리, 원심분리 및 공동 배양과 같은 핵심 단계를 거쳤습니다.
- 질병 관련 표현형을 관찰하고 측정하기 위해 모델을 2주 동안 배양 유지하였습니다.
주요 결과
- 개발된 모델이 아밀로이드 축적을 포함하여 혈뇌장벽(BBB)의 기능과 병리학적 특성을 효과적으로 재현함을 입증하였습니다.
- 특정 병원성 경로를 통해 아밀로이드 부하를 증가시키는 APOE4의 역할을 강조하였습니다.
- 고령의 APOE4 마우스 모델에서 관찰된 병리학적 변화를 되돌릴 수 있는 잠재적인 치료 전략을 발견하였습니다.
결론
- 본 연구는 알츠하이머 관련 뇌혈관 문제를 탐구하기 위해 환자 유래 인비트로(in vitro) 모델을 사용하는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다.
- 이 모델이 신경퇴행성 질환에서 혈뇌장벽(BBB)을 표적으로 하는 향후 치료 전략에 어떤 통찰을 제공할 수 있는지 입증합니다.
- 이러한 시사점은 알츠하이머병의 이해와 치료를 위한 개인 맞춤형 의료 접근법으로 확장될 수 있습니다.
자주 묻는 질문
산업적 관련성 요약
인비트로(in vitro) 방식으로 인간 혈뇌장벽(BBB)을 재구성하는 것은 장벽 기능 및 질환 관련 병리 현상에 대한 기전적 조사를 가능하게 함으로써 CNS 약물 발굴의 결정적인 병목 구간을 해결합니다. 이 플랫폼은 신경퇴행성 질환 파이프라인에서 치료제 전달 및 표적 검증에 대한 예측 신뢰도를 높여줍니다. 해당 모델의 유연성은 CNS 약물 접근성 및 효능에 영향을 미치는 유전적 및 환경적 위험 요인에 대한 포트폴리오 전반의 평가를 지원합니다.
바이오 제약 R&D의 전략적 응용
초기 발견 및 타겟 검증
- 신경퇴행성 질환에서 BBB 관련 치료 가설의 메커니즘적 리스크 제거를 가능하게 합니다.
- 인체 특이적 뇌혈관 상호작용 모델링을 통해 기능적 타겟 검증을 지원합니다.
- 질환 관련 맥락에서 APOE4와 같은 유전적 위험 요인의 분석을 용이하게 합니다.
- 동물 대리 모델이 아닌 인간 BBB 생물학에 기반하여 타겟을 선별할 수 있는 플랫폼을 제공합니다.
스크리닝 및 분석법 개발
- 화합물 스크리닝 워크플로우를 위해 검증된 생리학적 관련 BBB 시스템을 구축합니다.
- 통제된 환경에서 약물 투과성과 아밀로이드 병증의 정량적 평가를 가능하게 합니다.
- CNS 약물 전달 연구를 위한 분석법의 표준화 및 재현성을 지원합니다.
- CNS 투과 화합물의 의약 화학 최적화를 위한 확장 가능한 적응을 가능하게 합니다.
중개 및 전임상 연구
- in vitro 연구 결과를 알츠하이머병 및 관련 질환에서 관찰되는 질병 관련 표현형과 일치시킵니다.
- 환자 특이적 유전적 배경을 모델링함으로써 발견 단계부터 전임상 검증까지의 연속성을 확보합니다.
- BBB 무결성 및 병리학에 대한 인간 관련 데이터를 제공하여 위험 조정된 개발 진행 결정을 지원합니다.
- 뇌혈관 질환 진행에 대한 중개 바이오마커 탐색을 용이하게 합니다.
파이프라인 및 워크플로 통합
이 iBBB 모델은 가설 검증 및 화합물 평가를 위한 인간 관련 시스템을 제공함으로써 초기 발견, 리드 화합물 발굴 및 전임상 연구 사이의 가교 역할을 합니다.
- 발견 생물학: 인간 맥락에서의 BBB 기능 및 질병 기전에 대한 귀무가설 검정을 지원합니다.
- 스크리닝: 화합물 투과성 및 아밀로이드 축적에 대해 재현 가능하고 정량적인 결과물을 제공합니다.
- 분석: 유전적 및 환경적 조건을 비교하기 위한 분자 및 세포 판독값 측정을 가능하게 합니다.
- 중개 연구: 바이오마커 정렬을 위해 인비트로(in vitro) 발견 사항을 전임상 모델 및 환자 유래 데이터와 연결합니다.
- 기업 내 재사용: 다양한 CNS 질환 프로그램에 적용 가능한 모듈식의 재사용 가능한 플랫폼을 제공합니다.
운영 및 기업 영향
- 과학적 가치: BBB 표적 치료 전략의 예측 신뢰도를 높이고 기전적 모호성을 줄입니다.
- 운영적 가치: R&D 팀 전반의 재현성과 확장성을 위해 BBB 모델링을 표준화합니다.
- 전략적 가치: 인간 관련 장벽 데이터를 제공함으로써 CNS 자산에 대한 go/no-go 결정 능력을 향상시킵니다.
- 포트폴리오 영향: 검증된 BBB 상호작용을 기반으로 CNS 프로그램의 리스크 조정 우선순위 설정이 가능해집니다.
실행 시 고려 사항
- 줄기세포 분화 및 3D 조직 조립에 대한 전문 지식이 필요합니다.
- 고급 세포 배양 및 이미징 인프라의 활용이 요구됩니다.
- 어세이 재현성과 데이터 비교 가능성을 위해 팀 간의 표준화가 필수적입니다.
- 환자 유래 iPSC를 사용하여 다양한 유전적 배경에 적용 가능합니다.
- in vitro 시스템이 in vivo 뇌의 복잡성을 완전히 재현하지 못한다는 한계가 있습니다.
